Einführung
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die mit vielfältigen körperlichen und kognitiven Einschränkungen einhergehen kann. Die schubförmig remittierende MS (RRMS) ist die häufigste Verlaufsform. Hierbei wechseln sich Phasen akuter neurologischer Verschlechterungen (Schübe) mit Phasen der teilweisen oder vollständigen Erholung ab. Eine verlaufsmodifizierende Therapie zielt darauf ab, die Schubfrequenz zu reduzieren, die Progression der Behinderung zu verlangsamen und die Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Interferon-beta ist eine etablierte Behandlungsoption für RRMS. Peginterferon beta-1a stellt eine Weiterentwicklung dar, die durch eine verlängerte Halbwertszeit eine weniger häufige Verabreichung ermöglicht.
Was ist Peginterferon Beta-1a?
Peginterferon beta-1a ist ein pegyliertes Interferon beta-Präparat. Die Pegylierung bezeichnet die Anlagerung von Polyethylenglycol (PEG) an ein Molekül. Im Falle von Interferon beta-1a führt diese Modifikation zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper. Dies ermöglicht eine Reduktion der Injektionsfrequenz auf alle zwei Wochen, was im Vergleich zu herkömmlichen Interferon-beta-Präparaten eine deutliche Erleichterung für die Patienten darstellt. Seit 2014 steht Peginterferon beta-1a (Plegridy®) zur Behandlung von Patienten mit RRMS zur Verfügung.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit
ADVANCE-Studie
Die ADVANCE-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Peginterferon beta-1a bei Patienten mit RRMS untersuchte. Über 1.500 Patienten (RRMS, EDSS kleiner / gleich 5, 18-65 Jahre alt) wurden in die Studie aufgenommen, von denen 1.332 die ersten 48 Wochen durchhielten. Die Patienten wurden in drei Gruppen randomisiert: Placebo, subkutanes Peginterferon beta-1a 125 μg alle 2 Wochen oder subkutanes Peginterferon beta-1a 125 μg alle 4 Wochen. Die Studie dauerte 2 Jahre und wurde in 183 Zentren in 26 Ländern durchgeführt.
Die Ergebnisse der ersten 48 Wochen zeigten eine signifikante Reduktion der jährlichen Schubrate bei den Patienten, die alle zwei Wochen Peginterferon beta-1a erhielten, im Vergleich zu Placebo. Primärer Endpunkt der Studie ist die jährliche Schubrate nach 48 Wochen, sekundäre Endpunkte sind die neue oder vergrößerte T2-gewichtete Läsionen, der Anteil der Patienten, der einen Schub erlitt und der Anteil, der einen Behinderungszuwachs nach 48 Wochen hatte. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Einstichstelle, grippeähnliche Erkrankungen und Kopfschmerzen.
Langzeitdaten und Vergleichsstudien
Studiendaten belegen mittlerweile den langfristigen klinischen Nutzen des Arzneimittels: 84,7 % der Patienten blieben über fünf Jahre ohne Behinderungsprogression. Ergebnisse einer indirekten Vergleichsstudie zeigen zudem einen signifikant geringeren Anteil von Patienten mit Behinderungsprogression über zwei Jahre im Vergleich zu einer dreimal wöchentlichen Gabe von Interferon beta-1a (s. c.).
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MRT-Ergebnisse
Regelmäßige MRTs wurden beim Screening, zu Beginn der Behandlung, dazwischen alle 12 Wochen oder bei Bedarf im Falle eines Schubes sowie am Ende durchgeführt. Als tertiäre Studienziele galten unter anderen weitere Läsionen (aktive wie nicht aktive), das Volumen dieser Läsionen und Hirnatrophie. Die MRT-Untersuchungen nach einem Jahr ergaben signifikante (p<0,0001) Effekte bei allen untersuchten Parametern durch Peginterferon beta-1a s.c. alle zwei Wochen gegenüber Placebo: Der Unterschied bei der durchschnittlichen Anzahl der Gd+-Läsionen betrug 86%, bei neuen hypointensiven T1-Läsionen 53% und bei neuen oder sich neu vergrößernden hyperintensiven T2-Läsionen (67%). Die mittlere Anzahl neuer oder sich neu vergrößernder T2-Läsionen war im zweiten Jahr geringer als im ersten (1,9 vs. 4,1); die Gd+-Läsionen blieben stabil bei 0,2.
ATTAIN-Studie
An die Zulassungsstudie schloss sich die ebenfalls zweijährige ATTAIN-Studie mit insgesamt 1076 Patienten an, deren Interimsdaten erbrachten, dass nach dreijähriger Peginterferon-beta-1a-Therapie alle zwei Wochen noch nahezu 70% der Patienten schubfrei und nahezu 91% der Patienten ohne Behinderungsprogression waren.
Vorteile von Peginterferon Beta-1a
- Weniger häufige Injektionen: Durch die Pegylierung muss Peginterferon beta-1a nur alle zwei Wochen subkutan injiziert werden. Dies kann die Therapieadhärenz verbessern und die Belastung für die Patienten reduzieren.
- Langfristige Wirksamkeit: Studiendaten belegen den langfristigen klinischen Nutzen von Peginterferon beta-1a hinsichtlich der Reduktion von Schüben und der Verlangsamung der Behinderungsprogression.
- Günstiges Nutzen-Risiko-Profil: Peginterferon beta-1a weist ein akzeptables Sicherheitsprofil auf. Die häufigsten Nebenwirkungen sind in der Regel mild bis moderat ausgeprägt.
Mögliche Nebenwirkungen und Kontraindikationen
Wie alle Medikamente kann auch Peginterferon beta-1a Nebenwirkungen verursachen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören:
- Reaktionen an der Einstichstelle (Rötung, Schwellung, Schmerzen)
- Grippeähnliche Symptome (Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Fieber, Schüttelfrost)
- Erhöhte Leberwerte
- Verminderung der Anzahl weißer Blutkörperchen (Leukopenie)
Peginterferon beta-1a sollte nicht angewendet werden bei:
- Bekannter Überempfindlichkeit gegen Interferon beta oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
- Schweren Depressionen oder Suizidalität
- Dekompensierter Lebererkrankung
- Schwangerschaft (basierend auf Daten aus Tierstudien besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für Spontanaborte)
Anwendung und Dosierung
Peginterferon beta-1a wird subkutan injiziert. Die empfohlene Dosis beträgt 125 μg alle zwei Wochen. Zu Therapiebeginn kann eine Dosistitration helfen, grippeähnliche Symptome zu mindern. Eine prophylaktische und begleitende Behandlung mit Entzündungshemmern, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome verhindern oder mindern. Die Einnahme ca. Bei subkutaner Applikation kann es zu einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle kommen. Diese kann von Erythem, Schmerz und Pruritus bis zu lokaler Entzündung reichen. Eine suffiziente Desinfektion der Einstichstelle sowie Kühlung können das Auftreten und das Ausmaß lokaler Injektionsreaktionen reduzieren.
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Überwachung der Therapie
Vor Beginn der Therapie mit Peginterferon beta-1a sollte eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung erfolgen, um mögliche Kontraindikationen auszuschließen. Ein Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel ist ratsam. Während der Therapie werden regelmäßige neurologische Kontrolluntersuchungen empfohlen. Routinelaborparameter (Differenzialblutbild, Leber- und Nierenwerte) sollten einen Monat nach Therapiebeginn und danach zumindest im ersten Therapiejahr in dreimonatlichen Intervallen kontrolliert werden. Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur Abschätzung der notwendigen Dauer der Therapie soll vor Beginn der Therapie und anschließend zumindest in den ersten beiden Therapiejahren jährlich ein MRT des Schädels und ggf. des Myelons durchgeführt werden.
Unter einer Therapie mit Interferon-beta können sich persistierende neutralisierende Antikörper (NAbs) gegen das Medikament entwickeln, die mit einem Verlust an Wirksamkeit assoziiert sind. Dabei unterscheidet sich die Prävalenz zwischen den verschiedenen Präparaten (Betaferon ®/Extavia® > Rebif® > Avonex® > Plegridy®).
Therapieumstellung
Bei Umstellung von anderen MS-Therapien auf Peginterferon beta-1a sind bestimmte Sicherheitsabstände zu beachten, die sich nach der Eliminationshalbwertszeit der vorherigen Substanzen richten. Im Allgemeinen sollte vor Beginn der Therapie mit Peginterferon beta-1a ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen von Fingolimod oder Ozanimod eingehalten werden. Bei Siponimod und Ponesimod kann dieser Abstand kürzer sein (ein bis zwei Wochen). Nach Alemtuzumab sollte ein Abstand von sechs bis zwölf Monaten eingehalten werden. Nach Cladribin sollte ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus eingehalten werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen nach Exposition gegenüber Interferon-beta vor der Empfängnis oder während des ersten Schwangerschaftstrimenons hin. Die Dauer der Exposition während des ersten Trimenons ist jedoch nicht genau bekannt, da die Daten zu einem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von Interferon-beta während der Schwangerschaft kontraindiziert war und die Behandlung wahrscheinlich unterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und / oder bestätigt wurde. Die Erfahrungen mit einer Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt. Basierend auf Daten aus Tierstudien besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon-beta exponierten schwangeren Frauen kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht ausreichend bewertet werden, aber die Daten weisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin. Begrenzte Informationen zum Übergang von Interferon-beta in die Muttermilch, zusammen mit den chemischen / physiologischen Eigenschaften von Interferon-beta, lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon-beta vernachlässigbar sind.
Impfungen
Umfassende Untersuchungen zu Impfungen und Interferon-beta liegen nicht vor. Aus den vorhandenen Daten lässt sich aber kein Hinweis darauf finden, dass Interferon-beta einen Impferfolg einschränkt. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ). Alle Impfungen (inklusive SARS-CoV-2) sollten nach den Empfehlungen der STIKO für Menschen unter Immunsuppressiva erfolgen. Ausdrücklich empfohlen wird eine Grippeschutzimpfung für mit Interferon-beta behandelte Patienten.
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Fazit
Peginterferon beta-1a ist eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption für Patienten mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose. Die verlängerte Halbwertszeit ermöglicht eine Reduktion der Injektionsfrequenz auf alle zwei Wochen, was die Therapieadhärenz verbessern und die Lebensqualität der Patienten erhöhen kann. Studiendaten belegen den langfristigen klinischen Nutzen hinsichtlich der Reduktion von Schüben und der Verlangsamung der Behinderungsprogression. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen sind wichtig, um den Therapieerfolg zu beurteilen und mögliche Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen.
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