Die Parkinson-Krankheit ist eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. In Deutschland sind nach Angaben der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) etwa 400.000 Menschen an Parkinson erkrankt. Laut einer aktuellen Untersuchung werden es in den nächsten Jahrzehnten deutlich mehr. Eine im Fachblatt "BMJ" veröffentlichte Studie prognostiziert, dass sich die Krankheitsfälle weltweit von 11,9 Millionen im Jahr 2021 bis 2050 mehr als verdoppeln könnten. Für Deutschland sagt die Studie bis dahin 574.000 Krankheitsfälle voraus.
Trotz dieser beunruhigenden Prognosen gibt es in der Parkinson-Forschung bedeutende Fortschritte, die Hoffnung auf neue Therapieansätze und verbesserte Diagnosemöglichkeiten geben. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Forschungsergebnisse und Entwicklungen im Bereich der Parkinson-Krankheit.
Frühe Diagnose und personalisierte Medizin
Die frühe Diagnose spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung von Parkinson. Je früher man in den Krankheitsverlauf eingreifen kann, desto besser ist das für den Patienten oder die Patientin. Denn, dass "Funktionen, die mal verloren gegangen sind, wieder zurückkommen, ist schwierig, weil Nervenzellen sich nicht wieder neu bilden", erläutert Neurologe Levin.
Biomarker-Forschung
Ein Schlüssel zur Unterstützung neuer klinischer Studien ist die Identifikation von Biomarkern - messbaren biologischen Indikatoren, die den pathologischen Prozess frühzeitig aufzeigen und den Verlauf abbilden. Diese eröffnen neue Möglichkeiten zur Frühdiagnose als Basis für krankheitsmodifizierende Therapien. „Wir erleben eine spannende Zeit in der Parkinson-Forschung. Die aktuellen Fortschritte machen die Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien in den nächsten ein bis zwei Jahrzehnten realistisch“, sagt Professorin Brit Mollenhauer, dritte Vorsitzende der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG)e. V. anlässlich des Welt-Parkinson-Tags.
Die Biomarker-Forschung ist besonders für die Früherkennung von großer Bedeutung. Bislang basiert die Diagnose ausschließlich auf der Beobachtung typischer Symptome und neurologischen Untersuchungen. Ein Durchbruch könnte die verlässliche Identifikation spezifischer Proteine, darunter fehlgefaltetes alpha-Synuclein, im Nervenwasser oder Blut sein. So könnte die Erkrankung schon Jahre vor dem Auftreten erster klinischer Symptome diagnostiziert werden - eine wesentliche Voraussetzung für die Entwicklung präventiver Behandlungsansätze bei Parkinson.
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Ein Meilenstein der Biomarker-Forschung waren schon 2018 und im Mai 2023 die Ergebnisse einer Studie, an denen auch Professorin Mollenhauer beteiligt war: Mithilfe eines neuen Seed Amplification Assay (SAA) konnten Forschende erstmals fehlgefaltetes alpha-Synuclein in vivo im Nervenwasser (Liquor) von Menschen mit Parkinson mit hoher Genauigkeit nachweisen. Mit einer Treffsicherheit von 97 Prozent zur Unterscheidung zwischen Parkinson-Erkrankten und Gesunden ist der Test sowohl hochsensitiv als auch hochspezifisch. Personen mit klaren Risikofaktoren, wie einer REM-Schlaf-Verhaltensstörung - einem Hinweis auf alpha-Synuclein-Aggregation im Gehirn - können bis zu zehn Jahre vor dem Auftreten motorischer Parkinson-Symptome im SAA-Test positiv sein. Bis vor kurzem konnte neuronales alpha-Synuclein nur post mortem gemessen werden.
Die Wissenschaft arbeitet nun intensiv daran, die Analyse so weiterzuentwickeln, dass sie auch im Blut oder in der Haut gelingt. „Wir brauchen ein Verfahren, das praktikabel ist für die klinische Anwendung. Risikopatientinnen und -patienten großflächig zur Liquorpunktion einzuladen, ist unrealistisch. Mit einem Bluttest könnte Parkinson ohne großen Aufwand dagegen schon in der Hausarztpraxis festgestellt werden, um dann frühzeitig mit einer Therapie zu beginnen“, sagt Professorin Mollenhauer. Gemeinsam mit ihrem Team der Universitätsmedizin Göttingen hat sie in einem internationalen Kooperationsprojekt mit KI-Unterstützung einen Bluttest entwickelt, der die Parkinson-Erkrankung bei Risikopatientinnen und -patienten anhand von acht Proteinen bis zu sieben Jahre vor dem Auftreten motorischer Symptome vorhersagen kann. Diese Biomarker korrelieren mit Entzündungsprozessen und Proteinabbau-Mechanismen, die der Erkrankung zugrunde liegen.
Neben molekularen Biomarkern, die systemische Veränderungen messen, könnten neue bildgebende Verfahren unter Einsatz von Biomarkern alpha-Synuclein-Aggregationen im Gehirn visualisieren und damit sogar noch größere Zeitfenster vor der klinischen Manifestation eröffnen, um neurodegenerative Prozesse frühzeitig zu stoppen. In der Therapieentwicklung dienen Biomarker als objektive Messgröße für klinische Studien und erlauben eine Stratifizierung von Patientengruppen nach genetischen Profilen - etwa Träger einer Mutation im GBA-Gen als wichtige genetische Risikovariante - und schaffen so die Grundlage für maßgeschneiderte Behandlungen.
„Durch Identifikation von Biomarkern ist es möglich, zwischen den beteiligten Stoffwechselwegen und zugrundeliegenden Pathologien zu unterscheiden. So können nicht nur neue Wirkstofftargets sondern auch gezielt Betroffene identifiziert werden, die individuell besonders von einem bestimmten Therapieansatz profitieren“, erklärt Professorin Mollenhauer. Auch bei Patientinnen und Patienten mit nicht genetisch bedingter Parkinson-Krankheit wird an Biomarkern geforscht. So könnte ein besseres Verständnis der Rolle des Immunsystems bei Parkinson zu personalisierten Therapieansätzen führen, die auf die spezifischen Immunprofile der Betroffenen zugeschnitten sind. Veränderungen in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms wurden als potenzielle mikrobielle Biomarker für Parkinson identifiziert und bieten Ansatzpunkte für personalisierte Diagnostik und Therapien.
„Wenn es gelingt, die Ergebnisse der Biomarker-Forschung für die klinischen Studien und weiter dann auch in der Routine zu validieren, wäre das ein entscheidender Schritt im Parkinson-Management von der rein symptomatischen hin zu einer präventiv-personalisierten Medizin“, erklärt Professorin Mollenhauer.
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Genetische Forschung
Die genetische Forschung wird in den nächsten zehn Jahren einen massiven Fortschritt bringen, wenn es darum geht, die Entstehung und Entwicklung dieser Krankheit zu verstehen“, prophezeit der Neurologe Prof. Dr. Walter Pirker, Präsident der österreichischen Parkinson-Gesellschaft. Genetische Studien haben bestimmte Gene identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für Parkinson in Verbindung stehen, wie das LRRK2-Gen.
Immuntherapien
Am weitesten sei man bei den Immuntherapien, speziell bei Antikörpertherapien, erklärt Levin. Hier gebe es "erste Ergebnisse, die auf eine Verlangsamung des Krankheitsverlaufs hindeuten". Besonders viel verspricht sich der Neurologe auch von Substanzen, die die für die Parkinson-Erkrankung typischen Verklumpungen von Proteinen im Gehirn auflösen können. Dazu gebe es derzeit erste klinische Studien. "Man hofft, dass auch im Menschen Effekte, wie sie im Tier schon beobachtet wurden, darstellbar sind", so der Mediziner.
Neue Therapieansätze
Parkinson kann bislang nur symptomatisch behandelt werden, doch die Forschung arbeitet intensiv an ursächlichen Therapien.
Medikamentöse Therapie
Im Bereich der medikamentösen Therapie stehen zwei Wirkstoff-Targets im Fokus: der GLP-1-Rezeptor, dessen Aktivierung neuroprotektive Effekte haben könnte, und alpha-Synuclein, dessen Aggregation mit der Pathogenese von Parkinson in Verbindung steht. „Beides sind äußerst spannende Ansätze, die Hoffnung wecken, dass es in naher Zukunft erstmals möglich wird, das Fortschreiten neurodegenerativer Prozesse zu verlangsamen“, betont Professorin Kathrin Brockmann, Präsidentin der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) e. V. anlässlich des Welt-Parkinson-Tags.
Anfang 2024 hat eine Subgruppen-Analyse der PASADENA-Studie angedeutet, dass der alpha-Synuclein-Antikörper Prasinezumab für Betroffene mit schnellerem Krankheitsverlauf in der Frühphase der Erkrankung Vorteile bietet. „In der Subgruppenanalyse der PASADENA-Studie wurde der Fokus auf Erkrankte mit schnellerer motorischer Progression gelegt, was die Wahrscheinlichkeit, einen potenziellen Behandlungseffekt über einen kurzen Zeitraum von einem Jahr zu detektieren, erhöhte“, erläuterte Brockmann, Oberärztin und Leiterin der Parkinson-Ambulanz am Universitätsklinikum Tübingen, Forschungsgruppenleiterin am Hertie-Institut für Klinische Hirnforschung und am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen. Aktuelle Analysen aus der open-label Extensionsphase der PASADENA-Studie deuteten darauf hin, dass eine längere Gabe von Prasinezumab über vier Jahre hinweg das Fortschreiten der Erkrankung bei allen behandelten Patientinnen und Patienten verlangsamen könnte. Trotz der vielversprechenden Ergebnisse bleiben die Forschenden zurückhaltend: „Die Hauptlimitation der aktuellen Analyse ist das Fehlen einer echten Placebo-Kontrollgruppe. Der Vergleich mit der PPMI-Kohorte, so sorgfältig er auch durchgeführt wurde, kann eine randomisierte, placebo-kontrollierte Studie nicht ersetzen“, betont Professorin Brockmann.
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„Die positiven Erkenntnisse aus der Subgruppenanalyse und der Extensionsphase von PASADENA gaben Anlass für die Initiierung der Phase-IIb-Studie PADOVA“, berichtete Brockmann. Die PADOVA-Studie hat kürzlich die Phase der Rekrutierung erfolgreich beendet und untersucht nun die Effekte von Prasinezumab (intravenös 1.500 mg alle 4 Wochen) als Zusatztherapie zur bestehenden symptomatischen Therapie bei Patientinnen und Patienten im frühen Stadium der Parkinson-Krankheit. Alle 586 Teilnehmenden (mittleres Alter 64,2 Jahre, 63,5 % männlich) waren bereits auf die Dopamin-Vorstufe Levodopa (74,2 %) oder MAO-B-Hemmer (25,8 %) eingestellt. Diese Medikamente hemmen gezielt das Enzym MAO-B, wodurch der Abbau von Dopamin im Gehirn verlangsamt wird. Die Ergebnisse aus PADOVA werden daher wichtige Einblicke in eine schon symptomatisch behandelte Patientenpopulation liefern.
Der GLP-1-Rezeptoragonist Exenatid hat in einer aktuellen Phase-III-Studie keine signifikanten Vorteile hinsichtlich einer Krankheitsmodifikation bei Morbus Parkinson gezeigt. Frühere vielversprechende Daten hatten die Hoffnungen geweckt, dass Exenatid den Krankheitsfortschritt verlangsamen könnte. In der aktuellen Studie wurden 194 Teilnehmende mit einer Parkinson-Diagnose (25-80 Jahre, 71 % Männer), die bereits mit L-Dopa behandelt wurden, auf eine zusätzliche Behandlung mit Exenatid (n=97) oder Placebo (n=97) randomisiert. Primärer Endpunkt war die Entwicklung des MDS-UPDRS Part III (motorischer Subscore). In der Exenatid-Gruppe kam es in der aktuellen Studie nach 96 Wochen zu einer Verschlechterung um 5,7 Punkte, in der Placebogruppe um 4,5 Punkte. Die Forschenden betonen, dass der GLP-1-Weg dennoch ein wichtiger Zielmechanismus bleibt. Sie verweisen auf starke Labordaten zu neuroprotektiven Wirkungen der GLP-1-Rezeptoragonist-Klasse sowie epidemiologische Daten zum schützenden Effekt bzgl.
Tiefe Hirnstimulation (THS)
Immer noch viel zu wenige Patienten werden laut Jan-Hinnerk Mehrkens, Neurochirurg am Klinikum Großhadern, mit einem solchen Hirnschrittmacher versorgt, obwohl sie davon profitieren könnten. Mehrkens spricht von einer "chronischen Unterversorgung". Die "Hemmschwelle", ein spezialisiertes Zentrum wie jenes am LMU-Klinikum aufzusuchen, sei für die Patienten sehr hoch, kritisiert Mehrkens. "Parklink", ein neues Netzwerk für mehr Kooperation aller Parkinson-Kliniken bayernweit, das Anfang April an der LMU vorgestellt wurde, solle dabei helfen, die Versorgung von Parkinson-Patienten zu verbessern, betont Günter Höglinger, Direktor der Neurologischen Klinik und Poliklinik des LMU-Klinikums.
Regeneration von Nervenzellen
Zurzeit werden große Hoffnungen in die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe gesetzt, die fehlerhafte Nervenzellen regenerieren und so dem Verlust von Nervenzellen bei Parkinson entgegenwirken könnten.
Stammzelltherapie
Durch den Dopamin-Mangel in ihrem Gehirn können sich Parkinson-Patienten nur noch langsam bewegen, werden von ständigem Zittern geplagt und leiden unter versteiften Muskeln. Denn Dopamin spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle von Bewegungsabläufen. Der Weg zur Heilung klingt einfach: Man müsste Stammzellen des Gehirns, die noch keine spezifische Aufgabe übernommen haben, dazu bringen, sich in Dopamin-produzierende Zellen zu verwandeln. Dadurch könnte man die abgestorbenen Zellen im Gehirn von Parkinson-Patienten ersetzen und sicherstellen, dass wieder ausreichend Dopamin produziert wird. Doch ganz so einfach geht es nicht. Die Wissenschaftler müssen erst die komplizierten Mechanismen durchschauen, die die Entwicklung dieser Zellen steuern.
Aus Experimenten mit isoliertem Hirngewebe waren bereits einige Gene bekannt, die an diesem Prozess beteiligt sind. Nun wollten die Forscher überprüfen, welche Rolle diese Gene in vivo, also im lebenden Organismus, spielen. In einem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Projekt untersuchten sie die Funktion der Gene deshalb in Mäusen. Mit Erfolg: "Unsere wichtigsten Ergebnisse bestehen darin, dass wir bei Mäusen die Bildung von zusätzlichen Dopamin-produzierenden Nervenzellen durch das Einbringen zweier Gene erreichen konnten", fasst Projektleiter Professor Wolfgang Wurst zusammen. Die Gene tragen die Bauanleitung für zwei Eiweißmoleküle. Beide Moleküle aktivieren wichtige Schritte in dem Entwicklungsprozess, der aus einer Stammzelle eine Dopamin-produzierende Nervenzelle werden lässt.
Als nächstes will Wurst untersuchen, ob die genetisch veränderten Mäuse vor der Parkinson-Krankheit geschützt sind. Hierzu will er ihnen Substanzen verabreichen, die bei normalen, genetisch unveränderten Mäusen den Untergang der Dopamin-produzierenden Zellen hervorrufen. Außerdem möchten er und sein Team herausfinden, durch welche Signale diese Gene aktiviert werden. "Am interessantesten sind dabei Signalstoffe, die aus dem Blut ins Gehirn übertreten können", erklärt Wurst. "Denn solche Substanzen könnten Parkinson-Patienten einfach als Medikament einnehmen. In ihrem Gehirn würde solch ein Wirkstoff dann die Bildung von Dopamin-produzierenden Nervenzellen anregen." Alternativ könnte man mithilfe der identifizierten Eiweißmoleküle Dopamin-produzierenden Nervenzellen aus isolierten Stammzellen im Labor züchten. Bis zur Umsetzung der bisherigen Erkenntnisse in Therapien ist es jedoch ein weiter Weg.
Einfluss des Darmmikrobioms
Die neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein Keim aus dem Mund über den Darm Einfluss auf Nervenzellen nehmen kann. In Tierexperimenten zeigten sich dadurch Veränderungen, die für Parkinson typisch sind.
Streptococcus mutans
Im Fokus stand schließlich Streptococcus mutans. Dieses Bakterium spielt eine zentrale Rolle bei der Entstehung von Karies. Bei Parkinson-Erkrankten fanden die Forscher erhöhte Mengen dieses Keims im Darm. Gleichzeitig stiegen die Konzentrationen bestimmter Stoffwechselprodukte im Blut und im Darm deutlich an.
Besonders relevant ist ein Stoff namens Imidazolpropionat. Er entsteht, wenn das Bakterium eine bestimmte Aminosäure abbaut. Der Stoff gelangt aus dem Darm in den Blutkreislauf und weiter ins Gehirn. Dort trifft er auf Nervenzellen, die Dopamin produzieren. Genau diese Zellen sterben bei Parkinson früh ab.
In den Experimenten zeigte sich ein klarer Zusammenhang: Je höher die Konzentration des Stoffes im Gehirn, desto stärker fielen die Schäden an diesen Nervenzellen aus. Die Tiere entwickelten Bewegungsstörungen, Koordinationsprobleme und Entzündungsreaktionen im Gehirn. Zudem lagerte sich vermehrt Alpha-Synuclein ab, ein Protein, das eng mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden ist.
Im Gehirn aktiviert Imidazolpropionat einen Signalweg namens mTORC1. Dieser steuert Wachstum und Stoffwechsel von Zellen. Wird er dauerhaft angeregt, geraten Nervenzellen unter Stress. In den Versuchen ließ sich dieser Effekt abschwächen, wenn der Signalweg blockiert wurde. Die Nervenzellen blieben dann weitgehend erhalten.
Auffällig war auch die Zielgenauigkeit der Schäden. Betroffen waren vor allem dopaminproduzierende Nervenzellen im Mittelhirn. Andere Regionen, etwa der Cortex oder der Hippocampus, blieben weitgehend unversehrt. Das Schadensmuster entspricht dem, was Ärzte bei Parkinson-Patienten beobachten.
Neben den Tierversuchen untersuchte das Team Blutproben von Menschen. Verglichen wurden 65 Parkinson-Erkrankte mit 65 gesunden Personen gleichen Alters. In der Patientengruppe fanden sich deutlich höhere Konzentrationen von Imidazolpropionat. Die meisten Teilnehmer litten nicht an Diabetes, einer Erkrankung, die diesen Stoff ebenfalls erhöhen kann. Das stärkt den Zusammenhang mit Parkinson.
„Unsere Studie liefert ein mechanistisches Verständnis dafür, wie orale Mikroben im Darm das Gehirn beeinflussen und zur Entwicklung der Parkinson-Krankheit beitragen können“, erklärt Studienleiterin Ara Koh.
Mundgesundheit
Mundhygiene galt bisher vor allem als Schutz für Zähne und Zahnfleisch. Die neuen Befunde legen nahe, dass sie Teil eines größeren Systems ist. Der Mund steht über den Darm in direkter Verbindung mit dem Gehirn. Veränderungen in der Mundflora könnten daher indirekt Prozesse im Nervensystem beeinflussen.
Wichtig bleibt eine nüchterne Einordnung. Die Ergebnisse bedeuten nicht, dass Karies Parkinson verursacht. Sie zeigen auch nicht, dass jeder Mensch mit diesem Bakterium erkrankt.
Mitochondrien und Parkinson
Was genau das Absterben der Nervenzellen verursacht, ist bis heute ungeklärt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Defekte in ihren Mitochondrien verantwortlich sein könnten. Speziell Nervenzellen sind besonders von diesen Organellen abhängig, da sie viel Energie benötigen. In gesunden Zellen werden die Mitochondrien einer ständigen Qualitätskontrolle unterzogen. Fallen sie dabei durch, werden sie mit dem Protein Ubiquitin für den zellulären Abbau durch die Mitophagie markiert. Erst kürzlich hat man gezeigt, dass eine fehlerhafte Markierung beschädigter Mitochondrien ihren Abbau jedoch verhindert. Verantwortlich dafür sind bestimmte Schlüsselenzyme der Mitophagie, die in der erblichen Variante von Parkinson krankhaft verändert vorliegen.
Ein wichtiges Schlüsselenzym der Mitophagie ist die Deubiquitinase (DUB) USP30. Sie entfernt Ubiquitin-Markierungen von defekten, für den Abbau bestimmten Mitochondrien. Derzeit wird ein Hemmstoff des Enzyms, der die Mitophagie fördern und somit die Nervenfunktion verbessern könnte, in klinischen Studien untersucht: Er gilt als vielversprechender Wirkstoffkandidat zur Behandlung von Parkinson sowie von chronischer Niereninsuffizienz. Doch wie Hemmstoffe tatsächlich auf USP30 wirken, wusste man bisher noch nicht.
Mit innovativer Protein-Ingenieurskunst haben sich Forscher ein erstes Bild davon machen können, wie ein Hemmstoff USP30 bindet und gezielt ausschaltet. Die damit aufgenommenen Beugungsbilder zeigen, dass der Hemmstoff auf zweierlei Weise mit USP30 interagiert: Er bindet zum einen an einen bisher unbekannten Bereich, der sich überhaupt erst durch die Interaktion des Hemmstoffes mit dem Protein öffnet, und zugleich an einen Hotspot, der auch für andere Hemmstoffe zugänglich ist.
Die Aufklärung des Wirkmechanismus dieses potenziellen Parkinson-Wirkstoffs wird nicht nur helfen diesen weiterzuentwickeln, sondern auch die Grundlage dafür schaffen, neue Wirkstoffmoleküle gegen USP30 zu designen. Mitophagie und Enzyme aus der Familie der DUBs spielen eine wichtige Rolle auch in weiteren Erkrankungen, stehen etwa in Verbindung mit einer abgeschwächten Immunabwehr und mit Tumorwachstum.
Prävention
Zwar seien viele Menschen „schicksalshaft“ vom Ausbruch der Erkrankung betroffen, betont Inga Clauß. Sie wünscht sich gleichwohl mehr Aufklärungsarbeit in der Öffentlichkeit und den weiteren Ausbau spezialisierter Zentren. Schließlich könne sich auch jeder Einzelne mit einem „möglichst gesunden Lebensstil“ gegen Parkinson wappnen.
„Schon heute lässt sich das Erkrankungsrisiko senken, durch körperliche Aktivität, die Vermeidung von langjährigen Umweltgiften, Schutz vor wiederholten Hirntraumata oder eine gesunde Darmflora, die mit einer entsprechenden Ernährung unterstützt wird.