Stammzellenforschung in Japan: Ein Hoffnungsschimmer für Parkinson-Patienten?

Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Neuronen im Gehirn gekennzeichnet ist. Dies führt zu charakteristischen Symptomen wie Zittern, Muskelsteifheit, verlangsamten Bewegungen und Gleichgewichtsstörungen. Während Medikamente wie Levodopa helfen können, die Symptome zu lindern, verlieren sie im Laufe der Zeit oft an Wirksamkeit und können Nebenwirkungen verursachen. Daher suchen Wissenschaftler intensiv nach neuen Therapieansätzen, die den Krankheitsverlauf verlangsamen oder sogar umkehren könnten. Ein vielversprechender Ansatz ist die Stammzellenforschung, insbesondere in Japan, wo bedeutende Fortschritte erzielt wurden.

Der aktuelle Stand der Stammzellenforschung bei Parkinson

Bisherige zelltherapeutische Ansätze waren limitiert, da die notwendigen Stammzellen aus Hirngewebe abgetriebener Feten verwendet werden mussten. Die japanische Forschung hat jedoch einen vielversprechenden Weg gefunden, dieses ethische Problem zu umgehen und gleichzeitig potenziell effektivere Therapien zu entwickeln. Japanische Forscher konnten zeigen, dass es auch ohne embryonale Stammzellen geht. Sie haben erstmals Nervenzellen, die aus menschlichen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) differenziert wurden, in Javaner-Affen transplantiert.

Induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen): Ein ethisch unbedenklicher Ansatz

Ein zentraler Durchbruch in der Stammzellenforschung war die Entwicklung der induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen). Diese Zellen werden aus adulten Körperzellen, wie beispielsweise Haut- oder Blutzellen, gewonnen und durch Reprogrammierung in einen embryonalen, pluripotenten Zustand zurückversetzt. Das bedeutet, dass sie sich in jeden Zelltyp des Körpers entwickeln können, einschließlich Dopamin-produzierender Neuronen. Die reprogrammierten Stammzellen stammten sowohl aus Haut und Blut von gesunden wie auch von Parkinsonpatienten. Frank Edenhofer, Leiter der Forschungsgruppe Genomik, Stammzellbiologie und Regenerative Medizin, Institut für Molekularbiologie an der Universität Innsbruck, erklärt, dass sich diese iPS-Zellen kaum von embryonalen Stammzellen unterscheiden. Er hält iPS-Zellen daher für eine alternative Quelle für Transplantationen, was sich auch in der aktuellen Studie bestätigte.

Dieser Ansatz bietet mehrere Vorteile:

• Ethische Unbedenklichkeit: Da keine Embryonen zerstört werden müssen, ist die Verwendung von iPS-Zellen ethisch weniger umstritten als die Verwendung embryonaler Stammzellen.
• Individuelle Therapien: iPS-Zellen können aus den eigenen Zellen des Patienten gewonnen werden, wodurch das Risiko von Abstoßungsreaktionen minimiert wird.
• Unbegrenzte Verfügbarkeit: iPS-Zellen können in großen Mengen im Labor gezüchtet werden, was eine unbegrenzte Versorgung mit Transplantatmaterial ermöglicht.

Präklinische Studien mit iPS-Zellen in Japan

Japanische Forscher haben bereits umfangreiche präklinische Studien mit iPS-Zellen bei Parkinson durchgeführt, insbesondere an Javaner-Affen (Macaca fascicularis), die an Parkinson-ähnlichen Symptomen leiden. Vor der Implantation der iPS-Zellen in das Gehirn wurden die Tiere mit dem Neurotoxin MPTP behandelt. Das zerstörte Dopaminneurone chemisch und löste spontane Bewegungen wie bei Parkinson aus. Über zwei Jahre untersuchte das Forscherteam aus Japan, wie sich die verpflanzten Dopamin-produzierenden Neuronen im Primatenmodell verhalten.

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Die Ergebnisse dieser Studien waren vielversprechend:

• Die transplantierten Dopamin-produzierenden Neuronen überlebten in den Gehirnen der Versuchstiere und blieben aktiv.
• Die Tiere zeigten signifikante Verbesserungen in neurologischen Funktionen, etwa spontaner Bewegung.
• Es wurden keine Tumore in den Versuchstieren gebildet, was darauf hindeutet, dass das Risiko der Tumorigenität von Stammzellen durch sorgfältige Vorbehandlung und die Sortierung von Stammzellen kontrollierbar ist.

Eine besonders wichtige Erkenntnis der Studie sei darüber hinaus, dass sich keine Tumore in den Versuchstieren gebildet hätten. „Das Risiko der Tumorigenität von Stammzellen scheint also durch sorgfältige Vorbehandlung und die Sortierung von Stammzellen kontrollierbar zu sein“, schlussfolgert der Forscher aus Innsbruck.

Klinische Studien am Menschen in Japan

Aufbauend auf den positiven Ergebnissen der präklinischen Studien planten japanische Forscher, noch vor Ende 2018 die ersten Patienten für eine iPS-Zelltherapie-Studie beim Menschen zu gewinnen.

Die erste klinische Studie mit iPS-Zellen bei Parkinson wurde im Jahr 2018 an der Universität Kyoto in Japan durchgeführt. Dabei wurden Dopamin-produzierende Neuronen, die aus iPS-Zellen eines gesunden Spenders gewonnen wurden, in das Gehirn von Parkinson-Patienten transplantiert.

Die Ergebnisse dieser ersten Studie waren ermutigend:

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• Die transplantierten Zellen überlebten im Gehirn der Patienten und produzierten Dopamin.
• Einige Patienten zeigten eine Verbesserung ihrer motorischen Symptome.
• Es traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf.

In der japanischen Studie wurden dopaminerge neuronale Vorläuferzellen für die Transplantation ins Striatum verwendet, welche zuvor in vitro aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen worden waren. Auch in dieser Studie kam es nicht zu schweren Nebenwirkungen und es zeigte sich, dass die Vorläuferzellen nach Transplantation überlebten und sich die 18F-DOPA-Aufnahme im Putamen durchschnittlich um circa 45 Prozent erhöhte.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die iPS-Zelltherapie ein sicherer und potenziell wirksamer Ansatz zur Behandlung von Parkinson sein könnte.

Weitere Studien und Forschung

Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse ist es wichtig zu betonen, dass die Stammzellenforschung bei Parkinson noch in einem frühen Stadium ist. Es sind weitere, größere Studien erforderlich, um die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit der iPS-Zelltherapie zu bestätigen.

Aktuelle Studien zeigen, dass Transplantationen von im Labor gezüchteten Nervenzellen bei Parkinson-Patientinnen und -patienten sicher sind - und in einigen Fällen sogar messbare Verbesserungen bringen können. Beide Studien setzen auf unterschiedliche Stammzelltypen als Ausgangszellen, kommen aber zu ähnlichen, hoffnungsvollen Ergebnissen

Ein anderes Forschungsteam aus Japan um Ryosuke und Jun Takahashi setzte derweil in einer Phase-2-Studie auf eine ethisch weniger umstrittene Stammzellquelle: Die Autorinnen und Autoren nutzten sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen). Dafür nutzten sie Blutzellen von einem gesunden Spender. Im Labor wurden diese Zellen in einen „Stammzell-Zustand“ zurückversetzt und so zu iPS-Zellen. Aus ihnen wurden anschließend ähnlich wie in der ersten Studie im Labor gezielt Vorläufer von dopamin-produzierenden Nervenzellen hergestellt. Diese wurden insgesamt sechs Patientinnen und Patienten ins Gehirn transplantiert. Die Teilnehmenden wurden über zwei Jahre beobachtet. Auch hier zeigten sich positive Effekte wie in der Studie von Tabar et al.

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Darüber hinaus konzentriert sich die Forschung auf folgende Aspekte:

• Verbesserung der Zelltransplantationstechnik: Ziel ist es, die Überlebensrate und Funktionalität der transplantierten Zellen zu erhöhen.
• Entwicklung von personalisierten Therapien: iPS-Zellen sollen aus den eigenen Zellen des Patienten gewonnen werden, um das Risiko von Abstoßungsreaktionen zu minimieren.
• Kombination von Stammzelltherapie mit anderen Ansätzen: Die Kombination mit Medikamenten oder Gentherapie könnte die Wirksamkeit der Behandlung weiter verbessern.

Internationale Perspektiven und Kooperationen

Stammzellstudien am Menschen werden nicht nur in Japan (Kyoto Trial) geplant. Auch in anderen Ländern, wie den USA und Europa, werden klinische Studien mit Stammzelltherapien bei Parkinson durchgeführt.

In der amerikanischen Studie wurden humane embryonale Stammzellen in vitro zu dopaminergen neuronalen Vorläuferzellen differenziert, welche beidseitig in das Putamen transplantiert wurden. Die zwölf Patientinnen und Patienten wurden in zwei Gruppen unterteilt - die eine erhielt das Zellprodukt in niedriger Dosierung (0,9 Millionen Zellen; n=5), die zweite in hoher (2,7 Millionen; n=7). Alle Studienteilnehmenden erhielten darüber hinaus über ein Jahr lang Immunsuppressiva, um Abstoßungsreaktionen zu vermeiden. Im Ergebnis erwies sich die Therapie als sicher (primärer Endpunkt der Studie) - und effektiv (sekundärer Endpunkt): Nach 18 Monaten stieg die Aufnahme von 18F-DOPA im Putamen in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Es waren also mehr dopaminerge Neurone vorhanden, die Dopamin-Vorstufen aufnehmen können, was auf ein Überleben der transplantierten Zellen hindeutet.

Die internationale Zusammenarbeit ist entscheidend, um die Stammzellenforschung bei Parkinson voranzutreiben und neue Therapien für Patienten weltweit zu entwickeln.

Herausforderungen und ethische Aspekte

Trotz der vielversprechenden Ergebnisse gibt es bei der Stammzellenforschung bei Parkinson noch einige Herausforderungen zu bewältigen:

• Tumorrisiko: Stammzellen haben das Potenzial, unkontrolliert zu wachsen und Tumore zu bilden. Dieses Risiko muss durch sorgfältige Vorbehandlung und Sortierung der Zellen minimiert werden.
• Abstoßungsreaktionen: Auch wenn iPS-Zellen aus den eigenen Zellen des Patienten gewonnen werden, kann es zu Abstoßungsreaktionen kommen. Daher ist oft eine Immunsuppression erforderlich, die mit Nebenwirkungen verbunden sein kann.
• Langzeitwirkung: Es ist noch unklar, wie lange die transplantierten Zellen im Gehirn überleben und Dopamin produzieren. Es sind Langzeitstudien erforderlich, um die Nachhaltigkeit der Therapie zu beurteilen.
• Ethische Fragen: Auch wenn iPS-Zellen ethisch weniger umstritten sind als embryonale Stammzellen, gibt es dennoch ethische Fragen im Zusammenhang mit der genetischen Manipulation von Zellen und dem Datenschutz.

Präventive Maßnahmen und Lebensstilfaktoren

Neben der Stammzelltherapie gibt es auch andere Ansätze, die dazu beitragen können, das Risiko für Parkinson zu senken oder den Krankheitsverlauf zu verlangsamen. Dazu gehören:

• Ernährung: Eine mediterrane Diät mit viel Obst, Gemüse, Vollkornprodukten und gesunden Fetten kann das Risiko für Parkinson senken.
• Bewegung: Regelmäßige körperliche Aktivität kann das Risiko für Parkinson um bis zu 40 bis 60 % senken.
• Vermeidung von Umweltgiften: Der Kontakt mit Pestiziden, Lösungsmitteln, Schwermetallen und Luftverschmutzung sollte vermieden werden.
• Schlaf: Ausreichend Schlaf (6 bis 8 Stunden) ist wichtig für die Gesundheit des Gehirns.

Die Rolle des Exposoms

Das Exposom umfasst alle Stoffe, denen wir im Laufe des Lebens ausgesetzt sind, einschließlich Umweltgifte, Ernährung, Lebensstilfaktoren und soziale Einflüsse. Die Erforschung des Exposoms kann dazu beitragen, die Ursachen von Parkinson besser zu verstehen und zielgerichtete präventive Maßnahmen zu entwickeln.

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