Die Parkinson-Krankheit ist eine komplexe neurodegenerative Erkrankung, von der weltweit etwa zehn Millionen Menschen betroffen sind. Sie ist durch eine Vielzahl von Symptomen und Verläufen gekennzeichnet, die auf unterschiedliche Ursachen zurückzuführen sein können. Obwohl die meisten Fälle sporadisch auftreten, spielen genetische Faktoren eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Krankheit. Rund 13 Prozent der Parkinson-Patienten weisen Genmutationen auf, die die Krankheit verursachen können. In einer umfassenden Studie mit einer großen nordamerikanischen Kohorte wurden bei rund 13 Prozent der Studienteilnehmer genetische Varianten nachgewiesen, die Parkinson verursachen können.
Genetische Grundlagen der Parkinson-Krankheit
Intensive Forschung innerhalb des letzten Jahrzehnts hat die Rolle genetischer Veränderungen bei der Entstehung des Parkinsonsyndroms (PS) demonstriert. Bisher wurden Mutationen in sechs verschiedenen Genen identifiziert, die eindeutig die Erkrankung verursachen können und entweder autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv innerhalb von betroffenen Familien vererbt werden.
Autosomal-rezessive Formen
Zu den autosomal-rezessiven Formen gehören Mutationen in den Genen Parkin, PINK1, DJ-1 und ATP13A2, wobei Mutationen im Parkin-Gen am häufigsten zu finden sind. Diese Formen sind in der Regel durch einen frühen Erkrankungsbeginn (vor dem 40. Lebensjahr) gekennzeichnet.
Autosomal-dominante Formen
Mit einem autosomal-dominanten Vererbungsmuster wurden Mutationen im α-Synuklein- und im LRRK2-Gen assoziiert. Weitere ursächliche Gene wurden lokalisiert und die genetischen Formen werden entsprechend der Reihenfolge ihrer Entdeckung klassifiziert, zurzeit PARK1 bis PARK13. Zusätzlich gibt es Hinweise auf weitere mutierte Gene, denen bisher kein „PARK”-Akronym zugeordnet wurde.
Strukturvarianten (SVs)
Bei etwa 5% der Menschen mit Parkinson kann eine Erblichkeit festgestellt werden. Bei diesen monogenen Formen der Erkrankung wurden Veränderungen größerer DNA-Segmente - sogenannte Strukturvarianten (SVs) - festgestellt. SVs im Gen PARK2 treten bei autosomal-rezessiven Formen von Parkinson auf und SVs im Gen SNCA resultieren in einer autosomal-dominanten Form von Morbus Parkinson.
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Häufigkeit genetischer Varianten
Die Studie von Cook und Kollegen untersuchte in einem großen Kollektiv von über 8000 Parkinsonpatienten das Vorhandensein von sieben kausalen Mutationen, die dafür bekannt sind, die Parkinsonkrankheit zu verursachen. Die Autoren fanden in etwa 13 Prozent aller Teilnehmer eine solche genetische Veränderung. Es ist bekannt, dass das Risiko, eine solche Mutation zu tragen, steigt, zum Beispiel wenn man einen erstgradigen Verwandten mit Parkinson hat, im Alter unter 50 erkrankt oder zu einer bestimmten ethnischen Gruppe gehört. Bei solchen Teilnehmern wurde eine kausale Mutation sogar in 18 Prozent gefunden, aber immerhin auch in 9 Prozent derjenigen, die gar kein besonderes Risiko hatten.
Bei 18 Prozent der Personen mit derlei Risikofaktoren wurden der Studie zufolge genetische Veränderungen nachgewiesen, vor allem in den Genen GBA1, PRKN und LRRK2. Beachtlich ist, dass Genmutationen auch bei gut neun Prozent jener Personen beobachtet wurden, die keine der zuvor genannten Risikofaktoren aufwiesen.
Genetische Veränderungen ohne Risikofaktoren
Zur Bewertung von Risiken ist es immer gut, einmal die umgekehrte Zahl zu nennen - über 90 Prozent der Patienten ohne Risikofaktoren haben kein genetisches Parkinson-Syndrom.
Bedeutung spezifischer Mutationen
Das Wissen um eine spezifische Mutation hat derzeit Folgen für die Beratung der Patienten hinsichtlich des zu erwartenden Krankheitsverlaufs und des Risikos von Verwandten, insbesondere Kindern, ebenfalls an einem Parkinson-Syndrom zu erkranken. Die GBA1-Mutationen stellen in heterozygotem Zustand lediglich einen Risikofaktor für die Parkinson-Erkrankung da, gleichzeitig ist der Verlauf der Erkrankung eher schneller mit früher auftretenden kognitiven Defiziten, was die Beratung von Verwandten erschwert. Umgekehrt führen LRRK2- und PRKN-Mutationen eher zu einem milderen Krankheitsverlauf. Die PRKN-Mutation ist darüber hinaus autosomal-rezessiv vererbt, sodass Kinder von betroffenen Patienten zwar Überträger der Erkrankung sind, in aller Regel aber nicht selbst erkranken.
Besondere Bedeutung haben spezifische Mutationen bei der Entwicklung verlaufsmodifizierender Therapien. Bisher ist die Behandlung der Parkinson-Erkrankung eine rein symptomatische, das heißt, der Verlauf wird durch die Therapie nicht beeinflusst. Die Hoffnung ist, dass für Parkinson-Syndrome auf dem Boden spezifischer Mutationen, bei denen ein klar definierter Angriffspunkt besteht, leichter eine Therapie zu finden ist, die den Verlauf der Erkrankung verlangsamt oder gar stoppt. Derzeit laufen vielversprechende Phase-2-Studien mit entsprechenden Substanzen bei Patienten mit GBA- und mit LRRK2-Mutationen.
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Auch wenn sich heute noch keine unterschiedlichen Behandlungskonsequenzen für Parkinsonpatienten mit oder ohne kausale Mutation ergeben, gibt es eine Reihe klinischer Studien, die therapeutische Ansätze für bestimmte Genveränderungen untersuchen. Bei anderen Erkrankungen, etwa der ALS, ist dies bereits heute therapierelevant. Es ist davon auszugehen, dass dies auch für Parkinsonpatienten künftig so sein wird. Daneben hat der Nachweis einer genetischen krankheitsrelevanten Mutation auch Konsequenzen für die genetische Beratung der Familie der Patienten. Bei einigen dieser Veränderungen haben die Kinder ein 50-prozentiges Risiko, diese zu erben und damit ebenfalls an Parkinson zu erkranken. Dies kann für die Familienplanung eine hohe Relevanz haben.
LRRK2-Mutationen
2004 konnten die Arbeitsgruppe in zwei großen Familien mit erblicher Parkinson-Krankheit Mutationen im LRRK2-Gen (Leucine rich repeats kinase 2) als Ursache identifizieren. Dieser Entdeckung wurde von vielen anderen Arbeitsgruppen weltweit aufgegriffen und es stellte sich heraus, dass LRRK2-Mutationen die bislang häufigste Ursache für das autosomal-dominante Parkinson-Syndrom sind. Obwohl alle Erkrankten aus betroffenen Familien Mutationen im gleichen Gen haben, besteht sowohl hinsichtlich des klinischen Erscheinungsbildes als auch im neuropathologischen Befund eine bemerkenswerte Heterogenität. So reicht zum Beispiel das Spektrum gefundener Proteinaggregate von typischen Lewy-Körperchen oder tau-positiven Neurofibrillen bis zum vollständigen Fehlen beider Aggregatsformen. Die Aufklärung des molekularen Pathomechanismus der durch LRRK2-Mutationen bedingten Krankheitsentstehung könnte daher sowohl für Synukleinopathien (Lewy-Körperchen) als auch für Tauopathien (Neurofibrillen) von Bedeutung sein. Dies legt eine zentrale Rolle des Genprodukts in der Pathogenese verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen mit Parkinson-Symptomatik nahe.
Herausforderungen bei der genetischen Testung
In Deutschland werden die Kosten für humangenetische Beratungen und Diagnostik von den gesetzlichen und in der Regel auch den privaten Krankenkassen getragen, daher ist der Zugang grundsätzlich recht niedrigschwellig möglich. Dennoch erfordert die Vielzahl der verschiedenen Mutationen, ihre unterschiedlichen Vererbungsmodi, die zu erwartenden Krankheitsverläufe und die bisher fehlende therapeutische Konsequenz eine sorgfältige und zeitaufwendige Beratung der Patienten und ihrer Angehörigen, sodass genetische Diagnostik noch nicht breit zur Anwendung kommt. Die vorliegende, sehr systematische Studie erleichtert die Beratung hinsichtlich des persönlichen Risikos eines Patienten, an einem genetischen Parkinson-Syndrom zu leiden.
Aktuell wird eine genetische Testung nur bei einem Erkrankungsalter unter dem 50. Lebensjahr empfohlen oder wenn zwei engste Verwandte an einer Parkinsonerkrankung leiden. Spätestens mit der ersten genspezifischen Therapie wird diese Empfehlung nicht mehr haltbar sein. Die Autoren plädieren dafür, bereits jetzt alle Parkinsonpatienten genetisch zu untersuchen.
Neue Forschungsansätze und Therapieentwicklungen
Um ursachenspezifische Therapien zu entwickeln, ist es wichtig, die unterschiedlichen genetischen Subtypen klinisch und auch biologisch noch besser zu beschreiben und zu stratifizieren. Hierzu haben sich zahlreiche internationale Konsortien etabliert (z. B. MDSGene, MJFF Global Genetics Parkinson’s Disease Cohort oder Global Parkinson’s Genetics Program (GP2), MJFF PRKN-PINK1 Consortium).
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Ein zentraler Angriffspunkt für modifizierende Therapien ist, neben einzelnen molekularen Defekten, das bei der Parkinson-Krankheit fehlgefaltete Eiweiß Alpha-Synuclein. Seit Kurzem ist es mithilfe eines neuen sogenannten Alpha-Synuclein Seed Amplification Assay (SAA) erstmals möglich, das Vorhandensein von fehlgefaltetem Alpha-Synuclein individuell mit einer 95-%-Genauigkeit zu messen. Der neue Test ist ein Meilenstein für die Parkinson-Forschung und die Entwicklung neuer Therapien. Er könnte eine frühe und vor allem genaue Diagnose ermöglichen, bevor das Gehirn zu stark geschädigt ist.
Basierend auf all diesen neuen Forschungserkenntnissen, arbeiten Forschende weltweit derzeit daran, eine neue Klassifikation der Parkinson-Krankheit zu erstellen. Denn die bisher primär klinische Einteilung wird dem heutigen Wissen über die komplexen Pathomechanismen und die biologische Heterogenität nicht mehr gerecht. Die neue Klassifikation soll nun auf rein biologischen Merkmalen basieren. Dabei werden drei Kernelemente als Biomarker Einzug erhalten: Nachweis von Alpha-Synuclein, Nachweis von Neurodegeneration und Nachweis von genetischen Varianten. Die Verwendung einer solchen biologischen Klassifikation wird Fortschritte in der Grundlagen- und der klinischen Forschung in Richtung einer individuellen Präzisionsmedizin weiter voranbringen.
Rolle der Cytochrom P450-Proteine
Ein Wissenschaftler-Team um Prof. Rita Bernhardt von der Universität des Saarlandes arbeitet seit 2020 daran, die Entstehung von Parkinson besser zu erforschen und daraus Ansätze für neue, ursächliche Therapien abzuleiten. In ihrer aktuellen Arbeit zeigen die Wissenschaftler, dass bei genetisch vorbelasteten Parkinson-Patienten erst zusätzliche Änderungen in Cytochrom P450-Genen zur Ausprägung der Erkrankung führen. Diese Gene sind für die Produktion von Enzymen zuständig, die wichtige Stoffwechselprozesse im Körper steuern.
Die Familie der P450-Gene spielt bei zahlreichen Stoffwechselwegen im menschlichen Organismus eine herausragende Rolle, unter anderem solche, die in die Biosynthese so genannter Eicosanoide einbezogen sind. Diese wirken als Immunmodulatoren und regulieren damit Entzündungsprozesse im Körper. Weiter identifizierten die Forscher die besondere Bedeutung von P450-Genen, die am Vitamin A- und Vitamin D-Stoffwechsel sowie am Cholesterinabbau im Gehirn beteiligt sind. Das bedeutet, dass die Ursachen der Erkrankung in diesen Fällen auf vielfältige Kombinationen von Genänderungen zurückzuführen sind, was auch durch die sehr individuellen Ausprägungen des Krankheitsbildes unterstützt wird. Dennoch spielen offenbar definierte Stoffwechselwege - etwa Synthese und Abbau von Immunmodulatoren oder Cholesterin - eine besonders große Rolle.
Da die Studie die Ursachen der Parkinson-Erkrankung mit definierten Änderungen in ganz bestimmten P450-Genen in Zusammenhang gebracht hat, können nun weitere Forschungen erfolgen, die die genauen Auswirkungen dieser genetischen Veränderungen analysieren. Experimentell arbeitende Gruppen können auf dieser Basis herausfinden, welchen Einfluss die jeweiligen Änderungen in den untersuchten Genen auf deren Funktion hat. Daraus lassen sich dann Ansatzpunkte für hoffentlich ursächliche Therapien erarbeiten.