Xadago (Safinamid): Revolutionäre Wirkung und Anwendung in der Parkinson-Therapie – Alle klinischen Studien im Überblick!

Das idiopathische Parkinson-Syndrom ist durch motorische Störungen wie Bradykinese, Rigor, Tremor und posturale Instabilität gekennzeichnet. Neben diesen motorischen Symptomen leiden Parkinson-Patienten auch unter nicht-motorischen Symptomen wie Angst, Apathie, Anhedonie, Müdigkeit (Fatigue), Depression, Demenz, Störungen des Herz-Kreislauf-Systems, Impotenz und Inkontinenz, übermäßigem Schwitzen, orthostatischen Problemen, Schmerzen, Schlafstörungen und vielem mehr.

Pathophysiologie und Therapieansätze bei Morbus Parkinson

Den motorischen Störungen liegt ein fortschreitender Verlust von Dopamin-produzierenden Neuronen in der Substantia nigra zugrunde. Dieser Dopaminmangel führt zu einem relativen Übergewicht des glutamatergen Systems an den sogenannten spiny medium Neuronen im Mittelhirn.

Um diesen Dopaminmangel auszugleichen, wird eine dopaminerge Ersatztherapie eingesetzt. Diese umfasst die Gabe von Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylase-Hemmer, einem Catechol-O-Methyltransferase(COMT)-Hemmer wie Entacapon oder Tolcapon oder einem Monoaminoxidase(MAO)-B-Hemmer. Diese Therapie führt zu einer Erhöhung des Dopaminspiegels, setzt aber einen intakten Metabolismus der noch überlebenden nigralen dopaminergen Neurone voraus.

Unabhängig von diesem Mechanismus wirken die sogenannten Dopaminagonisten direkt an den Dopaminrezeptoren. Bekannte Beispiele hierfür sind Pramipexol, Ropinirol, Rotigotin und Piribedil. Diese nicht-ergolinen Dopaminagonisten zeichnen sich durch eine sehr lange Plasmahalbwertszeit aus, die im Gegensatz zu dem kurz wirksamen Levodopa zu einer eher phasischen und nicht zu einer pulsatilen Stimulation der Dopaminrezeptoren führt. Im Gegensatz zum kurz wirksamen Levodopa, das durch seine pulsatile Stimulation zu motorischen Fluktuationen führt, wird dies unter den lang wirksamen Dopaminagonisten deutlich seltener gesehen. Ihr Nachteil besteht in dem Auftreten von sogenannten Impulskontrollstörungen, die bei etwa 5 bis 10 % der Patienten nennenswerte Gefahren darstellen können.

Xadago® (Safinamid): Ein neuer Therapieansatz mit dualem Wirkmechanismus

Mit Safinamid (Xadago®) steht seit Mai 2015 eine neue Option zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms zur Verfügung. Anders als vergleichbare Arzneimittel wirkt Safinamid dual auf das dopaminerge und glutamaterge System in den Basalganglien. Safinamid führt zu einer selektiven reversiblen Hemmung der Monoaminoxidase B sowie zu einer Regulation der Glutamat-Freisetzung. In drei großen internationalen Studien konnte gezeigt werden, dass Safinamid eine sehr hohe Wirksamkeit bezüglich der motorischen Störung bei Parkinson-Patienten hat und erste Signale einer antidyskinetischen Wirksamkeit aufweist. Die Verträglichkeit des Arzneimittels ist ausgezeichnet. Lediglich schwerste Leberinsuffizienzen verbieten den Einsatz von Safinamid. Besondere Monitoring-Maßnahmen sind beim Einsatz von Safinamid nicht notwendig.

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Charakteristika von Safinamid

Safinamid ist ein Monoaminoamid, das oral in Dosierungen von 50 bzw. 100 mg appliziert wird. Es handelt sich um eine wasserlösliche Substanz. Safinamid hat zwei Wirkungsmechanismen: eine dopaminerge Wirkung durch reversible Hemmung der MAO-B und eine antiglutamaterge Wirkung durch Reduzierung der glutamatergen Überaktivität. Die MAO-B-Hemmung ist im Gegensatz zu Selegilin und Rasagilin reversibel und hoch spezifisch. Es findet sich eine 1000-fach höhere Affinität für MAO-B als für die isoforme MAO-A. Es konnte gezeigt werden, dass in den angewandten Dosen eine nahezu vollständige Hemmung der MAO-B ohne eine Beeinträchtigung der MAO-A erzielt wird. Somit erhöht Safinamid die dopaminerge Stimulation. Die Blockade von aktivierten Natriumkanälen (use dependent) und eine Reduzierung der neuronalen Erregbarkeit durch Calciumkanalmodulation an den glutamatergen Neuronen führt zu einer Hemmung der abnormen Glutamat-Freisetzung. Diesbezüglich unterscheidet sich Safinamid von Amantadin, das seine antiglutamaterge Wirksamkeit durch eine Blockierung der NMDA-Rezeptoren erlangt.

Die Pharmakokinetik im Steady State ist bei Safinamid dosisabhängig mit einer sehr geringen interindividuellen Variabilität. Die Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel beträgt etwa 2,5 Stunden; die Plasmahalbwertszeit beträgt 24 Stunden, was eine einmal tägliche Dosierung, bevorzugt morgens, erlaubt. Da Safinamid nur zu einem geringen Anteil mit dem Urin ausgeschieden wird, haben leichte oder moderate Störungen der Nierenfunktion keinen nennenswerten Einfluss auf die Clearance von Safinamid. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz muss somit weder eine Dosisadaptation vorgenommen werden noch auf den Einsatz von Safinamid verzichtet werden. Anders ist die Situation bezüglich Leberfunktionsstörungen. Bei schwersten Leberfunktionsstörungen sollte Safinamid nicht verwendet werden, da es bevorzugt in der Leber verstoffwechselt wird. Dabei ist allerdings das Cytochrom-System nicht beteiligt. Somit ist eine Interaktion mit anderen Arzneimitteln über diesen Weg nicht gegeben; weitere Interaktionen mit anderen Arzneimitteln sind ebenfalls nicht bekannt. Des Weiteren hat Safinamid auch keinen klinisch relevanten Einfluss auf den Tyramin-Abbau. Es wurde nachgewiesen, dass auch beim Verzehr Tyramin-haltiger Nahrung unter Langzeittherapie mit Safinamid klinisch keine relevanten postprandialen Blutdruckveränderungen auftreten. Wichtig ist auch darauf hinzuweisen, dass Auswirkungen auf die QTc-Zeiten unter Safinamid geprüft und dabei keinerlei pathologischen Werte gesehen wurden.

Klinische Studien zu Safinamid

Safinamid wurde im Mai 2015 in Deutschland zur Anwendung bei Patienten unter Levodopa-Therapie zugelassen. Der Grund dafür sind drei internationale Studien, in denen Safinamid als Add-on zur Levodopa-Therapie bei 1218 Patienten getestet wurde. Die Zulassung ist somit enger gefasst als für Selegilin und Rasagilin, die auch in Monotherapie eingesetzt werden dürfen.

Studie 016

Die erste Studie untersuchte in 35 indischen, 10 rumänischen und 7 italienischen Prüfzentren die Wirksamkeit von Safinamid als Add-on bei Parkinson-Patienten mit motorischen Fluktuationen. Diese sogenannte 016-Studie hatte als primären Endpunkt die Verlängerung der On-Zeit. Es wurden dabei männliche und weibliche Patienten im Alter von 30 bis 80 Jahren mit einem mittleren bis späten Parkinson-Stadium eingeschlossen. Die Patienten durften mit Levodopa und anderen Dopaminergika vorbehandelt worden sein. Die Patienten mussten seit mindestens drei Jahren an einem idiopathischen Parkinson-Syndrom leiden und sich im Hoehn&Yahr-Stadium I-IV während der Off-Phasen befinden. Sie sollten motorische Fluktuationen aufweisen und pro Tag zumindest 1,5 Stunden im Off sein. Dazu mussten sie fähig sein, ein Tagebuch akkurat zu führen.

Das Studiendesign war so, dass eine Stabilisierungsphase für Levodopa von vier Wochen zur Optimierung der Levodopa-Dosierung genutzt wurde. Die Einnahme aller anderen Parkinson-Arzneimittel durfte fortgesetzt werden. Sechs Monate lang wurden dann 222 Patienten mit Placebo, 223 Patienten mit 50 mg Safinamid und 224 Patienten mit 100 mg Safinamid behandelt. Die Studie war doppelblind und zeigte bezüglich der primären Wirksamkeitsendpunkte, nämlich der mittleren Veränderung der täglichen On-Zeit, eine Verbesserung von 9,5 auf 11 Stunden pro Tag unter 100 mg und von 9,4 auf 10,9 Stunden pro Tag unter 50 mg Safinamid. Damit unterschieden sich die beiden Verum-Arme signifikant vom Placebo-Arm, der eine Verbesserung von 9,3 auf 10,3 Stunden nach 24-wöchiger Einnahmezeit aufwies. Parallel dazu kam es zu einer Veränderung der täglichen Off-Zeit unter 100 mg Safinamid von 5,2 auf 3,8 Stunden. Das Ergebnis für 50 mg Safinamid war nahezu gleich. Unter Placebo wurde ebenfalls eine Verbesserung von 5,2 auf 4,5 Stunden Off-Zeit beschreiben.

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Bezüglich der sekundären Wirksamkeitsendpunkte muss auf die Verbesserung der UPDRS-III-Werte hingewiesen werden. Hier wurde unter Placebo eine Verbesserung von 28,7 auf 23,8 Punkte beschrieben, wohingegen unter 100 mg Safinamid eine Verbesserung von 28,3 auf 21,1 Punkte beschrieben wurde, was einem p-Wert von <0,0006 (Safinamid vs. Placebo) entspricht. Die weiteren sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren bezüglich der Clinical Global Impressions, der Aktivitäten des täglichen Lebens in der UPDRS II, der motorischen Fluktuationen in UPDRS IV sowie der Lebensqualitätsparameter gemessen mit der PDQ 39 für 100 mg Safinamid signifikant verbessert, für 50 mg Safinamid dagegen nicht signifikant verbessert.

Studie 018

Die zweite Untersuchung ist die Studie 018. Es handelt sich um eine Verlängerung der Studie 016 in einem Doppelblinddesign um weitere 18 Monate. Sämtliche Patienten, die in der 016-Studie doppelblind Placebo erhielten, mussten diese Therapie fortsetzen, was auch für die mit 50 mg bzw. 100 mg Safinamid therapierten Patienten galt. Von den 222 initial in die 016-Studie rekrutierten Placebo-therapierten Patienten waren am Ende der 018-Studie noch 142 Patienten in der Studie verblieben, von den 223 mit 50 mg Safinamid therapierten Patienten noch 148 und von den 224 mit 100 mg Safinamid therapierten noch 150 Patienten. In die Studie wurden nur die Patienten aufgenommen, die nach der 016-Studie bereit waren, eine Fortsetzung in einem doppelblinden Design zu erlauben, sodass von den 222 Placebo-rekrutierten Patienten 175 die Studie begannen, von den 223 mit 50 mg Safinamid initiierten noch 189 und von den 224 mit 100 mg Safinamid rekrutierten Patienten noch 180 in die Studie eintraten. Aus der Studie ausgeschlossen wurden Patienten, bei denen in der 016-Studie klinisch relevante unerwünschte Wirkungen aufgetreten waren oder die in der Studie 016 eine klinisch relevante Verschlechterung der motorischen Symptome gezeigt hatten.

Als primärer Wirksamkeitsendpunkt bei dieser Studie wurde die Dyskinesia Rating Scale (DRS) im On gegenüber Baseline gewertet. Es kam dabei zu einer 31%igen Reduktion unter 50 mg Safinamid sowie zu einer 27%igen Reduktion unter 100 mg Safinamid, wohingegen unter Placebo nur eine 3%ige Reduktion des DRS-Gesamtwerts beschrieben wurde. Trotzdem wurde der primäre Endpunkt nicht erreicht, da die Signifikanz lediglich p=0,21 bzw. p=0,15 für Safinamid 50 bzw. 100 mg betrug. In einer Post-hoc-Analyse wurden die DRS-Daten von 224 Patienten, die bereits bei Aufnahme in die Studie 016 moderate bis schwere Dyskinesien aufwiesen, das heißt, einen DRS-Gesamtscore von über vier aufgewiesen hatten, post hoc analysiert. Dies war deswegen sinnvoll, weil die meisten Patienten, nämlich 74 %, zur Baseline keine oder nur milde Dyskinesien aufgewiesen hatten, sodass für das Gesamtkollektiv kaum Raum für eine klinisch relevante Verbesserung gegeben war. Unter dieser Prämisse kam es bei dieser Post-hoc-Analyse unter 100 mg Safinamid pro Tag zu einer signifikanten Verbesserung des DRS-Scores (p<0,0317). Neben diesem primären Endpunkt wurde der wichtigste sekundäre Endpunkt, nämlich die Verbesserung der On-Zeit in beeindruckender Weise über die Verlängerungsperiode von 1,5 Jahren bei einer On-Zeit von 10,7 Stunden pro Tag unter 100 mg Safinamid und von 10,5 Stunden unter 50 mg Safinamid gehalten. Dieses Ergebnis ist bemerkenswert, da es zeigt, dass die erzielte Wirksamkeit von Safinamid nach sechs Monaten in der 016-Studie für weitere 1,5 Jahre in der 018-Studie gehalten werden konnte.

SETTLE-Studie

Die dritte (noch nicht publizierte) Studie, die sogenannte SETTLE-Studie, wurde ebenfalls als randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie durchgeführt, um die Effektivität und Sicherheit von 50 bzw. 100 mg Safinamid als Add-on-Therapie bei Parkinson-Patienten mit Levodopa und motorischen Fluktuationen zu untersuchen. Diese Patienten durften stabile Dosen an Dopaminagonisten, Anticholinergika und/oder Amantadin zusätzlich verwenden. Das Studiendesign der SETTLE-Studie unterschied sich von der 016-Studie dahingehend, dass eine Anfangsdosis von 50 mg Safinamid für zwei Wochen vorgeschlagen wurde und dann möglichst auf 100 mg Safinamid erhöht werden musste. Das Verhältnis der Placebo- und Safinamid-behandelten Patienten betrug 1:1, die Studiendauer war sechs Monate. In diese Studie wurden ebenfalls 30- bis 80-jährige männliche und weibliche Patienten mit der Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndroms mit einer durchschnittlichen Krankheitsdauer von drei Jahren rekrutiert. In der Off-Phase sollten die Patienten einem Hoehn&Yahr-Stadium I bis IV entsprechen und mehr als 1,5 Stunden pro Tag im Off sein. Die Levodopa-Dosis musste während der letzten vier Wochen vor dem Screening stabilisiert werden. Das wichtigste Ausschlusskriterium war ein schweres spätes Parkinson-Syndrom mit erheblichen beeinträchtigenden Peak-Dose- oder biphasischen Dyskinesien oder unvorhersehbaren symptomatischen Fluktuationen.

In dieser Studie konnte eine Verbesserung der On-Zeit zum Ende der sechsmonatigen Beobachtung von 9,3 auf 10,7 Stunden unter 100 mg Safinamid erreicht werden; dies war hochsignifikant (p<0,001) gegenüber der Placebo-Wirkung, unter der sich die On-Zeit von 9,1 auf 9,6 Stunden pro Tag verbesserte. Parallel dazu führten 100 mg Safinamid zu einer Verbesserung der Off-Zeit von 5,3 auf 3,8 Stunden, was ebenfalls hochsignifikant war (p<0,001), wohingegen unter Placebo eine Verbesserung der Off-Zeit von nur 5,4 auf 4,8 Stunden beschrieben wurde. Beeindruckend war auch die Verbesserung des UPDRS-III-Scores, der unter der Verum-Therapie von 22,3 auf 18,8 Punkte und unter Placebo von 23 auf 21,2 Punkte abnahm (p<0,003).

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Klinischer Nutzen und potenzielle Anwendung von Safinamid

Die drei genannten Studien, die zur klinischen Zulassung in Deutschland führten, zeigen allesamt einen nennenswerten und effektiven Nutzen der Safinamid-Therapie. Es kommt zu einer Verbesserung der On-Zeit, die zumindest im Bereich der MAO-B-Hemmer bzw. COMT-Hemmer liegt und gegenüber Dopaminagonisten nicht weit abfällt. Bemerkenswert ist das Nebenwirkungsprofil von Safinamid, weil es beispielsweise bezüglich der dopaminergen Effekte zu keinem erweiterten Nebenwirkungsspektrum gegenüber Levodopa allein kommt. Es gibt erste Hinweise darauf, dass eventuell die depressive Verstimmung etwas verbessert wird.

Zusammenfassend ist Safinamid somit bei Patienten mit Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa allein oder in Kombination mit anderen Anti-Parkinson-Mitteln zugelassen. Es wird empfohlen, mit einer Startdosis von 50 mg zu beginnen und dann nach zwei Wochen auf 100 mg zu erhöhen.

Indikation und Anwendung von Xadago 100mg Filmtabletten

Xadago 100mg Filmtabletten wird zur Behandlung der Parkinson-Krankheit bei Erwachsenen eingesetzt. Bei Parkinson-Patienten im mittleren bis Spätstadium, bei denen ein plötzlicher Wechsel von "ON-Phasen" (mit der Fähigkeit, sich zu bewegen) und "OFF-Phasen" (mit Bewegungsstörungen) auftritt, wird Xadago 100mg Filmtabletten zusätzlich zu einer stabilen Dosis des Arzneimittels Levodopa (allein oder in Kombination mit anderen Parkinson-Arzneimitteln) angewendet.

Gegenanzeigen

Xadago 100mg Filmtabletten darf nicht eingenommen werden,

wenn Sie allergisch gegen Safinamid oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
wenn Sie zurzeit eines der folgenden Arzneimittel anwenden:
- Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer), wie z.B.: Selegilin, Rasagilin, Moclobemid, Phenelzin, Isocarboxazid, Tranylcypromin (z.B. zur Behandlung der Parkinson-Krankheit oder von Depressionen oder anderen Erkrankungen).
- Pethidin (ein starkes Schmerzmittel). Nach Beendigung der Behandlung mit Xadago 100mg Filmtabletten müssen Sie mindestens 7 Tage warten, bevor Sie eine Behandlung mit MAO-Hemmern oder Pethidin beginnen.
wenn Ihr Arzt Ihnen mitgeteilt hat, dass Ihre Leberfunktion stark eingeschränkt ist.
wenn Sie eine Augenerkrankung haben, bei der das Risiko einer möglichen Schädigung der Netzhaut (der lichtempfindlichen Schicht an der Rückseite Ihres Auges) besteht, z.B. Albinismus (ein Mangel an Haut- und Augenpigmenten), Netzhautdegeneration (Verlust von Zellen der lichtempfindlichen Schicht an der Rückseite Ihres Auges) , Uveitis (Entzündung im Augeninneren), erblich bedingte Retinopathie (erblich bedingte Netzhauterkrankung mit Einschränkung des Sehvermögens) oder schwere progressive diabetische Retinopathie (Netzhauterkrankung mit fortschreitender Verminderung der Sehkraft aufgrund von Diabetes).

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen

Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Xadago 100mg Filmtabletten ist erforderlich,

wenn Sie Leberprobleme haben,
Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bestimmte Zwangserkrankungen, wie z.B. Zwangshandlungen, Zwangsgedanken, Spielsucht, verstärkte Libido, Hypersexualität, impulsives Verhalten und zwanghaftes Ausgeben von Geld oder Kaufsucht im Zusammenhang mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Parkinson-Krankheit berichtet wurden.
Ungesteuerte, ruckartige Bewegungen können auftreten oder sich verstärken, wenn Xadago 100mg Filmtabletten zusammen mit Levodopa angewendet wird.

Die Einnahme von Xadago 100mg Filmtabletten wird für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit vorliegen.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat. Xadago 100mg Filmtabletten sollte während der Schwangerschaft oder Stillzeit nicht eingenommen werden.

Bewusstseinsstörungen mit Schläfrigkeit (Somnolenz) und Schwindel können während der Behandlung mit Safinamid auftreten. Sie sollten beim Bedienen von gefährlichen Maschinen oder beim Führen von Fahrzeugen vorsichtig sein, bis Sie sich ausreichend sicher sind, dass Xadago 100mg Filmtabletten Sie in keiner Weise beeinträchtigt.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden bzw. vor Kurzem eingenommen/angewendet haben, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt. Fragen Sie Ihren Arzt um Rat, bevor Sie eines der folgenden Arzneimittel zusammen mit Xadago 100mg Filmtabletten einnehmen:

Erkältungs- oder Hustenarzneimittel, die Dextromethorphan, Ephedrin oder Pseudoephedrin enthalten.
Arzneimittel, die als selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) bezeichnet und normalerweise zur Behandlung von Angststörungen und einigen Persönlichkeitsstörungen angewendet werden (z.B. Fluoxetin oder Fluvoxamin).
Arzneimittel, die als Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) bezeichnet und zur Behandlung der Major Depression und anderer Störungen des Gemütszustands angewendet werden, z.B. Venlafaxin.
Arzneimittel zur Behandlung hoher Cholesterin-Werte wie Rosuvastatin, Pitavastatin und Pravastatin,
Fluorchinolon-Antibiotika wie Ciprofloxacin,
Arzneimittel mit Auswirkung auf das Immunsystem wie Methotrexat,
Arzneimittel zur Behandlung eines metastasierenden Karzinoms wie Topotecan,
Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen oder Entzündungen wie Diclofenac,
Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes Typ 2 wie Glibenclamid und Metformin,
Arzneimittel zur Behandlung von Virusinfektionen wie Aciclovir und Ganciclovir.

Art und Dauer der Anwendung

Nehmen Sie Xadago 100mg Filmtabletten immer genau nach der Anweisung des Arztes ein. Die Tablette ist einmal täglich, vorzugsweise morgens, mit Wasser einzunehmen. Xadago 100mg Filmtabletten kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Über die Dauer der Anwendung entscheidet der Arzt. Die empfohlene Anfangs-Dosis beträgt 50 mg Safinamid (1 Tablette mit 50 mg), die auf 100 mg (1 Tablette mit 100 mg) erhöht werden kann. Sofern Sie an einer mittelschweren Leberfunktionsstörung leiden, sollten Sie nicht mehr als 50 mg täglich einnehmen.

Nebenwirkungen

Wie alle Arzneimittel kann Xadago 100mg Filmtabletten Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Häufige Nebenwirkungen sind: Schlaflosigkeit, Probleme beim Ausführen willkürlicher Bewegungen, Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Verschlechterung der Parkinson-Krankheit, Trübung der Augenlinse, Blutdruckabfall beim Aufstehen, Übelkeit, Stürze.

Gelegentliche Nebenwirkungen sind: Harnwegsinfektion, Hautkrebs, niedrige Eisenwerte im Blut, niedrige Anzahl der weißen Blutkörperchen, Anomalie der roten Blutkörperchen, verminderter Appetit, hohe Blutfettwerte, verstärkter Appetit, hohe Blutzuckerwerte, Sehen von Dingen, die nicht da sind, Traurigkeit, anomale Träume, Furcht und Sorgen, Verwirrtheit, Stimmungsschwankungen, erhöhtes sexuelles Interesse , anomales Denken und Wahrnehmen, Unruhe, Schlafstörungen, Taubheitsgefühl, Unsicherheit, Gefühllosigkeit, anhaltende anomale Muskelkontraktionen, Kopfbeschwerden, Sprachstörungen, Ohnmacht, Gedächtnisstörungen, verschwommenes Sehen, Gesichtsfeldausfall, Doppelsichtigkeit, Lichtscheu, Störungen der lichtempfindlichen Schicht an der Rückseite Ihres Auges, Augenrötungen, erhöhter Augendruck, Gefühl, dass sich der Raum dreht, Herzklopfen, schneller Herzschlag, unregelmäßiger Herzschlag, verlangsamter Herzschlag, hoher Blutdruck, niedriger Blutdruck, Krampfadern, Husten, Schwierigkeiten beim Atmen, laufende Nase, Verstopfung, Sodbrennen, Erbrechen, Mundtrockenheit, Durchfall, Bauchschmerzen, Magenschleimhautentzündung, Blähungen, Völlegefühl, Speichelfluss, Mundgeschwür, Schwitzen, allgemeiner Juckreiz, Lichtempfindlichkeit, Hautrötungen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Krämpfe,Steifheit, Schmerzen in den Armen oder Beinen, Muskelschwäche, Gefühl der Schwere, erhöhter nächtlicher Harndrang, Schmerzen beim Harnlassen (Dysurie), bei Männern Schwierigkeiten beim Sex, Erschöpfung, Schwächegefühl, unsteter Gang, geschwollene Füße, Schmerzen, Hitzegefühl, Gewichtsverlust, Gewichtszunahme, anomale Bluttests, hohe Blutfettwerte, erhöhte Blutzuckerwerte, anomales EKG, anomaler Leberfunktionstest, anomaler Urintest, erniedrigter Blutdruck, erhöhter Blutdruck, anomaler Augentest, Bruch Ihres Fußes.

Seltene Nebenwirkungen sind: Lungenentzündung, Hautinfektion, Halsentzündung, Allergien der Nase, Zahninfektion, Virusinfektion, nicht-kanzeröse Hauterkrankungen/-wucherungen , Anomalien der weißen Blutkörperchen, schwerwiegender Gewichtsverlust und Schwäche, erhöhte Kaliumwerte im Blut, Zwangsstörungen, Bewusstseinstrübung, Desorientiertheit, falsche Wahrnehmung von Bildern, vermindertes sexuelles Interesse, Gedanken, die Sie nicht loswerden, Verfolgungswahn, vorzeitige Ejakulation, unkontrollierbarer Schlafdrang, Angst vor sozialem Umgang, Suizidgedanken, Ungeschicklichkeit, leichte Ablenkbarkeit, Verlust des Geschmackssinns, schwache/langsame Reflexe, in die Beine ausstrahlender Schmerz, anhaltender Drang, die Beine zu bewegen, Gefühl der Schläfrigkeit, Augenanomalien.

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