Die Parkinson-Krankheit, auch Morbus Parkinson genannt, ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Nervenzellen im Gehirn gekennzeichnet ist. Benannt nach James Parkinson, der 1817 eine Arbeit über die "Schüttellähmung" veröffentlichte, betrifft die Krankheit in Deutschland fast 300.000 Menschen ab 40 Jahren. Weltweit ist Parkinson eine der am schnellsten zunehmenden neurologischen Erkrankungen. Eine Studie prognostiziert, dass sich die Zahl der Betroffenen von 11,9 Millionen im Jahr 2021 bis 2050 mehr als verdoppeln könnte.
Ursachen und Risikofaktoren
Die genauen Ursachen der Parkinson-Krankheit sind noch nicht vollständig geklärt. Es wird angenommen, dass ein Zusammenspiel verschiedener Faktoren eine Rolle spielt, darunter genetische Veranlagung, Umwelteinflüsse und der individuelle Lebensstil.
Genetische Faktoren
Obwohl die Genetik bei weniger als 10 Prozent der Patienten allein ursächlich ist, können Mutationen in bestimmten Genen das Risiko erhöhen. Mutationen im Glucocerebrosidase-Gen erhöhen das Risiko, während Mutationen im α-Synuclein-Gen (PARK1) direkt krankheitsauslösend sein können. Bei der klassischen Parkinson-Krankheit (PK) weisen Patienten oft Mutationen im Gen SNCA auf, das für α-Synuclein codiert.
Umweltfaktoren
Eine Parkinson-Symptomatik mit einer identifizierbaren, nicht genetischen Ursache wird als symptomatisches oder auch sekundäres Parkinson-Syndrom bezeichnet. Mögliche Auslöser sind unter anderem lysosomale Speicherkrankheiten, traumatische Gehirnverletzungen, Schlaganfall, Hirntumor oder Enzephalitis. Die Fallzahlen steigen seit Jahren deutlich stärker, als es für die Alterserkrankung Parkinson infolge des demografischen Wandels zu erwarten wäre. Eine wahrscheinliche Erklärung hierfür sind laut der DGN bestimmte Schadstoffe und Umwelttoxine, die die Erkrankung zwar nicht direkt auslösen, aber das Risiko erhöhen können. Hierzu zählen unter anderem Lösungsmittel wie Trichlorethylen (TCE), Pestizide wie MPTP und Rotenon, aber auch Glyphosat, Schwermetalle wie Mangan, Blei und Quecksilber, Luftschadstoffe wie Feinstaub und Kohlenmonoxid sowie Weichmacher wie Bisphenol A. Viele Pestizide haben gemein, dass sie Entzündungsprozesse im Hirn und oxidativen Stress auslösen. Daneben verändern Pestizide aber auch Stoffwechselvorgänge und setzen weitere Mechanismen im Gehirn in Gang, die zur Krankheit beitragen.
Alpha-Synuclein und Lewy-Körperchen
Zentral für die Entstehung von Parkinson ist das Protein Alpha-Synuclein. Fehlgefaltete Formen dieses Proteins verklumpen und lagern sich im Hirn ab. Lewy-Körperchen sind kleine, runde Proteinablagerungen im Zytoplasma von Nervenzellen. Bei Patienten mit PK bestehen sie aus verklumptem α-Synuclein. Dieses Protein ist normalerweise löslich, kommt vor allem in den Synapsen von Neuronen vor und ist wahrscheinlich an der Ausschüttung von Neurotransmittern beteiligt. Eine Fehlfaltung von α-Synuclein führt dazu, dass das Protein aggregiert. Es entstehen Lewy-Körperchen und die betroffenen Nervenzellen gehen zugrunde.
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Prodromalphase
Was James Parkinson ebenfalls bereits erkannte, ist, dass der von ihm beschriebenen Symptomatik eine lange Prodromalphase vorausgeht, in der andere Symptome wie Schlafstörungen auftreten können. Diese könne bis zu 20 Jahre dauern, hieß es im vergangenen November bei einer Pressekonferenz auf dem Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) in Berlin, bei der die neue S2k-Leitlinie »Parkinson-Krankheit« vorgestellt wurde.
Symptome
Die Parkinson-Krankheit manifestiert sich durch eine Vielzahl von Symptomen, die sich im Laufe der Zeit verschlimmern können.
Motorische Symptome
Zu den Hauptsymptomen gehören:
- Tremor: Unkontrollierbares Zittern, meist in Ruhe.
- Bradykinese: Verlangsamte Bewegungen.
- Rigor: Muskelverspannungen und Steifigkeit.
- Posturale Instabilität: Gleichgewichtsstörungen und erhöhte Sturzgefahr.
Ebenso können Betroffene eine starre Mimik und eine leise oder monotone Sprache aufweisen.
Nicht-motorische Symptome
Neben den motorischen Beeinträchtigungen können auch nicht-motorische Symptome auftreten, wie zum Beispiel:
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- Schlafstörungen
- Depressionen
- Verstopfung
- Schluckbeschwerden
- Geruchsstörungen
- Kognitive Beeinträchtigungen
Die Parkinson-Erkrankung kann zu Schluckbeschwerden führen. Durch die Muskelsteifigkeit und den Tremor kann es den Patienten schwerfallen, ihre Medikamente aus dem Blister zu drücken und einzunehmen.
Diagnose
Die Diagnose der Parkinson-Krankheit basiert in erster Linie auf der klinischen Untersuchung und der Beurteilung der Symptome. Bildgebende Verfahren wie MRT oder CT können eingesetzt werden, um andere Ursachen für die Symptome auszuschließen. Die Früherkennung von Parkinson ist eine große Herausforderung, da die Krankheit oft erst diagnostiziert wird, wenn bereits viele Nervenzellen zerstört sind. Daneben wird intensiv an Biomarkern geforscht, um die Krankheit etwa im Blut, im Liquor oder gar durch eine Hautbiopsie nachzuweisen. Für einen praktikablen Einsatz solcher Biomarker sei aber wichtig, dass diese ohne großen Aufwand untersucht werden können, betont Mollenhauer: »Es ist zum Beispiel unrealistisch, Risikopersonen großflächig zur Liquorpunktion einzuladen.« Deswegen wäre die Entwicklung eines Bluttests zur Diagnose einer Erkrankung so wichtig, unterstreicht die Neurologin.
Therapieansätze
Parkinson ist bislang nicht heilbar. Verschiedene Behandlungsansätze können den Krankheitsverlauf allerdings verlangsamen und die Symptome lindern. Bislang sind mehr als 20 Medikamente zur symptomatischen Behandlung der Parkinson-Syndrome zugelassen. Diese mildern die Symptome, können den Krankheitsfortschritt jedoch nicht aufhalten.
Medikamentöse Therapie
Dabei werden in der Regel zum einen Arzneien eingesetzt, die den Botenstoff Dopamin ersetzen. Bei einer Parkinson-Therapie mit Levodopa kommt es unter einer längeren Einnahme zu einem unvorhersehbaren Wiederauftreten der motorischen Symptome, sodass täglich steigende Wirkstoffdosen erforderlich werden. Mit der Zeit kann dies zu Dyskinesien führen, die durch unwillkürliche Bewegungen des Halses, des Rumpfes, der Gliedmaßen und des Gesichts gekennzeichnet sind. Dyskinesien werden dabei oft fälschlicherweise für ein Symptom der Parkinson-Krankheit gehalten.
Tiefe Hirnstimulation (THS)
In fortgeschrittenen Stadien kann auch die Tiefe Hirnstimulation (THS) eine Option sein. Dabei werden Elektroden ins Gehirn eingesetzt, um krankhafte Nervenaktivitäten mit elektrischen Impulsen zu regulieren.
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Neue Therapieansätze
Derzeit wird intensiv an neuen Behandlungsmöglichkeiten geforscht. Ein Ansatz sind Antikörpertherapien, die Alpha-Synuklein gezielt binden und dessen Ablagerung verhindern sollen. Ein weiterer Forschungszweig setzt auf Small Molecules, die gezielt in krankheitsrelevante Prozesse eingreifen. Zudem setzten viele Behandlungen in Studien erst an, wenn bereits zahlreiche Nervenzellen zerstört seien. »Erfolgversprechender könnte es sein, derartige Medikamente Risikopatienten präventiv anzubieten«, so Mollenhauer. Auch bei der Parkinson-Erkrankung sind GLP-1-Agonisten im Gespräch. Diese könnten neuroprotektiv wirken und den Krankheitsverlauf verändern, berichtete Stark. Tatsächlich gibt es auch im Gehirn GLP-1-Rezeptoren. Stark stellte die Phase-II-Studie LIXIPARK vor, in der knapp 160 Patienten mit früher Parkinson-Erkrankung zwölf Monate lang Lixisenatid oder Placebo subkutan injizierten. Unter Verum verschlechterten sich die motorischen Symptome kaum, während sie unter Placebo progredient waren. Allerdings litten 46 Prozent der Patienten in der Lixisenatid-Gruppe an Übelkeit und 13 Prozent an Erbrechen. Der monoklonale Antikörper Prasinezumab, der aggregiertes α-Synuclein bindet, könnte ebenfalls eine krankheitsmodifizierende Therapie für bestimmte Parkinson-Patienten im Frühstadium sein; er verbesserte motorische Symptome bei jüngeren Patienten.
Gentechnisch veränderte Darmbakterien
Diesem Problem versuchen Forschende um Dr. Piyush Padhi vom Sakson Center for Neurological Disease Research an der University of Georgia in Athens, USA, mit einem innovativen Therapieansatz zu begegnen. Dazu integrierten die Forschenden in das Genom von EcN-Zellen das Operon hpaBC. Dieses kodiert für einen Enzymkomplex, der die Hydroxylierung von Tyrosin beziehungsweise Tyrosin-Derivaten zu L-Dopa katalysiert. Dabei wird die Expression des Operons über einen Promotor reguliert, wodurch sich die L-Dopa-Synthese justieren lässt. Die resultierenden EcNL-DOPA2-Zellen synthetisieren und sezernieren zuverlässig L-Dopa mit reproduzierbaren Produktionsraten und stellen so im Gastrointestinaltrakt (GI) kontinuierlich L-Dopa als potenzielle Alternative zur klassischen, oral verabreichten Pharmakotherapie bereit. In vivo testeten die Forschenden ihr System in mehreren Mausmodellen, darunter C57BL/6-Wildtyp-Mäuse und MitoPark-Mäuse, die als ein Modell für progressive dopaminerge Neurodegeneration etabliert sind.
Fallbeispiele und Medikationsanalyse
Nach einem kompakten pharmakologischen Update und fiktivem Übungsfall mit Dr. Alexander Ravati ging es an einen echten und aktuellen Patientenfall, den Franziska Lemmer, angestellte Apothekerin in der »Homecare«-Abteilung der Albert Schweitzer Apotheke, Düsseldorf, mitgebracht hatte. Das Pflegepersonal eines der Heime, die Lemmer betreut, ist an sie herangetreten, da der behandelnde Neurologe bislang nicht reagiert hat und der Hausarzt nichts an der fachärztlichen Medikation ändern will. Morgensteifigkeit und Schluckbeschwerden seien so schwer, dass das Personal ihm seine Medikamente nicht verabreichen könne. Laborwerte, Diagnosen und vollständige Medikationsdaten liegen vor. Der Patient hat neben Parkinson noch die Diagnosen Vorhofflimmern, Neuropathien, Nieren- und Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Aortenklappen-Insuffizienz und Hypertonie. Als aktuelle Hauptprobleme werden Schluckbeschwerden, Schlafstörungen und Juckreiz angegeben, zudem leidet der Patient unter Verstopfung, Übelkeit und Schmerzen.
Fiktiver Fall: Ursula Übel
Zum Warmlaufen hatte Referent Dr. Alexander Ravati einen fiktiven Fall mitgebracht. Parkinson-Patienten Ursula Übel, 73 Jahre alt, klagt über Übelkeit, Appetitlosigkeit und Morgensteifigkeit. Zudem ist ihr aktueller Blutdruck sehr niedrig, trotz Diagnose arterielle Hypertonie, bei hohem Ruhepuls. Laut Medikations-Anamnese erhält sie dreimal täglich Levodopa/Benserazid, zwei Lercanidipin-haltige Präparate gegen ihren Bluthochdruck, Oxybutynin und Solifenacin gegen ihre Dranginkontinenz und gegen die Übelkeit Metoclopramid (MCP).
Medikationsanalyse im Fall Ursula Übel
- Metoclopramid (MCP): Das MCP stuften sofort zahlreiche Teilnehmende als ungeeignet bei Parkinson ein. Als unselektiver Dopamin-Antagonist wirke der Arzneistoff nicht nur wie gewünscht im Brechzentrum, sondern auch unerwünscht an den D1- und D2-Rezeptoren in den Basalganglien, an denen ohnehin bei Parkinson ein Dopamin-Defizit herrscht, erläuterte Ravati. »MCP ist bei Parkinson nicht nur absolut ungeeignet, sondern kontraindiziert.« Eine Alternative sei Domperidon, dass im Gegensatz zu MCP nicht zentral, sondern nur peripher wirke.
- Lercanidipin: Der niedrige Blutdruck lässt sich durch die Doppelverordnung von zwei Lercanidipin-Präparaten mit unterschiedlichen Markennamen zurückführen. Hier ließe sich die Dosierung deutlich reduzieren. Zudem sei auf eine konstante Nüchtern-Einnahme vor dem Essen zu achten. »Mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Bioverfügbarkeit um bis zu 30 Prozent steigen«, mahnte Ravati. Zudem könne eine Überdosis Lercanidipin eine Reflextachykardie auslösen, was den hohen Ruhepuls erklären könnte.
- Oxybutynin und Solifenacin: Bei Oxybutynin und Solifenacin liegt eine sogenannte Pseudo-Doppelverordnung vor. Es wurden zwei Mittel zwar mit unterschiedlichen Arzneistoffen, aber ähnlicher Wirkung verordnet, vermutlich von zwei verschiedenen Ärzten. »Beide wirken anticholinerg, was sich kontraproduktiv auf die Parkinson-Erkrankung auswirkt«, so Ravati. Laut Leitlinie soll bei Inkontinenz bei Parkinson-Patienten nur eines davon gegeben werden. Das sympathomimetisch wirkende Mirabegron könne hier eine Alternative zu den beiden Parasympatholytika sein. Es soll bei Parkinson-Patienten etwas besser verträglich sein.
- Morgensteifigkeit: Die Morgensteifigkeit zeige an, dass die Parkinson-Erkrankung noch nicht ausreichend behandelt sei. Dafür eigne sich entweder ein L-Dopa-Retardpräparat zum Abend oder schnell lösliche L-Dopa-Tabletten am Morgen.
Bei Medikationsanalysen gehe es aber nicht nur um das zu viel, wie bei den (Pseudo-) Doppelverordnungen, sondern auch darum, was möglicherweise fehlt, betonte Ravati.
Atypische Parkinson-Syndrome
»Parkinson-Syndrome kennen wir bereits seit mehr als 200 Jahren durch einen Artikel von James Parkinson«, sagte Professor Dr. Günter Höglinger, Vorstandsmitglied der Deutschen Gesellschaft für Parkinson und Bewegungsstörungen (DPG) und Direktor der Klinik für Neurologie der Medizinischen Hochschule Hannover. Dabei sei die Symptomatik der einzelnen Parkinson-Syndrome weitaus komplexer, erklärte der Experte weiter. Neben der häufigsten Form, der klassischen Parkinson-Krankheit (PK), gibt es vier atypische Formen. Zusätzlich zu den genannten verursachen diese weitere Symptome: Bei der Demenz mit Lewy-Körperchen (DLB) treten im frühen Krankheitsstadium geistige Einschränkungen und Halluzinationen auf, bei der progressiven supranukleären Parese (PSP) Augenbewegungsstörungen und Fallneigung. Die Multisystematrophie (MSA) geht mit einem gestörten Zusammenspiel von Bewegungsabläufen (Ataxie) und Funktionsbeeinträchtigungen des autonomen Nervensystems (Dysautonomie) einher. Die vierte Variante, die corticobasale Degeneration (CBD), ist gekennzeichnet von Störungen beim Ausführen zielgerichteter Bewegungen (Apraxie), die oft einseitig sind (Asymmetrie). Parkinson-Syndrome entstehen durch Verklumpung bestimmter Eiweiße im Gehirn: α-Synuclein oder τ-Protein. Die verklumpten Proteine lagern sich in Nerven- und Stützzellen des Nervensystems ab und stören die natürlichen Zellfunktionen. Entscheidend für die unterschiedliche Symptomausprägung der einzelnen Parkinson-Syndrome sei aber das Faltungsmuster der Proteine, wie Höglinger veranschaulichte: »So ähnlich wie Wasser unterschiedliche Kristallformen bilden kann, so kann eben auch das gleiche Protein unterschiedlich gefaltet und fehlgefaltet sein. Diese verschiedenen Faltungen scheinen offenbar die Ursache für die diversen Phänotypen der Parkinson-Syndrome zu sein.« Beispielsweise beruhen die drei Erkrankungen PK, MSA und DLB alle auf Verklumpungen von α-Synuclein, weisen jedoch unterschiedliche Erscheinungsbilder auf. Weiter bestimmt die Art, wie sich die Proteinablagerungen im Gehirn ausbreiten, in welchem Maße die Symptome fortschreiten. Das gilt auch innerhalb ein und derselben Parkinson-Unterform. »Wir konnten in den letzten Jahren mittels Positronen-Emissions-Tomografie bei lebenden Patientinnen und Patienten beobachten, dass sich die Verklumpungen im Gehirn nicht zufällig, sondern gezielt entlang von Faserbahnen ausbreiten«, erklärte Höglinger.
Prävention
Da die genauen Ursachen der Parkinson-Krankheit unbekannt sind, gibt es keine spezifischen Präventionsmaßnahmen. Ein gesunder Lebensstil mit ausgewogener Ernährung, regelmäßiger Bewegung und dem Vermeiden von schädlichen Umwelteinflüssen kann jedoch dazu beitragen, das Risiko zu senken.
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