Pathomechanismus der Multiplen Sklerose: Ein umfassender Überblick

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die zu Demyelinisierung und axonalem Schaden führt. In Deutschland sind mehr als 250.000 Menschen betroffen, wobei Frauen häufiger betroffen sind als Männer (etwa 70:30). Die Erkrankung manifestiert sich typischerweise zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Die genaue Ursache der MS ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass eine Kombination aus genetischen und Umweltfaktoren eine Rolle spielt.

Grundlagen der Multiplen Sklerose

Was ist Multiple Sklerose?

Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Kennzeichen der MS sind im ZNS verteilte entzündliche Läsionen. Diese Läsionen entstehen durch einen Angriff des körpereigenen Immunsystems auf die Myelinscheiden, die die Nervenfasern umhüllen. Die daraus resultierenden Entzündungen in Gehirn und Rückenmark führen zu einer Verlangsamung der Nervenimpulsleitung und zum Verlust von Axonen. Diese Schädigung kann bei MS-Patienten eine Vielzahl neurologischer Symptome hervorrufen.

Epidemiologie

In Deutschland leben mehr als 250.000 Menschen mit Multipler Sklerose. Frauen sind häufiger betroffen als Männer, mit einem Verhältnis von etwa 70:30. Die Erkrankung kann in jedem Alter auftreten, wobei die meisten Betroffenen zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr erkranken.

Ursachen und Risikofaktoren

Die genaue Ursache der Multiplen Sklerose ist noch unbekannt. Es wird angenommen, dass die Erkrankung durch eine Kombination verschiedener genetischer und Umweltfaktoren ausgelöst wird.

Genetische Faktoren: Über 200 Gene wurden identifiziert, die das Risiko für Multiple Sklerose erhöhen. MS ist jedoch keine klassische Erbkrankheit. Das Risiko, selbst an MS zu erkranken, steigt auf zwei bis vier Prozent, wenn ein Verwandter ersten Grades betroffen ist. Im Fokus stehen die HLA-(Humane Lymphozyt Antigen-)DR15-Haplotyp-Modifikationen, die eine fehlerhafte Antigenpräsentation induzieren können.

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Umweltfaktoren: Zu den Umweltfaktoren, die das Risiko für Multiple Sklerose erhöhen, gehören:

• Rauchen: Rauchen ist ein gut dokumentierter Risikofaktor für MS.
• Übergewicht: Übergewicht, insbesondere im Jugendalter, kann das MS-Risiko erhöhen.
• Infektionen mit bestimmten Viren: Aktuelle Studien belegen einen kausalen Zusammenhang zwischen dem Epstein-Barr-Virus (EBV) und der Entstehung von MS. Eine Infektion mit EBV erhöht das Risiko, an MS zu erkranken, um das 32-Fache gegenüber EBV-negativen Probanden.
• Geographischer Breitengrad: Die Prävalenz der Multiplen Sklerose ist in äquatorferneren Regionen höher. Dies könnte mit einem Mangel an Sonnenexposition und Vitamin D zusammenhängen.

Auch ein Mangel an Vitamin D wird seit vielen Jahren diskutiert, womit sich das Nord-Süd-Gefälle in der Erkrankungsstatistik der MS erklären lässt. Eine aktuelle deutsche Studie zeigt an zwei geografisch unterschiedlichen Patientenkohorten die Zusammenhänge von Sonneneinstrahlung und Vitamin-D-Spiegeln mit der Schwere der Krankheitsverläufe, dem Risiko für Rückfälle und der langfristigen Behinderungsprogression. Solche Befunde unterstützen eine kontrollierte Vitamin-D-Supplementierung (14.000 I.E. täglich).

Verlaufsformen

Die Multiple Sklerose kann schubförmig oder progredient verlaufen.

• Schubförmig-remittierende MS (RRMS): Bei über 80 Prozent der MS-Betroffenen treten zumindest zu Beginn der Erkrankung Schübe mit vollständigen oder teilweisen Remissionen der Symptome auf. Zu Beginn der Erkrankung bilden sich bei der schubförmigen MS die Symptome nach einem Schub häufig wieder zurück. Bei Fortschreiten der Krankheit können die Schäden im ZNS schließlich nicht mehr kompensiert werden und es treten dauerhafte Beeinträchtigungen auf.
• Sekundär progrediente MS (SPMS): Aus der RRMS entwickelt sich im Verlauf eine zunehmend kontinuierlich fortschreitende Erkrankung. Abgrenzbare Schübe werden bei dieser Verlaufsform immer seltener oder fehlen ganz.
• Primär progrediente MS (PPMS): Die Erkrankung schreitet von Beginn an kontinuierlich fort. MS-Schübe kommen nur selten vor.

Die beiden schubförmigen Verlaufsformen RRMS und rSPMS werden zusammen als schubförmige MS (relapsing MS, RMS) bezeichnet.

Die Progression der Multiplen Sklerose kann auf zwei Arten erfolgen:

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• Schubabhängige Verschlechterung (RAW): Ein MS-Schub löst eine dauerhafte Verschlechterung der Erkrankung aus, indem sich die Symptome nicht mehr vollständig zurückbilden.
• Progression unabhängig von Schubaktivität (PIRA): Die Krankheit schreitet unabhängig von Schüben fort.

Pathomechanismus der Multiplen Sklerose

Der Pathomechanismus der MS ist komplex und beinhaltet eine Kaskade von Ereignissen, die letztendlich zur Demyelinisierung, axonalen Schädigung und Neurodegeneration führen.

Autoimmunreaktion

MS wird als eine Autoimmunerkrankung angesehen, bei der das Immunsystem fälschlicherweise körpereigenes Gewebe angreift. Bei MS greift das Immunsystem die Myelinscheiden an, die die Nervenfasern im ZNS umhüllen.

Aktivierung von T- und B-Zellen: Autoreaktive T- und B-Lymphozyten invadieren das zentrale Nervensystem (Gehirn und Knochenmark) und induzieren eine Demyelinisierung der Nervenbahnen.

B- und T-Zellen stimulieren sich gegenseitig:

• Fehlgeleitete B-Zellen erkennen Antigene der Myelinscheiden und präsentieren diese den T-Zellen.
• B-Zellen reifen zu Plasmazellen heran und bilden Autoantikörper.

Zytokinproduktion: Aktivierte B- und T-Zellen produzieren vermehrt proinflammatorische Zytokine, die wiederum B- und T-Zellen sowie weitere Immunzellen aktivieren. B-Zellen interagieren also auf bidirektionale Weise mit T-Zellen.

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Invadierung des ZNS: Der Pathomechanismus bei MS ist durch die Invadierung von T- und B-Lymphozyten sowie Makrophagen über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn geprägt. Dort erfolgt eine weitere Aktivierung und Differenzierung der Lymphozyten, in deren Folge aktivierte Makrophagen die Axone der Nervenzellen angreifen.

Demyelinisierung

Die Entzündungen im ZNS führen zur Zerstörung der Myelinscheiden, einem Prozess, der als Demyelinisierung bezeichnet wird. Die Myelinscheiden sind für die schnelle und effiziente Weiterleitung von Nervenimpulsen unerlässlich. Durch die Demyelinisierung kommt es zu einer Verlangsamung der Weiterleitung von Nervenimpulsen und zu einem Verlust der Axone.

Axonaler Schaden und Neurodegeneration

Neben der Demyelinisierung kommt es bei MS auch zu axonalem Schaden und Neurodegeneration. Axone sind die langen, dünnen Fortsätze von Nervenzellen, die Nervenimpulse weiterleiten. Axonaler Schaden kann zu dauerhaften neurologischen Ausfällen führen. Die in einem akuten Schub entstehenden »multiplen« Entzündungsherde verheilen teilweise wieder unter Narbenbildung, »sklerosieren« also in einer Remissionsphase.

Rolle des enterischen Nervensystems

Eine neue These besagt, dass das enterische Nervensystem an der Pathogenese der MS beteiligt ist. Dabei handelt es sich um ein in der Darmwand lokalisiertes intrinsisches Nervengeflecht, das sich entlang des gesamten Magen-Darm-Trakts zieht. Es besteht im Wesentlichen aus zwei ganglionierten Nervengeflechten, dem zwischen den beiden äußeren Muskelschichten gelegenen Plexus myentericus und dem Plexus submucosus, der direkt der Mucosa anliegt. An MS-Modellmäusen habe man den Plexus myentericus untersucht. Dieser war bei chronisch kranken Tieren vollkommen degeneriert. Auch bei MS-Patienten könnte dies zutreffen, denn immerhin weisen zwei von drei eine gestörte Darmfunktionalität auf. Bei Patienten mit Kolonkarzinom wurde in einer Unter­suchung ebenfalls das enterische Nervensystem betrachtet. Dieses war bei MS-Patienten stark degeneriert, bei Patienten mit Kolonkarzinom, aber ohne MS dagegen nicht.

Oxidativer Stress und neuronaler Zelltod

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der Immunzellen eine Kaskade von Entzündungsreaktionen und neurodegenerativen Prozessen auslösen. Dabei geraten insbesondere Neurone unter oxidativen Stress. Wie eine aktuelle Studie zeigt, führen Neuroinflammation und ein gestörter neuronaler Stoffwechsel letztendlich zum Untergang von Neuronen. Durch die Entzündung wird Interferon-γ (IFN-γ) frei, was das sogenannte Immunproteasom, zuständig für die Proteinhomöostase in Nervenzellen, moduliert. Dadurch wird der Proteinabbau gehemmt, was zu oxidativem Stress und Zelltod führt.

PFKFB3-Akkumulation: IFN-γ induziert in den Neuronen das Proteasom 20S Beta 8 (PSMB8), eine Untereinheit des Immunproteasoms. Der Einbau von PSMB8 in das Immunproteasom beeinträchtigt den Proteinabbau in Neuronen. In der Folge reichert sich Phosphofructo-2-Kinase/Fructose-2,6-Biphosphatase 3 (PFKFB3) in den Neuronen an. Die PFKFB3-Akkumulation fördert einen metabolischen Shift hin zu verstärkter Glykolyse, verminderter antioxidativer Kapazität und erhöhter Anfälligkeit für Ferroptose - einer eisenabhängigen Form des programmierten Zelltods.

Diagnostik

Die Symptomatik der MS ist extrem vielfältig und hängt ab von der Intensität der Schädigung und deren Lokalisation im Gehirn. Am häufigsten sind Seh- und Sprachstörungen, Taubheitsempfinden, Gangunsicherheit und Lähmungen.

Die Diagnose der MS basiert auf klinischen Kriterien, neurologischen Untersuchungen, Magnetresonanztomographie (MRT) und Liquoruntersuchungen. Die MRT spielt eine zentrale Rolle bei der Diagnose und Verlaufsbeobachtung der MS.

Therapie

Autoimmune Erkrankungen gelten immer noch als unheilbar. Die medikamentösen Optionen haben in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Obwohl die Ätiologie der MS noch immer unbekannt ist, haben die vergangenen 10 Jahre beträchtliche Erfolge im Verständnis der zugrunde liegenden Pathophysiologie gebracht. Während die MS als Prototyp einer entzündlichen Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) angesehen wird, unterstreichen jüngste Daten die Wichtigkeit primärer und sekundärer neurodegenerativer Mechanismen.

Die Therapie der MS zielt darauf ab, die Entzündung zu reduzieren, Schübe zu verhindern, die Progression der Erkrankung zu verlangsamen und die Symptome zu lindern.

Medikamentöse Therapie

• Immunmodulatorische Therapien: Interferon-ß (IFN-ß), Glatirameracetat, Immunglobuline und Azathioprin werden als Basistherapie des schubförmig-remittierenden Verlaufs eingesetzt. Bei Versagen der Basistherapeutika oder primär hoher Krankheitsaktivität kommen Mitoxantron und seit kurzem Natalizumab zum Einsatz.
• B-Zell-Depletion: Ocrelizumab ist ein Anti-CD20-Antikörper, der B-Zellen markiert, sodass sie vom Immunsystem beseitigt werden. Ocrelizumab ist auch bei aktiver schubförmiger MS (RMS) zugelassen und kann auch bei SPMS mit aktiver Erkrankung eingesetzt werden.
• Sphingosin-1-Phosphat-(S1P-)Rezeptormodulatoren: Siponimod hemmt die Auswanderung von Lymphozyten aus den Lymphknoten und vermindert dadurch die Zahl autoaggressiver zirkulierender Lymphozyten. Zudem überwindet Siponimod die Blut-Hirn-Schranke und zeigt eine zentrale Wirkung an S1P-Rezeptoren von Oligodendrozyten, Mikroglia und Astrozyten.
• Weitere Therapieansätze: Neuere Behandlungsstrategien zielen insbesondere auch darauf ab, axonalen Schaden zu begrenzen (Axon-/Neuroprotektion) und/oder die Remyelinisierung zu fördern.

Nicht-medikamentöse Therapie

Physio- und oft auch Ergotherapie gehören zum Therapiespektrum bei Multipler Sklerose immer dazu.

Pharmakogenetik

Im Grenzgebiet von genetischer und pharmazeutischer Forschung entwickelt sich mit der Pharmakogenetik ein neues Fachgebiet, dessen Ziel darin besteht, für jeden einzelnen Patienten maßgeschneiderte Arzneien und Therapien zu entwickeln, die eine bessere Wirkung bei geringeren Nebenwirkungen entfalten.

Aktuelle Herausforderungen und zukünftige Perspektiven

Trotz der Fortschritte in der MS-Forschung und -Therapie gibt es noch viele ungelöste Fragen und Herausforderungen.

Unvollständige Kenntnis des Pathomechanismus

Ein zentrales Problem in der MS-Forschung bleibt die unvollständige Kenntnis über den Zusammenhang zwischen chronischer Entzündung und neuronaler Schädigung.

Individualisierte Therapie

Aufgrund des sehr variablen klinischen Verlaufs ist meist eine Beobachtungszeit von ein bis zwei Jahren notwendig, um im Einzelfall die Wirksamkeit einer Therapie nachzuweisen. Allerdings ist es derzeit nicht möglich, die Wirkung einer der genannten Therapien für den individuellen Patienten vorherzusagen.

Frühere Erkennung der Progression

Ein entscheidender Fokus muss auf eine frühere Erkennung der MS-Progression und Konversion zur SPMS gelegt werden, um das Zeitfenster für therapeutische Interventionen zu verlängern und die erweiterten medikamentösen Optionen rechtzeitig zu nutzen.

"Smouldering MS"

"Smouldering MS", das ist ein Begriff, der vor allem in englischsprachigen Medien immer häufiger auftaucht. "Schwelend" liefert ein sehr passendes Bild für diesen Anteil der MS. Im Unterschied zu einem Schub, den man als schnell ausbrechendes Feuer, das wieder erlischt, ansehen kann, also dem entzündlichen Anteil der MS, arbeitet der progrediente oder eben schwelende Anteil der MS weitgehend im Verborgenen. Er ist zwar da, richtet sehr wohl bleibende Schäden an, doch er ist schwerer zu entdecken. Jedenfalls auf herkömmlichen MRT-Bildern. Noch schwieriger allerdings ist die schwelende MS zu behandeln.

Neue Erkenntnisse

• Eine bahnbrechende Studie zeigt nun aber: Es gibt auch auf Zell-Ebene drei Subtypen der Krankheit. Jeder ist durch ein spezifisches Profil von Immunzellen im Blut gekennzeichnet und mit verschiedenen Krankheitsverläufen assoziiert.
• Patienten mit „entzündlicher“ MS litten im ersten Jahr nach der Diagnose unter mehr Krankheitsschüben und zeigten Läsionen, die auf eine Fehlfunktion der Blut-Hirn-Schranke hinweisen. Wer hingegen die degenerative Form der MS hatte, war von Anfang an schwerer betroffen und die Behinderung schritt schneller voran.

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