Parkinson-Medikamente: Dosissteigerung und Therapieanpassung

Die Behandlung von Morbus Parkinson ist komplex und erfordert eine individuelle Anpassung der Medikation, insbesondere bei der Dosissteigerung von Levodopa und anderen Wirkstoffen. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte der medikamentösen Therapie, von der Wirkweise einzelner Substanzen bis hin zu den Herausforderungen der Langzeitbehandlung und den Möglichkeiten der Dosisanpassung.

Levodopa: Eckpfeiler der Parkinson-Therapie

Levodopa, eine Vorläufersubstanz von Dopamin, ist seit über 40 Jahren ein zentrales Medikament zur Behandlung von Parkinson. Es behebt effektiv den Dopaminmangel im Gehirn, der für die motorischen Symptome der Krankheit verantwortlich ist. Levodopa ist kostengünstig und sehr wirksam, dennoch wird die Einleitung und rechtzeitige Anpassung von Levodopa von vielen Neurologen und ihren Patienten oft verzögert. Dies lag zum Teil an der Vermutung, dass es toxisch sein könnte, obwohl dies durch klinische Studien nie belegt wurde. Ein weiterer Grund sind die unter Levodopa auftretenden Fluktuationen und Dyskinesien. Die Ergebnisse der LEAP-Studie (Delayed-start Trial Levodopa in Early Parkinson’s Disease) haben jedoch gezeigt, dass die Levodopa-Einnahme über zwei Jahre keine negativen Effekte hat und die Toxizitätsdiskussion um diese Substanz somit beendet werden kann.

Die LEAP-Studie untersuchte, ob eine frühzeitige Behandlung mit Levodopa eine vorteilhafte krankheitsmodifizierende Wirkung auf Parkinson-Symptome und die funktionelle Gesundheit hat. In dieser randomisierten, plazebokontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie wurden 445 Patienten mit Parkinson im Frühstadium eingeschlossen. Sie wurden randomisiert auf eine 40-wöchige Behandlung mit Levodopa/Carbidopa 100/25 mg dreimal täglich, einschließlich einer Dosissteigerung von zwei Wochen, oder auf eine 40-wöchige Plazebo-Therapie (dreimal täglich). In den Wochen 40-80 erhielten dann alle Patienten Levodopa/Carbidopa 100/25 mg TID. Im Ergebnis zeigte sich nach fast zwei Jahren zwischen beiden Gruppen kein signifikanter Unterschied im Krankheitsschweregrad. Die Frühstartergruppe war leicht im Vorteil, was die Wirkung von Levodopa auf die Symptome der Krankheit betrifft.

Anwendung und Dosierung von Levodopa

Levodopa wird in der Therapie von Bewegungsstörungen bei Parkinson sowie beim Restless-Legs-Syndrom (RLS) angewendet. Die Tabletten werden am besten 30 Minuten vor oder 90 Minuten nach den Mahlzeiten unzerkaut mit einem Glas Wasser geschluckt. Anschließend wird empfohlen, etwas Gebäck zu essen. Vor der Einnahme sind große eiweißreiche Mahlzeiten zu vermeiden.

Die empfohlene Initialdosis beträgt dreimal täglich 100 mg Levodopa kombiniert mit 25 mg Carbidopa. Eine Dosissteigerung kann um 100 mg/25 mg Tablette jeden Tag oder jeden 2. Tag vorgenommen werden. Bei höherer Dosis als 600 mg Levodopa und Carbidopa 150 mg sollte jedoch auf Levodopa/Carbidopa im Verhältnis 1:10 (Levodopa 250 mg kombiniert mit Carbidopa 25 mg) umgestellt werden. Die optimale Tagesdosis sollte individuell durch vorsichtige Titration von Levodopa ermittelt werden.

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Pharmakokinetik von Levodopa

Levodopa (eine andere Bezeichnung lautet L-Dopa) ist eine Vorläufersubstanz von Dopamin. Anders als der Neurotransmitter selbst, überwindet L-Dopa die Blut-Hirn-Schranke und kann daher als Medikament von außen zugeführt werden. Erst im Gehirn wird Levodopa zu Dopamin umgebaut und kann dort den Dopaminmangel bis zu einem gewissen Grad ausgleichen. Das lindert die Bewegungsstörungen bei Parkinson und RLS.

Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden rasch resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Bei separater Anwendung ohne die beiden anderen arzneilich wirksamen Bestandteile beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15 - 33%, von Carbidopa 40 - 70% und von Entacapon 35 % nach einer oralen Dosis von 200 mg. Die Halbwertszeit von Levodopa beträgt 1 - 1,5 h, von Carbidopa 7,7 - 11,7 h und von Entacapon 0,5 h.

Levodopa wird hauptsächlich durch Decarboxylierung zu Dopamin metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind Homovanillinsäure und Dihydroxyphenylessigsäure. Gleichzeitige Verabreichung von Levodopa und Dopa-Decarboxylasehemmern verringert die periphere Decarboxylierung. Dies zeigt sich in erhöhten Plasmaspiegeln von Levodopa und niedrigeren Plasmaspiegeln von Katecholaminen (Dopamin, Noradrenalin) und Homovanillinsäure.

Nebenwirkungen und Kontraindikationen von Levodopa

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Levodopa gehören Herz-Kreislauf-Störungen, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen. Nach längerer Therapie (mehrere Jahre) verstärkt Levodopa offenbar auch die On-Off-Symptomatik bei Parkinson.

Levodopa sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da über mögliche Risiken in der Schwangerschaft unzureichende Daten vorliegen. Levodopa hemmt die Prolaktinausschüttung und somit die Laktation und geht zudem in die Muttermilch über. Levodopa kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch Müdigkeit und in sehr seltenen Fällen übermäßige Tagesmüdigkeit und plötzlich auftretende Schlafattacken (eventuell auch ohne vorherige Warnzeichen) verursachen kann.

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Es gibt zahlreiche Kontraindikationen, die den Einsatz von Levodopa unmöglich machen. Diese hängen stark davon ab, ob es sich um eine L-Dopa/Carbidopa-Kombination, L-Dopa/Benserazid-Kombination oder L-Dopa/Carbidiopa/Entacapon-Kombination handelt. Die entsprechende Verordnung von Levodopa erfolgt deshalb stets in enger Absprache mit den behandelnden Ärzten.

Strategien zur Dosissteigerung und Therapieanpassung

Die Parkinson-Therapie erfordert eine kontinuierliche Anpassung der Medikamente, um den sich ändernden Bedürfnissen des Patienten gerecht zu werden. Hier sind einige Strategien zur Dosissteigerung und Therapieanpassung:

• Frühzeitiger Einsatz von Levodopa: Entsprechend der jüngsten S-3-Leitlinie zur Parkinson-Therapie profitieren vor allem ältere Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung besonders gut von Levodopa. Levodopa sollte bei bestehender Notwendigkeit rechtzeitig eingesetzt werden, das bedeutet „so wenig wie möglich, aber so viel wie notwendig“.
• Kombinationstherapie: Levodopa sollte bei jüngeren Betroffenen, vor allem bei der Ersteinstellung, mit einem anderen Parkinson-Mittel kombiniert werden, da die Wirkung im Laufe der Zeit nachlässt. Eine zusätzliche Gabe eines Dopamin-Agonisten (bei L-Dopa-Monotherapie) oder Erhöhung der Dopamin-Agonisten-Dosis kann helfen, die L-Dopa-Dosis zu reduzieren und Nebenwirkungen zu minimieren.
• COMT-Hemmer: Die Therapie mit L-Dopa sollte spätestens, wenn die Wirkung der Medikamente nur noch kurz anhält, versucht werden mit einem COMT-Hemmer zu kombinieren. Dies sind Medikamente, die den Abbau von L-Dopa blockieren und damit L-Dopa länger und effektiver wirken lassen.
• Anpassung der Einnahmezeiten: Durch die Anpassung der Einnahmezeiten kann die Wirkung von Levodopa optimiert werden. Wasserlösliche Tabletten beschleunigen den Wirkungseintritt, während Retard- oder Depot-Tabletten ihn verzögern, was insbesondere für die Medikation während der Nacht wichtig ist.
• Berücksichtigung von Wechselwirkungen: Es gibt unzählige Wechselwirkungen zwischen Medikamenten. L-Dopa-haltige Medikamente und Dopaminagonisten ersetzen fehlendes Dopamin im Gehirn. Es verbieten sich bei der Parkinson-Krankheit Medikamente, welche diese Dopaminbindungsstellen im Gehirn besetzen und dadurch die Aufnahme von Dopamin einschränken oder verhindern. Bei diesen Mitteln handelt es sich in erster Linie um Medikamente gegen seelische und psychische Erkrankungen, sogenannte Neuroleptika.

Umgang mit motorischen Fluktuationen

Motorische Fluktuationen (MF) bei mit Levodopa (LD) behandelten Parkinson-Patienten können durch die Zugabe von Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Inhibitoren, die die Wirkung von Levodopa verlängern, wirksam behandelt werden. Der COMT-Inhibitor Opicapon (OPC) erhöht die systemische Exposition von Levodopa und verringert die motorischen Fluktuationen.

Die Zeit bis zum Eintritt der On-Phase war bei allen Levodopa/Carbidopa-Dosen ähnlich. Die Ergebnisse zeigen aber, dass bei jeder Dosis im Verlauf des Tages eine höhere LD-Plasmakonzentration erforderlich war, um in den ON-Zustand zu gelangen. Bemerkenswert war, dass auch die 3-OMD-Plasmakonzentration im Tagesverlauf zunahm.

Die Studienautoren nennen zwei mögliche Gründe für die höhere LD-Plasmakonzentration:

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• Kurzfristige Habituation der Dopaminrezeptoren: Dopaminrezeptoren könnten im Laufe des Tages eine Gewöhnung (Habituation) gegenüber Levodopa entwickeln, was bedeutet, dass sie mit der Zeit weniger empfindlich darauf reagieren.
• Erhöhte 3-OMD-Spiegel: 3-OMD ist ein Metabolit von Levodopa. Wenn dessen Spiegel hoch sind, könnte es mit der Lieferung von Levodopa zum Gehirn konkurrieren.

Weitere Medikamente und Therapieansätze

Neben Levodopa gibt es eine Reihe weiterer Medikamente und Therapieansätze zur Behandlung von Morbus Parkinson:

• Dopaminagonisten: Dopaminagonisten wirken wie Dopamin und aktivieren die Dopaminrezeptoren im Gehirn. Sie werden häufig bei jüngeren Patienten eingesetzt, um die Levodopa-Therapie hinauszuzögern.
• MAO-B-Hemmer: MAO-B-Hemmer blockieren den Abbau von Dopamin im Gehirn und verlängern so dessen Wirkung.
• Anticholinergika: Anticholinergika können helfen, Tremor und Muskelsteifheit zu reduzieren, haben aber auch Nebenwirkungen wie Verwirrung und Gedächtnisprobleme.
• Amantadinsalze: Amantadinsalze wirken nicht direkt über den Botenstoff Dopamin im Gehirn, sondern v.a. über eine Blockade des sogenannten NMDA-Rezeptors. Die Wirkung auf die Parkinson-Symptomatik liegt v.a. in einer leichten Verbesserung von Zittern, Steifigkeit und Verlangsamung der Bewegung.

COMT-Hemmer im Detail

COMT-Hemmer reduzieren die Bildung von 3-OMD bis zu 90%. Es war daher folgerichtig, zur Optimierung der Levodopa-Therapie auch diesen Abbauweg zu hemmen. Bisher gelangten nur zwei Substanzen, beide reversible COMT-Hemmer mit einer Nitrocatecholstruktur, zur Markteinführung: Tolcapon (Tasmar®) und Entacapon (Comtess®).

Entacapon ist ein rein peripher wirkender COMT-Hemmer, der seit Herbst 1998 zugelassen ist. Er verringert die Plasmaelimination und erhöht somit die Plasmakonzentration von Levodopa, wodurch die Verfügbarkeit für den Transport durch die Blut-Hirn-Schranke erhöht wird. Die Wirkungsdauer des Levodopa wird verlängert, wobei sich die Spitzenkonzentrationen nicht wesentlich ändern. Auch bei längerer Einnahme akkumuliert Entacapon nicht. Durch die Gabe des COMT-Hemmers können durchschnittlich 100 mg oder 10 bis 30% der Levodopa-Dosis eingespart werden.

Entacapon verlängert die On-Zeit der Patienten um etwa 20%, in Einzelfällen bis maximal 60%, bei gleichzeitiger Verbesserung der motorischen Scores. Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer des Levodopa-Präparats werden durch die COMT-Hemmer erhöht. Einen Effekt erzielt man bereits mit 50 mg Entacapon. Bei Dosissteigerung zeigt sich ein linearer dosisabhängiger Anstieg der maximalen Plasmakonzentration. Die pharmakologisch beste Wirkung wird mit 200 mg erreicht.

Nicht-motorische Symptome und Begleittherapien

Morbus Parkinson ist mehr als eine Bewegungsstörung. Die nicht-motorischen Symptome werden häufig nicht erkannt und behandelt, obwohl sie die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen können. Parkinson-Medikamente können diese Beschwerden sogar verschlechtern.

Zu den häufigsten nicht-motorischen Symptomen gehören:

• Kognitive Defizite: Kognitive Defizite bis hin zur Demenz erscheinen meist erst spät im Verlauf der Erkrankung.
• Psychotische Symptome: Grundsätzlich alle Parkinson-Medikamente können in jedem Krankheitsstadium psychotische Symptome verursachen.
• Orthostatische Hypotonie: Unter einer dopaminergen Therapie können sich eine Parkinson-bedingte orthostatische Hypotonie verschlechtern.
• Schlafstörungen: Schlafstörungen gehören zu den häufigsten Beschwerden bei Morbus Parkinson (circa 90 Prozent).
• Blasenfunktionsstörungen: Sechs von zehn Parkinson-Patienten leiden unter Blasenfunktionsstörungen - in der Regel einer Dranginkontinenz, die häufig nachts auftritt (Nykturie).
• Darmträgheit und Obstipation: Darmträgheit und Obstipation sind ebenfalls weit verbreitet bei Parkinson-Patienten.

Die Behandlung dieser Symptome erfordert oft zusätzliche Medikamente und nicht-medikamentöse Therapien wie Physiotherapie, Ergotherapie und Logopädie.

Pharmazeutische Betreuung und Patientenberatung

Die pharmazeutische Betreuung von Parkinson-Patienten ist von großer Bedeutung, da das meist hohe Alter der Patienten, das komplexe Krankheitsbild und die Vielzahl an Medikamenten (Polymedikation) ein hohes Risiko für arzneimittelbezogene Probleme birgt. Durch die pharmazeutische Beratung und eine Anpassung des Therapieschemas, immer in Kooperation mit dem Arzt, können viele Probleme vermieden oder gelöst werden.

Informierte Apotheker können im Gespräch bereits viele Probleme erkennen und Parkinson-Patienten mit gezielten pharmazeutischen Interventionen helfen. Eine optimierte Therapie kann ihre Lebensqualität deutlich verbessern.

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