Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die in Deutschland über 200.000 Menschen betrifft. Die schubförmig remittierende MS (RRMS) ist die häufigste Form, bei der akute Symptome in Schüben auftreten und wieder abklingen können, aber auch zu bleibenden Behinderungen führen können. Die Behandlung der MS zielt darauf ab, die Symptome zu lindern, die Schubfrequenz zu reduzieren und das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen. Eine wichtige Säule der MS-Therapie sind Immunmodulatoren, zu denen auch die Beta-Interferone gehören.
Immunmodulatorische Therapie der Multiplen Sklerose
Zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) stehen verschiedene Wirkstoffe zur Verfügung, die das Immunsystem beeinflussen. Diese sogenannten Immunmodulatoren sollen die Symptome und Folgen der entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankung mindern und aufhalten.
Einige dieser Medikamente, wie Beta-Interferone und Glatirameracetat, werden seit den 1990er-Jahren als Basistherapie eingesetzt. Seit 2005 werden weitere Immunmodulatoren als hochwirksame Eskalationstherapien bei der häufigsten MS-Form mit schubförmig wiederkehrendem Verlauf (Relapsing-remitting multiple Sclerosis, RRMS) angewendet. Zu diesen gehören Cladribin, Dimethylfumarat, Ozanimod, Ponesimod, Teriflunomid, Fingolimod sowie die monoklonalen Antikörper Alemtuzumab, Natalizumab, Ocrelizumab und Ofatumumab.
Da die Verläufe der chronischen Erkrankung stark variieren, sind unterschiedliche Therapiestrategien notwendig. Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) vergleicht diese Wirkstoffe im Auftrag des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) in einer Nutzenbewertung nicht nur untereinander, sondern auch in verschiedenen Therapiestrategien zur Behandlung von Erwachsenen mit einer hochaktiven RRMS trotz Vorbehandlung. Dabei stehen die Vor- und Nachteile der Therapieoptionen für die Patientinnen und Patienten im Vordergrund.
Was sind Interferon-beta-Präparate?
Interferone (IFN) gehören zu einer Gruppe von Eiweißen, den Zytokinen, die auch natürlicherweise im menschlichen Körper vorkommen. Sie dienen der Abwehr von Krankheitserregern und werden daher bei Infektionskrankheiten ausgeschüttet. Dies erklärt auch die „grippeähnlichen“ Beschwerden, die bei der Anwendung des Medikaments auftreten können. Durch die gentechnische Herstellung ist es möglich, körperidentische Interferone herzustellen und als Medikament anzuwenden. Peginterferon-beta 1a ist ein solches gentechnisch hergestelltes Interferon.
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Struktur und Herstellung von Interferon-beta
Interferone sind eine Gruppe von Zytokinen, die eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr spielen. Sie werden von verschiedenen Zellen, einschließlich Makrophagen, produziert und sezerniert. Interferon-beta ist ein Glykoprotein, das aus 166 Aminosäuren besteht und durch rekombinante DNA-Technik hergestellt wird. Es gibt verschiedene Arten von Interferon-beta-Präparaten, die sich in ihrer Struktur und Herstellung unterscheiden. Interferon beta-1a wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) produziert, während Interferon beta-1b in Escherichia coli (E. coli) hergestellt wird. Interferon beta-1b unterscheidet sich strukturell vom natürlichen humanen b-Interferon durch den Austausch von Cystein durch Serin.
Wirkungsweise von Interferon-beta bei MS
Die genaue Wirkungsweise von Interferon-beta bei Multipler Sklerose ist noch nicht vollständig geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass Interferon-beta an Rezeptoren auf der Oberfläche menschlicher Zellen bindet und dadurch eine Kaskade von intrazellulären Signalen auslöst. Dies führt zur Bildung zahlreicher Interferon-abhängig induzierter Proteine und beeinflusst die Funktion von Entzündungszellen. Interferon-beta wirkt immunmodulierend, indem es die Aktivität von Entzündungszellen reduziert und die Suppressoraktivität peripherer Lymphozyten verstärkt. Es induziert auch die Produktion von Interleukin-10, einem Zytokin, das den autoimmunen Prozess bei MS beteiligt ist. Darüber hinaus hemmt Interferon-beta die T-Zellproliferation.
Viele Studien weisen darauf hin, dass die Wirkung auf verschiedenen Prinzipien beruht. Zum einen beeinflusst die Substanz die Funktion von Entzündungszellen, sodass diese weniger aktiv gegen körpereigenes Gewebe vorgehen, wie es bei Autoimmunerkrankungen wie MS der Fall ist.
Anwendung von Interferon-beta in der MS-Therapie
Interferon-beta ist in Deutschland zur verlaufsmodifizierenden Therapie der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (MS) zugelassen. Es wird auch bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (KIS) und einem hohen Risiko, eine MS zu entwickeln, eingesetzt. Einzelne Präparate haben auch eine Zulassung zur Therapie der sekundär chronisch progredienten MS bei nachweisbaren aufgesetzten Schüben. Das KKNMS empfiehlt den Einsatz von Interferon-beta bei Patienten mit milder/moderater Verlaufsform einer schubförmigen MS.
Für wen sind Interferon-beta-Präparate zugelassen?
Alle IFNβ-Präparate können bei Patienten mit schubförmiger MS gegeben werden. Zudem kann man Avonex®, Betaferon®, Extavia® und Rebif® auch bereits nach einem ersten Schub geben, wenn zwar der Verdacht auf eine MS besteht, aber die Diagnosekriterien noch nicht vollständig erfüllt sind (KIS - klinisch isoliertes Syndrom). Eine Zulassung bei Kindern von 2 bis 17 Jahren liegt für Rebif® vor. Betaferon® und Extavia® können Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren gegeben werden, Avonex® ab 16 Jahren.
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Verabreichung und Dosierung von Interferon-beta
Interferon-beta wird als parenterale Therapie in Form verschiedener Präparate subkutan bzw. intramuskulär injiziert. Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit werden nicht vorgenommen. Die verschiedenen Präparate unterscheiden sich in ihrer Dosierung und Applikationsfrequenz:
- Interferon-beta 1a (Avonex®): 30 Mikrogramm (μg); 1x wöchentlich, intramuskulär (i.m.)
- Interferon-beta 1a (Rebif®): 22 μg bzw. 44 μg; 3x wöchentlich, subkutan (s.c.)
- Peginterferon-beta 1a (Plegridy®): 125 μg; alle 2 Wochen, s.c.
- Interferon-beta 1b (Betaferon®/Extavia®): 250 μg; jeden zweiten Tag, s.c.
Avonex® wird mit 30 μg einmal wöchentlich in den Muskel (intramuskulär, i.m., Oberschenkel oder Oberarm) gespritzt. Bei Rebif® sollte vorzugsweise mit 44 μg dreimal wöchentlich unter die Haut (subkutan, s.c.) gespritzt werden. Es existiert auch eine niedrigere Dosis mit 22 μg s.c. Diese ist aber bei der dreimal wöchentlichen Anwendung weniger wirksam als 3 x 44 µg - kann aber bei Verträglichkeitsproblemen mit der höheren Dosis bzw. ausreichender klinischen Wirkung angewendet werden. Plegridy® wird mit 125 μg alle 14 Tage subkutan oder intramuskulär gespritzt. Betaferon® und Extavia® werden jeden zweiten Tag mit 250 μg subkutan gespritzt.
Studienergebnisse zur Wirksamkeit von Interferon-beta
Für die IFNβ-Präparate liegen randomisierte kontrollierte Studien bei mehreren Verlaufsformen der MS vor: zum klinisch isolierten Syndrom (KIS), zur schubförmigen MS und zur sekundär progredienten MS.
Untersuchungen beim klinisch isolierten Syndrom (KIS) mit einer MS-typischen Erstmanifestation und Nachweis von mindestens zwei Entzündungsherden im MRT wurden zu den drei Präparaten Betaferon®, Avonex® und Rebif® durchgeführt. Für Betaferon® und Rebif® liegen Daten zur Verhinderung eines zweiten Schubes über zwei Jahre Studiendauer vor. Dafür wurden 776 Patienten in den Studien ETOMS (2001) und BENEFIT (2006) untersucht. Diese beiden Studien zeigen, dass ein zweiter Schub durchschnittlich um ca. ein Jahr (339 Tage) hinausgezögert werden konnte.
Die Wirkung von IFNβ auf die Schubrate und die Zunahme der Behinderung wurde in drei Zulassungsstudien (IFNβ MS Study Group 1993, MSCRG 1996 und PRISMS 1998) geprüft. Insgesamt wurden 919 Patienten mit schubförmiger MS über einen Zeitraum von zwei Jahren untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten, die in den zwei Jahren vor Studienbeginn mindestens zwei Schübe hatten.
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In der ADVANCE Studie (Calabresi et al., Lancet Neurology 2014) wurde die Wirkung von Plegridy® (Peginterferon-beta 1a) bei schubförmiger MS untersucht. Dazu wurden 1.512 Patienten in drei Gruppen eingeteilt: Eine Gruppe erhielt 125 μg Peginterferon-beta 1a s.c. alle zwei Wochen, eine Gruppe erhielt die gleiche Dosis alle vier Wochen, und die dritte Gruppe bekam ein Placebo. Nach einer Studiendauer von einem Jahr zeigte sich, dass die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus mit Peginterferon-beta 1a einen signifikanten Effekt sowohl auf die Schubrate als auch auf die Zunahme der Behinderung hat. Zudem wurden eine signifikante Reduktion der T2-Herde und eine geringere Anzahl und Größe von kontrastmittelaufnehmenden Herden festgestellt.
Untersuchungen bei sekundär progredienter MS (SPMS) erfolgten mit Interferon-beta 1a und Interferon-beta 1b. IFN konnte die Behinderungsprogression bei SPMS nicht aufhalten.
Nutzenbewertung von Interferon-beta im Vergleich zu anderen Therapien
Die Verläufe der MS variieren stark, sodass unterschiedliche Therapiestrategien notwendig sind. Das IQWiG vergleicht im Auftrag des G-BA diese Wirkstoffe in einer Nutzenbewertung nicht nur untereinander, sondern auch in verschiedenen Therapiestrategien zur Behandlung von Erwachsenen mit einer hochaktiven RRMS trotz Vorbehandlung. Im Vordergrund stehen dabei die Vor- und Nachteile der Therapieoptionen für Patientinnen und Patienten.
Allerdings ist die Datenlage in weiten Teilen lückenhaft. Für den Vergleich der Umstellung von einer Basistherapie auf eine Eskalationstherapie oder auf eine andere Basistherapie liegen aussagekräftige Daten nur aus einer Studie zu einem der zehn Wirkstoffe vor: Demnach ist die Wirkung von Alemtuzumab als Eskalationstherapie der von Interferon-beta 1a als Basistherapie überlegen. Relevante Studien fehlen zu den Wirkstoffen in einer Deeskalationsstrategie, also zum Aussetzen der Therapie oder zum Wechsel zu einer anderen Basistherapie.
Für den Vergleich der Wirkstoffe untereinander als Eskalationstherapie liegen für sieben der zehn Wirkstoffe Studiendaten vor, allerdings kaum vergleichende Daten. Direkt vergleichende Ergebnisse gibt es zu drei Wirkstoffen und demnach bieten Ofatumumab und Ponesimod Vorteile für Betroffene jeweils im Vergleich mit Teriflunomid.
Antikörperbildung und Therapieversagen
Unter einer Therapie mit Interferon-beta können sich persistierende neutralisierende Antikörper (NAbs) gegen das Medikament entwickeln, die mit einem Verlust an Wirksamkeit assoziiert sind. Dabei unterscheidet sich die Prävalenz zwischen den verschiedenen Präparaten (Betaferon ®/Extavia® > Rebif® > Avonex® > Plegridy®). Die Bestimmung des Serumantikörpertiters erfolgt mit verschiedenen Testverfahren. Es ist jedoch zu beachten, dass neutralisierende Antikörper auch bei mit Placebo behandelten Patienten gefunden wurden. Bei Auftreten von neutralisierenden Antikörpern sollte ein Therapiewechsel in Erwägung gezogen werden.
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Bislang wurden keine spezifischen Wechselwirkungen von Interferon-beta mit anderen Arzneimitteln durchgeführt. Aufgrund der potenziellen Auswirkungen von Interferon-beta auf das Immunsystem sollte es jedoch bei Patienten, die gleichzeitig mit Immunsuppressiva behandelt werden, mit Vorsicht angewandt werden. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden (z.B. ACTH) ist jedoch möglich.
Kontraindikationen
Interferon-beta-Präparate sind kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Bei Patienten mit schweren Depressionen oder Suizidgedanken sollten Interferon-beta-Präparate ebenfalls nicht angewendet werden. Auch bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder deren Anfälle nicht ausreichend therapeutisch kontrolliert werden können, ist die Anwendung von Interferon-beta kontraindiziert. Für Kinder unter zwölf bzw. unter zwei Jahren bestehen nicht genügend Informationen, um die Behandlung mit Interferon-beta zu empfehlen; daher sollte Interferon-beta bei Kindern unter zwölf bzw. zwei Jahren nicht angewendet werden.
Schwangerschaft und Stillzeit
Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen nach Exposition gegenüber Interferon-beta vor der Empfängnis oder während des ersten Schwangerschaftstrimenons hin. Die Erfahrungen mit einer Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt. Basierend auf Daten aus Tierstudien besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für Spontanaborte. Begrenzte Informationen zum Übergang von Interferon-beta in die Muttermilch, zusammen mit den chemischen / physiologischen Eigenschaften von Interferon-beta, lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon-beta vernachlässigbar sind.
Impfungen
Umfassende Untersuchungen zu Impfungen und Interferon-beta liegen nicht vor. Aus den vorhandenen Daten lässt sich aber kein Hinweis darauf finden, dass Interferon-beta einen Impferfolg einschränkt. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ). Alle Impfungen (inklusive SARS-CoV-2) sollten nach den Empfehlungen der STIKO für Menschen unter Immunsuppressiva erfolgen. Ausdrücklich empfohlen wird eine Grippeschutzimpfung für mit Interferon-beta behandelte Patienten.
Nebenwirkungen von Interferon-beta
Die häufigste Nebenwirkung (mind. 1 von 10 Menschen) ist das Auftreten grippeähnlicher Symptome wie Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost oder Fieber. Diese Beschwerden finden sich zu Beginn der Therapie mit Interferon-beta häufiger und nehmen in der Regel mit Fortsetzung der Injektionen ab. Zu Therapiebeginn kann eine Dosistitration helfen, grippeähnliche Symptome zu mindern. Eine prophylaktische und begleitende Behandlung mit Entzündungshemmern, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome verhindern oder mindern. Die Einnahme ca.
Bei subkutaner Applikation kann es zu einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle kommen. Diese kann von Erythem, Schmerz und Pruritus bis zu lokaler Entzündung reichen. Eine suffiziente Desinfektion der Einstichstelle sowie Kühlung können das Auftreten und das Ausmaß lokaler Injektionsreaktionen reduzieren.
Weitere mögliche Nebenwirkungen sind:
- Psychische Störungen: Depressionen, Angstzustände, Reizbarkeit, Schlaflosigkeit
- Neurologische Störungen: Schwindel, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Parästhesien
- Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen
- Leberfunktionsstörungen: Erhöhte Leberwerte (ALT, AST, GGT)
- Hämatologische Störungen: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie
- Hautreaktionen: Hautausschlag, Juckreiz, Alopezie
- Kardiovaskuläre Störungen: Herzklopfen, Tachykardie
- Autoimmunerkrankungen: In seltenen Fällen wurde das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wie Schilddrüsenerkrankungen oder Myasthenia gravis beobachtet.
Umgang mit Nebenwirkungen
Viele Nebenwirkungen von Interferon-beta sind vorübergehend und können durch einfache Maßnahmen gelindert werden. Grippeähnliche Symptome können durch Dosistitration, prophylaktische Einnahme von Schmerzmitteln und ausreichende Flüssigkeitszufuhr reduziert werden. Injektionsreaktionen können durch gute Desinfektion, Kühlung der Injektionsstelle und Rotation der Injektionsstellen minimiert werden. Bei schweren oder anhaltenden Nebenwirkungen sollte der behandelnde Arzt konsultiert werden, um die Therapie gegebenenfalls anzupassen.
Langzeitnebenwirkungen und Sicherheitsaspekte
Interferone werden mittlerweile schon seit mehreren Jahrzehnten zur Therapie der MS eingesetzt. Insgesamt kann man nach dieser langen Zeit feststellen, dass ihre Anwendung sehr sicher ist und keine wesentlichen Sicherheitsaspekte beinhaltet. Mittlerweile ist ihre Anwendung auch während der Schwangerschaft und Stillzeit als sicher eingestuft.
Überwachung und Verlaufskontrolle unter Interferon-beta-Therapie
Regelmäßige neurologische Kontrolluntersuchungen in vierteljährlichen Abständen sollten durch MS-erfahrene Behandler erfolgen. Routinelaborparameter: Die Bestimmung eines Differenzialblutbilds sowie von Leber- und Nierenwerten sind einen Monat nach Therapiebeginn und danach zumindest im ersten Therapiejahr in dreimonatlichen Intervallen ratsam (fakultativ). In der Folge kann bei unauffälligen Laborwerten eine Streckung der Kontrollintervalle z. B. Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur Abschätzung der notwendigen Dauer der Therapie soll vor Beginn der Therapie und anschließend zumindest in den ersten beiden Therapiejahren jährlich ein MRT des Schädels und ggf. des Myelons durchgeführt werden (fakultativ).
Es ist nicht ausgeschlossen, dass unter IFNβ-Therapie Schübe auftreten. Falls Sie eine schubhafte Verschlechterung Ihrer MS bemerken, sollten Sie diese umgehend untersuchen lassen, um die notwendige Schubtherapie, z.B. mit Corticosteroiden (Methylprednis…
Sicherheitsabstände bei Therapiewechsel
Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Interferon-beta muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen). Pharmakodynamische Wirkungen (Senkung der Lymphozyten im peripheren Blut) können aber nachhinken. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen sollte eingehalten werden. Bei Wechsel auf Interferon-beta ist ein Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten notwendig. Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Hier sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn der Therapie mit Interferon-beta mindestens sechs bis zwölf Monate betragen. Ein Differenzialblutbild muss (obligat), eine durchflusszytometrische Zellphänotypisierung kann erhoben werden (fakultativ). Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Die Umstellung von Alemtuzumab auf Interferon-beta sollte frühestens sechs bis zwölf Monate nach der letzten Infusion mit Alemtuzumab erfolgen. Vor Beginn der Therapie sollte ein Blutbild plus Differenzialblutbild durchgeführt werden (obligat). Hier kann kein fester Sicherheitsabstand angegeben werden. Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) bzw. weitere Organsysteme (z.B. Autoimmunerkrankungen) sollten abgeklungen sein. Es sollte eine Rücksprache mit dem MS-Zentrum erfolgen, welches den Patienten während der Studie betreut hat.
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