Parkinson, Dopamin und Striatum: Ein komplexer Zusammenhang

Einführung

Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vor allem durch motorische Symptome wie Zittern, Steifheit und Bewegungsverlangsamung gekennzeichnet ist. Im Zentrum dieser Symptomatik steht der Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra und der daraus resultierende Dopaminmangel im Striatum. Dieser Artikel beleuchtet den Zusammenhang zwischen Parkinson, Dopamin und Striatum, wobei auch aktuelle Forschungsergebnisse und Therapieansätze berücksichtigt werden.

Was ist das Parkinson-Syndrom?

Das Parkinson-Syndrom ist ein Sammelbegriff für verschiedene Erkrankungen, die ähnliche Symptome aufweisen. Grundsätzlich lassen sich drei Hauptformen unterscheiden:

1. Primäres Parkinson-Syndrom (IPS), Morbus Parkinson: Die eigentliche "Parkinsonkrankheit", auch idiopathischer Parkinson genannt, ist eine langsam fortschreitende neurodegenerative Erkrankung. Männer und Frauen sind etwa gleich häufig betroffen. Das Durchschnittsalter bei Diagnosestellung beträgt 60 Jahre. Die Ursache ist in den meisten Fällen unbekannt. Je nach vorherrschender Symptomatik wird das IPS unterteilt in eine Form mit nur eingeschränkter Beweglichkeit (akinetisch-rigider Typ), eine Form mit vorherrschendem Zittern (Tremor-dominanter Typ) und eine Form mit etwa gleich ausgeprägter Bewegungsstörung und Zittern (Äquivalenz-Typ).
2. Sekundäre Parkinson-Syndrome (SPS): Sie machen bis zu 20 % aller Patienten mit Parkinsonkrankheitszeichen aus. Sie können durch Medikamente (z. B. Neuroleptika, Lithium), Gifte (z. B. MTPT, Kohlenmonoxid, Mangan) oder strukturelle Gehirngewebsveränderungen (z. B. nach Durchblutungsstörungen, Hydrocephalus internus, Entzündungen, Tumoren oder Verletzungen) verursacht werden.
3. Atypische Parkinson-Syndrome (aPS): Sie unterscheiden sich vom IPS durch einen häufig rascheren Krankheitsverlauf und zusätzliche Beschwerden (z. B. häufige Stürze nach hinten oder Demenz zu Beginn der Erkrankung). Zu den atypischen Parkinson-Syndromen gehören die Lewy-Körperchen-Demenz (DLB), die Multisystematrophie (MSA), die progressive supranukleäre Paralyse (PSP) und die kortikobasale Degeneration (CBD).

Ursachen und Mechanismen der Parkinson-Krankheit

Verantwortlich für die Parkinson-Erkrankung ist die Veränderung einer bestimmten Kernregion im Gehirn, der so genannten Substantia nigra. Benannt wurde diese Region nach ihrer dunklen Färbung (niger = lat. schwarz) in medizinischen Anatomie-Präparaten. Bei Parkinson-Patienten ist diese Region jedoch nicht wie normalerweise schwarz, sondern ausgeblichen.

Die Substantia nigra enthält etwa 400.000 Zellen, die sich kurz nach der Geburt dunkel färben. Im Laufe des Lebens sterben diese Zellen nach und nach ab. Beim Parkinson-Syndrom ist dieser Prozess aus ungeklärten Gründen beschleunigt. Studien haben gezeigt, dass mehr als 60 % der Zellen in der Substantia nigra zugrunde gehen müssen, bevor sich die typischen Parkinson-Symptome zeigen.

Die Zellen der Substantia nigra sind durch Nervenfortsätze mit einer anderen Gehirnregion verbunden, dem Corpus striatum (Corpus = lat. Körper; striatum = lat. gestreift). Die Nigra-Zellen setzen im Corpus striatum einen Botenstoff namens Dopamin frei. Dieser Botenstoff, auch Neurotransmitter genannt, überträgt ein Signal von einer Nervenzelle auf die andere. Nur auf diese Weise können diese Nervenzellen überhaupt miteinander kommunizieren. Die Nervenzellen des Corpus striatum stehen mit einer Reihe weiterer Hirnregionen in Verbindung, so dass das freigesetztes Dopamin in ein Netzwerk von Schaltkreisen eingebunden ist. Mittels des Dopamins führt das Gehirn eine Feinabstimmung der Muskelbewegungen durch. Ohne Dopamin ist die Regulierung der Muskeln im Zusammenspiel von An- und Entspannung nicht möglich. Parkinson-Symptome treten auf, wenn der Dopamin-Gehalt um 70 bis 80 % abgesunken ist.

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Der Mangel an Dopamin, verursacht durch das Absterben der Substantia nigra, ist also im Wesentlichen für die verlorene Kontrolle der Muskeln und in der Folge für alle weiteren Symptome der Parkinson-Erkrankung verantwortlich.

In den meisten Fällen ist die Erkrankung nicht erblich bedingt. Es gibt jedoch Familien, in denen die Diagnose Parkinson-Syndrom überdurchschnittlich häufig gestellt wird. Insbesondere bei einem frühzeitigen Erkrankungsbeginn, d.h. vor dem 40.

Die Rolle von Dopamin im Striatum

Das Striatum, ein Teil der Basalganglien, spielt eine zentrale Rolle bei der Bewegungssteuerung, der Planung von Handlungen, dem Lernen und der Motivation. Es erhält dopaminerge Projektionen aus der Substantia nigra. Dopamin wirkt im Striatum, indem es die Aktivität von Neuronen moduliert und so die Auswahl und Ausführung von Bewegungen beeinflusst.

Bei Parkinson führt der Dopaminmangel im Striatum zu einer gestörten Funktion der kortiko-striatalen sensomotorischen Netzwerke. Diese Netzwerke sind essentiell zur Kontrolle von Bewegungen und auch für kognitive Prozesse. Im Frühstadium der Erkrankung ist vor allem das posteriore Putamen von dem Dopamin-Mangel betroffen, während das anteriore Putamen verschont bleibt.

Weitere Faktoren und Mechanismen

Neben dem Dopaminmangel spielen auch andere Faktoren eine Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Parkinson-Krankheit. Dazu gehören:

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• Genetische Faktoren: Mutationen in bestimmten Genen können das Risiko erhöhen, an Parkinson zu erkranken.
• Umweltfaktoren: Pestizide, Schwermetalle und andere Umweltgifte können zur Entstehung der Krankheit beitragen.
• Fehlfunktion des Ubiquitin-Proteasomen-Systems: Dieses System ist für den Abbau von Proteinen in der Zelle verantwortlich. Eine Fehlfunktion kann zur Anhäufung von schädlichen Proteinen führen.
• Mitochondriale Dysfunktion und oxidativer Stress: Mitochondrien sind die "Kraftwerke" der Zelle. Eine Dysfunktion kann zu oxidativem Stress und Zellschäden führen.
• Einschränkungen der Autophagozytose und ER-Stress: Autophagozytose ist ein Prozess, bei dem Zellen beschädigte Zellbestandteile abbauen. ER-Stress entsteht, wenn es zu einer Anhäufung von Proteinen im endoplasmatischen Retikulum kommt.
• Veränderungen im Eisenmetabolismus: Diese können zu vermehrtem oxidativem Stress führen und deshalb neurotoxisch sein.

Diagnostik der Parkinson-Krankheit

Die Diagnose des Morbus Parkinson stützt sich zunächst auf die Anamnese, die neurologische Untersuchung, mit besonderer Analyse der Bewegungsabläufe. Es müssen andere Erkrankungen, die sekundäre Parkinsonsyndrome auslösen können, ausgeschlossen werden.

Eine kernspintomographische Untersuchung des Gehirns sollte erfolgen. In speziellen Fragestellungen können nuklearmedizinische Verfahren wie SPECT, Ultraschall, und ein L-Dopa-Test helfen.

Therapie des idiopathischen Parkinsonsyndroms

Die Parkinsontherapie erfolgt symptomatisch, d.h. sie reduziert die Symptome. Zu den wichtigsten Therapieansätzen gehören:

• Medikamentöse Therapie:
  • L-Dopa: Wird im Gehirn zu Dopamin umgewandelt und gleicht den Dopaminmangel aus.
  • Dopaminagonisten: Aktivieren Dopaminrezeptoren im Gehirn.
  • MAO-B-Hemmer: Verhindern den Abbau von Dopamin im Gehirn.
  • COMT-Hemmer: Verlängern die Wirkung von L-Dopa.
• Tiefe Hirnstimulation (THS): Ein neurochirurgischer Eingriff, bei dem Elektroden in bestimmte Hirnbereiche implantiert werden, um die Aktivität der Nervenzellen zu modulieren.
• Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie: Unterstützen die Patienten bei der Bewältigung der motorischen und nicht-motorischen Symptome.
• Sport und Bewegung: Können die motorischen Symptome verbessern und die Lebensqualität steigern.

Sport und Parkinson: Die Park-in-Shape-Studie

Die motorischen Symptome der Parkinson-Erkrankung können durch Sport verbessert werden. Dies konnte beispielsweise in der Park-in-Shape-Studie gezeigt werden. Hier verzögerte sich die Verschlechterung der motorischen Defizite bei Patienten, die zu Hause regelmäßig ein Ergometer nutzten im Vergleich zur Kontrollgruppe, die regelmäßig Stretching-Übungen durchführte. Diese und andere Studien zeigen eine klare Evidenz für die positiven Effekte von Ausdauersport bei Parkinson.

Bislang ist unklar, welche Mechanismen auf zerebraler Ebene für den positiven Effekt verantwortlich sind. Daten aus Tiermodellen zeigen, dass Ausdauersport die adaptive Neuroplastizität erhält bzw. verbessert.

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Forscher um Martin Johansson von der Radboud University in Nijmegen, Niederlande, untersuchten, wie Ausdauersport die durch Parkinson bedingten funktionellen und strukturellen Änderungen im kortiko-striatalen sensomotorischen Netzwerk beeinflusst. Zusätzlich untersuchte das Team den Effekt von Ausdauersport auf die Substantia nigra sowie auf die Kognition der Teilnehmenden.

Die Forscher nutzten Daten aus der Park-in-Shape-Studie, einer doppel-blinden randomisierten Studie bei 130 Parkinson-Patienten, die entweder Ausdauersport auf dem Ergometer oder Stretching-Übungen über einen Zeitraum von 6 Monaten ausführten. Bei einer zufällig gewählten Untergruppe dieser Studie (25 Teilnehmende aus der Ausdauersport-Gruppe und 31 Teilnehmende aus der Stretching-Gruppe) wurde eine funktionelle Magnetresonanztomographie durchgeführt, deren Befunde mittels Voxel-basierter Morphometrie (VBM) ausgewertet wurden. Weiterhin wurde der Grad der Hirnatrophie bestimmt, sowie freies Wasser im hinteren Teil der der Substantia Nigra.

Daneben erfolgte eine funktionelle Beurteilung durch eine validierte Aufgabe zur Prüfung des okulomotorischen und kognitiven Zusammenspiels. Dabei mussten die Teilnehmenden einen farbigen Punkt fixieren und abhängig von dessen Farbe eine Sakkade zu oder weg von einem Zeichen im Hintergrund durchführen. Daneben wurden klinische Tests zur Bewertung des kognitiven Status (MOCA-Test), der motorischen Symptome und der Aufmerksamkeitsleistung mit den Probanden durchgeführt. Die Untersuchungen erfolgten zu Studienbeginn und nach 6 Monaten.

Ausdauersport führte zu einer erhöhten funktionellen Konnektivität des anterioren Putamens mit dem sensomotorischen Kortex im Verhältnis zur Verbindung mit dem posterioren Putamen. Auf funktioneller Ebene resultierte das Ausdauertraining in einer besseren kognitiven Kontrolle. Daneben führte Ausdauersport zu einer erhöhten funktionellen Konnektivität im rechten frontoparietalen Netzwerk, proportional zur Steigerung der Fitness, und zu einem geringeren Grad der Atrophie des Gehirns.

Im Ergebnis deuten die Daten aus dem MRT sowie die klinischen Resultate auf eine positive Wirkung des Ausdauertrainings bei Parkinson-Patienten hin. Das Ausdauertraining verzögert die Krankheitsprogression in den kortiko-striatalen sensomotorischen Netzwerken und verbessert die kognitive Leistung.

Die Rolle von BCL11A in dopaminergen Neuronen

Forschende untersuchten während der Entwicklung und im reifen Gehirn von Mäusen und in menschlichen Zellen, in welchen der Dopamin-Nervenzellen der Transkriptionsfaktor BCL11A angeschaltet ist. Dadurch konnten sie erkennen, in welche benachbarten Gehirnregionen die Fortsätze dieser dopaminergen Neuronen hineinwuchsen.

An Mäusen vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), bei denen ähnlich wie bei der Parkinson-Erkrankung ein Teil der Dopamin produzierenden Neuronen abstirbt, untersuchten die Forschenden neurodegenerative Vorgänge in der Substantia nigra. Das Team verglich in den „Parkinson-Mäusen“ Dopamin-Nervenzellen mit und ohne BCL11A. In der Substantia nigra markierte dieser Transkriptionsfaktor dopaminerge Neurone, die besonders anfällig für Neurodegeneration waren. Schalteten die Forschenden in diesen Zellen die Produktion von BCL11A aus, gingen noch mehr der Dopamin-Zellen zugrunde. Das deutet daraufhin, dass BCL11A eine schützende Funktion für die Neurone haben könnte.

Dopamin und Arbeitsgedächtnis

Kognitive Funktionen beruhen auf fronto-striatalen neuronalen Verbindungen, die ihrerseits stark dopaminerg innerviert sind. Veränderungen im dopaminergen System, wie sie bei Morbus Parkinson oder der Schizophrenie beobachtet werden, gehen auch mit kognitiven Defiziten einher.

In einer Studie wurde an 42 gesunden, jungen Probanden die Dopaminsynthese¬kapazität im Striatum mittels Positronen-Emissions-Tomographie mit [18F]-6-Fluoro-Dihydroxyphenylalanin (FDOPA) als Liganden gemessen und zusätzlich die individuelle Arbeitsgedächtniskapazität sowie vier weitere kognitive Leistungsparameter behavioral erhoben. Es zeigte sich ein signifikanter positiver linearer Zusammenhang zwischen der Dopaminsynthesekapazität im rechten Striatum, besonders im sensomotorischen Teil, und der Arbeitsgedächtniskapazität.

Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung striataler dopaminerger Neurotransmission für Funktionen des Arbeitsgedächtnisses und damit für die kognitive Kontrolle und an die Umwelt angepasstes Verhalten.

Die Rolle des Ret-Rezeptors und GDNF

Bei Parkinson Patienten sterben Nervenzellen vor allem im Gehirnbereich der Substantia nigra. Nun wurde gezeigt, dass der Ret-Rezeptor, der durch den Nervenwachstumsfaktor GDNF aktiviert wird, essenziell zum Erhalt dieser Nervenzellen beiträgt.

Mithilfe von genetisch modifizierten Mäusen stellten sich Edgar Kramer und Kollegen dieser Herausforderung. Es zeigte sich, dass der Ret-Rezeptor nicht nur, wie zuvor gezeigt, das Überleben der Nervenzellen fördert, sondern auch ihre Regeneration: Zwar starb die gleiche Anzahl an Nervenzellen in der Substantia nigra nach Gabe von MPTP ab, egal, ob sie den Ret-Rezeptor hatten oder nicht. Jedoch zeigte sich nur in Zellen mit Ret-Rezeptoren, an die GDNF noch binden konnte, etwas Erstaunliches: Nach Absetzen des MPTP begannen die Nervenzellen, sich neu zu verzweigen.

Die Ergebnisse dieser Studien zeigen, dass der Nervenwachstumsfaktor GDNF und sein Rezeptor Ret essenziell für das Überleben von Nervenzellen in der Substantia nigra sind. Werden diese Zellen geschädigt, wie zum Beispiel durch das Nervengift MPTP, dann ermöglichen GDNF/Ret die Regeneration von Zellkontakten und tragen so zur Schadensbegrenzung bei.

Reprogrammierung von Gliazellen

Ein Team um Ernest Arenas vom Karolinska Institut in Stockholm verfolgt derzeit einen interessanten Ansatz: Die direkte Reprogrammierung von Gliazellen im Gehirn. Die Forscher injizierten vier Gene in das Striatum von Mäusen, bei denen sie zuvor durch ein Nervengift ein Parkinson-Syndrom ausgelöst hatten. Schon kurz nach der Injektion der Gene waren im Gehirn der Mäuse wieder Nervenzellen nachweisbar, die zur Produktion von Dopamin in der Lage waren. Die Tiere erholten sich innerhalb von fünf Wochen wenigstens teilweise von den motorischen Symptomen der Parkinson-Erkrankung.

Das Dopamin-Paradoxon beim Ruhetremor

Bei manchen Parkinson-Patienten lindern Dopamin-Präparate das charakteristische Zittern, bei anderen verstärkt diese Therapie den Ruhetremor. Ein Team um Mendonça hat daher die komplexe Beziehung zwischen Ruhetremor und Dopamin genauer untersucht. Überraschenderweise fanden die Forscher keinen Dopaminmangel, sondern im Gegenteil einen hohen Dopaminspiegel im Gehirn der Parkinson-Patienten, zumindest in einem bestimmten Areal, dem Nucleus caudatus. Je mehr Dopamin in diesem Hirnareal auf einer Seite des Gehirns erhalten blieb, desto stärker war das Zittern auf derselben Körperseite.

Nach Ansicht der Forscher unterstreichen die Erkenntnisse, dass Parkinson-Patienten sehr verschieden sind, was ihre Symptome und den Zustand ihrer Gehirnzellen angeht, und daher individuell behandelt werden sollten.

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