Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, die weltweit etwa 2,8 Millionen Menschen betrifft, in Deutschland schätzungsweise 280.000. Die Forschung auf dem Gebiet der MS hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, was zur Zulassung immer neuer Therapeutika geführt hat, die in das Immunsystem eingreifen. Vor diesem Hintergrund ist es von entscheidender Bedeutung, dass Patienten bestmöglich informiert sind, um die Vor- und Nachteile verschiedener Therapieoptionen abwägen und so aktiv an der Wahl der individuell passenden Therapie mitwirken zu können.
Die Rolle des Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS)
Das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) ist eines von bundesweit 21 Kompetenznetzen in der Medizin, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung initiiert wurden. Ziel dieser Netze ist es, Forscher zu spezifischen Krankheitsbildern bundesweit und interdisziplinär zu vernetzen, um einen schnellen Transfer von Forschungsergebnissen in die Praxis zu ermöglichen. Der Fokus der aktuellen KKNMS-Projekte liegt auf der langfristigen Verbesserung der MS-Diagnose, -Therapie und -Versorgung.
Interferon-Beta: Eine etablierte Therapie bei Multipler Sklerose
Interferon-beta ist in Deutschland zur verlaufsmodifizierenden Therapie der schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (MS) zugelassen. Es wird auch bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (KIS) und einem hohen Risiko, eine MS zu entwickeln, eingesetzt. Einzelne Präparate haben auch eine Zulassung zur Therapie der sekundär chronisch progredienten MS bei nachweisbaren aufgesetzten Schüben.
Die Zulassung von Interferon-beta für diese Patientengruppen beruht vorrangig auf einer signifikanten Reduktion der Schubfrequenz gegenüber Placebo. Die Therapie mit den verlaufsmodifizierenden Wirkstoffen soll vor neuen Schüben und der Zunahme der Behinderung schützen.
Empfehlungen des KKNMS zum Einsatz von Interferon-Beta
Das KKNMS empfiehlt den Einsatz von Interferon-beta bei Patienten mit milder/moderater Verlaufsform einer schubförmigen MS. Konkret werden folgende Präparate genannt:
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- Interferon-beta 1a (Rebif®) 22 μg bzw. Peginterferon-beta 1a (Plegridy®) 125 μg; 2x monatlich, s. c.
- Interferon-beta bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (KIS) und einem hohen Risiko, eine MS zu entwickeln (Indikation für Avonex®, Rebif®, Betaferon® / Extavia®).
Altersbeschränkungen und Sicherheitsprofil
Für Kinder unter zwölf bzw. unter zwei Jahren liegen nicht genügend Informationen vor, um die Behandlung mit Interferon-beta zu empfehlen. Das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen von zwölf bis 18 Jahren ist dagegen nach den vorliegenden Daten mit dem von Erwachsenen vergleichbar, entsprechend liegt eine Zulassung für nicht pegyliertes Interferon-beta zur Behandlung MS-Kranker in dieser Altersgruppe vor. Peginterferon beta-1a ist nur bei erwachsenen RRMS-Patienten zugelassen.
Für Kinder zwischen zwei und elf Jahren liegen zu Rebif® Sicherheitsdaten vor, die aus Patientenakten von Kindern (n = 52) erhoben wurden. Das Sicherheitsprofil bei Kindern dieser Altersgruppe, die Rebif® 22 μg oder 44 μg subkutan dreimal wöchentlich erhalten, ähnelt dem Sicherheitsprofil von Erwachsenen. Ähnliche limitierte Daten weisen darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei Jugendlichen im Alter von zwölf bis 16 Jahren, die einmal wöchentlich 30 μg Avonex® i. m. erhalten, dem von Erwachsenen vergleichbar ist.
Verabreichung und Dosierung
Interferon-beta wird als parenterale Therapie in Form der verschiedenen Präparate subkutan bzw. intramuskulär injiziert. Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit werden nicht vorgenommen.
Neutralisierende Antikörper (NAbs)
Unter einer Therapie mit Interferon-beta können sich persistierende neutralisierende Antikörper (NAbs) gegen das Medikament entwickeln, die mit einem Verlust an Wirksamkeit assoziiert sind. Dabei unterscheidet sich die Prävalenz zwischen den verschiedenen Präparaten (Betaferon ®/Extavia® > Rebif® > Avonex® > Plegridy®).
Wirkungsweise von Interferon-Beta
Die exakte Wirkungsweise von Interferon-beta bei Multipler Sklerose ist nicht genau geklärt. Es ist jedoch bekannt, dass die Bindung von Interferon-beta an seine Rezeptoren zur Bildung einer Reihe von Genprodukten führt.
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Wichtige Hinweise zur Therapieinitiierung und Überwachung
Ausschluss von Kontraindikationen und Ausgangsbefund
Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollten gezielt vor Therapieinitiierung mögliche Kontraindikationen ausgeschlossen werden. Der Untersuchungsbefund ist auch als Ausgangsbefund zur späteren Evaluation des Therapieerfolgs unerlässlich. Ein Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel ist empfehlenswert.
Aufklärung und Einwilligung
Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie ist ratsam. Über mögliche Interferon-betaspezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden.
Häufige Nebenwirkungen und deren Management
Die häufigste Nebenwirkung (mind. 1 von 10 Menschen) ist das Auftreten grippeähnlicher Symptome wie Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost oder Fieber. Diese Beschwerden finden sich zu Beginn der Therapie mit Interferon-beta häufiger und nehmen in der Regel mit Fortsetzung der Injektionen ab. Zu Therapiebeginn kann eine Dosistitration helfen, grippeähnliche Symptome zu mindern. Eine prophylaktische und begleitende Behandlung mit Entzündungshemmern, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome verhindern oder mindern.
Bei subkutaner Applikation kann es zu einer lokalen Reaktion an der Injektionsstelle kommen. Diese kann von Erythem, Schmerz und Pruritus bis zu lokaler Entzündung reichen. Eine suffiziente Desinfektion der Einstichstelle sowie Kühlung können das Auftreten und das Ausmaß lokaler Injektionsreaktionen reduzieren.
Regelmäßige Kontrolluntersuchungen
Der Ärztliche Beirat des DMSG-Bundesverbands und das Kompetenznetz Multiple Sklerose empfehlen halbjährliche Kontrollen bei der Behandlung mit Beta-Interferonen. Mindestens halbjährliche Blut- und Urinuntersuchungen sind angeraten, um mögliche schwere Nierenschädigungen sowie Gefäßverengungen infolge der MS-Therapie mit Beta-Interferonen frühzeitig zu erkennen. Besonders ist auf unklares Fieber, (neu entstandenen) Bluthochdruck und (verstärkte) Ödeme zu achten.
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Regelmäßige neurologische Kontrolluntersuchungen in vierteljährlichen Abständen sollten durch MS-erfahrene Behandler erfolgen. Die Bestimmung eines Differenzialblutbilds sowie von Leber- und Nierenwerten sind einen Monat nach Therapiebeginn und danach zumindest im ersten Therapiejahr in dreimonatlichen Intervallen ratsam. Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur Abschätzung der notwendigen Dauer der Therapie soll vor Beginn der Therapie und anschließend zumindest in den ersten beiden Therapiejahren jährlich ein MRT des Schädels und ggf. des Myelons durchgeführt werden.
Umstellung von anderen Therapien auf Interferon-Beta
Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Interferon-beta muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst.
- Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen).
- Bei Wechsel von Dimethylfumarat auf Interferon-beta ist ein Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten notwendig.
- Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten.
- Die Umstellung von Alemtuzumab auf Interferon-beta sollte frühestens sechs bis zwölf Monate nach der letzten Infusion mit Alemtuzumab erfolgen.
Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ).
Interferon-Beta und Schwangerschaft
Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen nach Exposition gegenüber Interferon-beta vor der Empfängnis oder während des ersten Schwangerschaftstrimenons hin. Die Erfahrungen mit einer Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt. Basierend auf Daten aus Tierstudien besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für Spontanaborte.
Begrenzte Informationen zum Übergang von Interferon-beta in die Muttermilch, zusammen mit den chemischen / physiologischen Eigenschaften von Interferon-beta, lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon-beta vernachlässigbar sind.
Impfungen und Interferon-Beta
Umfassende Untersuchungen zu Impfungen und Interferon-beta liegen nicht vor. Aus den vorhandenen Daten lässt sich aber kein Hinweis darauf finden, dass Interferon-beta einen Impferfolg einschränkt. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ). Alle Impfungen (inklusive SARS-CoV-2) sollten nach den Empfehlungen der STIKO für Menschen unter Immunsuppressiva erfolgen. Ausdrücklich empfohlen wird eine Grippeschutzimpfung für mit Interferon-beta behandelte Patienten.
Behandlungsdauer
Zum gegenwärtigen Zeitpunkt liegen keine Erkenntnisse über die notwendige Mindest- oder Maximalbehandlungsdauer vor.
Personalisierte Therapieansätze und Biomarker
Die Forschung hat gezeigt, dass die Wirksamkeit von Interferon-beta bei verschiedenen MS-Patienten unterschiedlich sein kann. Neuere Studien haben genetische Biomarker identifiziert, die vorhersagen können, ob ein Patient besonders gut auf eine Behandlung mit Glatirameracetat (GA) ansprechen wird. Menschen mit dem Gewebetyp HLA-A*03:01 profitieren demnach signifikant stärker von GA als von Interferon-beta (IFN). Diese Erkenntnisse könnten in Zukunft zu einer stärker personalisierten MS-Behandlung führen.
Sonnenlicht und MS: Einfluss auf den Krankheitsverlauf
Wissenschaftler des Kompetenznetz MS (KKNMS) und des Sonderforschungsbereiches Multiple Sklerose (SFB TR128) der DFG haben herausgefunden, dass Sonnenlicht den Schweregrad der MS offenbar positiv beeinflusst. Die aktiven Entzündungsherde in Gehirn und Rückenmark und auch der Beeinträchtigungsgrad nehmen von Süd- nach Norddeutschland im Mittel zu. Im Gegenzug nimmt der saisonbereinigte Vitamin D-Spiegel - wie auch die Sonneneinstrahlung - gen Norden ab.
Es gab jedoch eine Ausnahme: Wurden Patienten zuvor mit Interferon-beta behandelt, wirkte das Sonnenlicht nicht mehr. Das zeigten die MS-Forscher mithilfe von Daten aus einer Studie von französischen Kooperationspartnern. Sie haben dafür zwei mögliche Erklärungen. Einerseits kann Interferon-beta selbst der Auslöser sein, indem es die Vitamin-D-Produktion verändert. Andererseits könnte das Sonnenlicht ursächlich sein, denn: UV-Licht regt den Interferon-Signalweg an. Bei Patienten, die bereits mit Interferon behandelt werden, sind die Effekte des Sonnenlichts, die auch über Interferon vermittelt werden, nicht mehr festzustellen.
Leberfunktionsstörungen und Immuntherapeutika
Hepatotoxizität ist eine häufige Nebenwirkung von Immuntherapeutika bei MS und schwere Leberfunktionsstörungen stellen in der Regel eine Kontraindikation dar. Die Task Force Versorgungsstrukturen und Therapeutika des KKNMS e.V. hat sich mit der Beurteilung von Leberfunktionsstörungen bei der Indikationsstellung und auch bei Laborkontrollen unter Therapie auseinandergesetzt. Die angepasste Dosierungsempfehlung für Ozanimod (Zeposia®) sieht beispielsweise vor, dass „Patienten mit leichter oder mittelschwerer chronischer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse A oder B) nur eine Tablette (0,92 mg) einmal jeden zweiten Tag einnehmen“, was einer Halbierung der Dosis entspricht.
Patientenhandbuch der DMSG und des KKNMS
Die Deutsche Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG), Bundesverband e.V. und das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) haben ein Patientenhandbuch mit leicht verständlichen und unabhängigen Informationen über Wirkungen, Nebenwirkungen und Risiken der Wirkstoffe der Gruppe der Interferon-beta-Präparate (INFß-Präparate) erstellt. Die Broschüre im DIN-A5-Format kann im Online-Shop unter www.dmsg.de und bei den DMSG-Landesverbänden bestellt werden.
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