Migräne ist eine weit verbreitete neurologische Erkrankung, von der schätzungsweise zehn bis 15 Prozent der deutschen Bevölkerung betroffen sind. Charakteristisch sind attackenartige, pulsierende oder stechende Kopfschmerzen, meist einseitig, begleitet von Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Geräuschempfindlichkeit sowie Sehstörungen, die mehrere Tage andauern können. Die Entwicklung neuer Wirkstoffe, insbesondere der sogenannten Migräne-Antikörper, hat in den letzten Jahren neue Therapieoptionen eröffnet.
Die Rolle von CGRP bei Migräne
Ein wichtiger Faktor bei der Entstehung von Migräne ist das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP). CGRP ist ein Entzündungsstoff, der bei Migräneattacken freigesetzt wird und eine Entzündungsreaktion an den Arterien der Hirnhäute verursacht. Diese neurogene Entzündung führt zu Gefäßerweiterung, Schwellung und erhöhter Schmerzempfindlichkeit. Mindestens 20 bis 25 Prozent der Migränepatienten leiden unter so schweren oder häufigen Attacken, dass eine medikamentöse Prophylaxe erforderlich ist.
Bisherige medikamentöse Migräneprophylaxe
Bisher wurden zur medikamentösen Migräneprophylaxe Substanzen wie Amitriptylin, Betablocker, Topiramat und Valproinsäure eingesetzt. Diese Medikamente wurden jedoch nicht gezielt für die Migräneprophylaxe entwickelt, sondern ihre Wirkung wurde zufällig entdeckt. Ein Hauptproblem der bisherigen medikamentösen Migräneprophylaxe sind die Nebenwirkungen und die Komorbidität bei vielen Migränepatienten. So sind beispielsweise Betablocker bei Herzrhythmusstörungen und Asthma bronchiale sowie bei Depressionen, Flunarizin bei Depressionen, Topiramat bei Niereninsuffizienz und Depressionen, Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter und Amitriptylin bei Herzinsuffizienz kontraindiziert. Mit Ausnahme von Flunarizin und Onabotulinumtoxin A müssen sie darüber hinaus langsam eindosiert werden. Ihre Wirksamkeit kann meist erst nach drei Monaten ermessen werden.
Neue Therapieansätze: CGRP-Antikörper
In den letzten Jahren wurden neue Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor entwickelt, die die Wirkung der Entzündungsstoffe blockieren und so die Häufigkeit und Intensität der Migräneattacken reduzieren können. Seit November 2018 sind in Deutschland die Antikörper Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab zur Vorbeugung der chronischen beziehungsweise episodischen Migräne bei Erwachsenen zugelassen. Mit Eptinezumab (Vyepti®) wurde ein vierter Migräne-Antikörper zur Zulassung in der EU empfohlen.
Wirkweise und Anwendung
Die CGRP-Antikörper blockieren entweder das CGRP-Molekül selbst (Fremanezumab, Galcanezumab, Eptinezumab) oder den CGRP-Rezeptor (Erenumab). Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab). Die Dosierung und Applikationsfrequenz variieren je nach Antikörper.
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Wirksamkeit und Verträglichkeit
Studien haben gezeigt, dass die CGRP-Antikörper die Anzahl der Migränetage pro Monat im Vergleich zu Placebo reduzieren können. Die mittlere Reduktion beträgt etwa 1,5 Tage im Vergleich zu Placebo und 3 bis 4 Tage im Vergleich zum Ausgangswert. Die Wirkung tritt sehr rasch ein, so dass meist nach vier Wochen beurteilt werden kann, ob der Antikörper wirksam ist oder nicht. Die neuen CGRP-Antikörper sind auch bei Patienten wirksam, bei denen die bisherigen Therapien nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Sie wirken darüber hinaus bei Patienten, die die neuen Antikörper zusätzlich zu einer bestehenden Prophylaxe bekommen.
Die CGRP-Antikörper werden im Allgemeinen gut vertragen. Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist mit denen von Placebo vergleichbar. Etwas häufiger kommt es zu Verstopfung und respiratorischen Infekten sowie zu Schmerzen an der Injektionsstelle. Die Zahl der Patienten, die die Medikamentenprophylaxe mit Antikörpern wegen Nebenwirkungen abbrachen, lag nur bei drei bis vier Prozent.
Einschränkungen und Kontraindikationen
Da CGRP die Blutgefäße erweitert und im menschlichen Körper eine wichtige Rolle im Darm spielt sowie in vielen weiteren Organen vorkommt (zum Beispiel dem Atemwegssystem), wurden in den Zulassungsstudien bestimmte Patientengruppen ausgeschlossen. Das betrifft zum Beispiel Patienten mit schwerwiegenden Begleiterkrankungen wie etwa Gefäßerkrankungen, schweren Darmerkrankungen und bestimmten Erkrankungen der Atemwege sowie Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne sicheren Verhütungsschutz. Die Antikörper sind kontraindiziert bei Schwangeren.
Kosten und Erstattung
Ein Hauptproblem der neuen Antikörper sind die relativ hohen Kosten mit Behandlungskosten von über 8.000 € pro Jahr. Die Kostenerstattung durch die gesetzlichen Krankenkassen ist in Deutschland beschränkt auf Patienten mit Therapieversagen oder Nichteignung von 4 (episodische Migräne) bzw. 5 (chronische Migräne) Vortherapien. Als Versagen wird dabei eine dokumentierte unzureichende Verträglichkeit oder Wirksamkeit (nach Durchführung eines Therapieversuchs in ausreichender Dosierung und Dauer) akzeptiert. Eine Nichteignung bezieht sich z. B. auf dokumentierte Kontraindikationen. Für Erenumab wurde später durch eine direkte Vergleichsstudie (HER-MES) eine gegenüber Topiramat überlegene Verträglichkeit und Wirksamkeit gezeigt. Daraufhin kann Erenumab nach einem erneuten G‑BA-Beschluss und nach Anerkennung einer Praxisbesonderheit durch den GKV-Spitzenverband seit Oktober 2022 bereits nach Versagen einer Vortherapie verordnet werden.
Studienergebnisse aus dem DMKG-Kopfschmerzregister
Eine Auswertung von Daten aus dem DMKG-Kopfschmerzregister zeigt, dass Patienten, die einen CGRP(R)-Antikörper erhalten, nicht nur eine größere Anzahl gescheiterter Vortherapien haben, sondern auch anhand zahlreicher anderer klinischer Parameter signifikant schwerer betroffen sind als Patienten, die ein unspezifisches orales Prophylaktikum erhalten. Patienten mit CGRP(R)-Antikörper waren im Schnitt älter, hatten eine längere Migräneerkrankungsdauer und litten häufiger unter chronischer Migräne. Sie hatten mehr schwere Kopfschmerztage, mehr Tage mit Schmerzmitteleinnahme und eine höhere kopfschmerzbezogene Beeinträchtigung. Auch Lebensqualität und subjektive Bewertung des Gesundheitszustands waren in dieser Gruppe niedriger. Begleiterkrankungen, insbesondere psychische Erkrankungen, waren häufiger.
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Die Studie zeigte auch, dass sich seit Anerkennung der Praxisbesonderheit im Oktober 2022 die Anwendung von Erenumab hin zu weniger therapierefraktären, weniger schwer betroffenen Patienten mit weniger langer Migränevorgeschichte verschoben hat. Bei den anderen CGRP(R)-Antikörpern ist dagegen keine signifikante Verschiebung des Einsatzes zu beobachten.
Leitlinien zur Prophylaxe der Migräne mit monoklonalen Antikörpern
Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) und die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) haben Leitlinien zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor publiziert. Die wichtigsten Empfehlungen sind:
- Akute Migräneattacken werden mit Analgetika oder nichtsteroidalen Antirheumatika behandelt. Sind diese nicht wirksam, kommen Triptane zum Einsatz.
- Bei häufigen Migräneattacken müssen eine nichtmedikamentöse und eine medikamentöse Migräneprophylaxe eingeleitet werden.
- Gemäß den Leitlinien werden bei den nichtmedikamentösen Maßnahmen regelmäßiger Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, ein regelmäßiger Tagesrhythmus und die Identifikation/das Management von Triggerfaktoren empfohlen.
- Für die medikamentöse Prophylaxe standen bisher die Betablocker Propranolol und Metoprolol, Flunarizin, Amitriptylin und die beiden Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung.
- Zur Behandlung der chronischen Migräne besteht ein Wirksamkeitsnachweis für Topiramat und OnabotulinumtoxinA.
- Insgesamt 4 monoklonale Antikörper wurden zur Prophylaxe der episodischen chronischen Migräne entwickelt und 3 dieser Antikörper sind in der Zwischenzeit in Deutschland zugelassen. Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift, Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab hingegen blockieren das CGRP-Molekül selbst.
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