Die Multiple Sklerose (MS), auch als "Krankheit der tausend Gesichter" bezeichnet, ist eine der häufigsten chronisch-neurologischen Erkrankungen des jungen bis mittleren Erwachsenenalters. Mit einer Prävalenz von etwa 1:500 ist sie die häufigste Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) in Europa. Schätzungsweise 250.000 Menschen in Deutschland sind betroffen, wobei Frauen zwei- bis dreimal häufiger erkranken als Männer. Die MS ist durch eine Entzündung und Zerstörung der Myelinscheiden gekennzeichnet, die die Nervenfortsätze (Axone) im ZNS umgeben und schützen. Dieser Verlust der Isolationsschichten kann zu vielfältigen klinischen Symptomen führen, von Empfindungsstörungen bis hin zu Lähmungen. Die Ursache für die Entstehung der Autoimmunerkrankung ist bis heute nur ansatzweise verstanden.
Die Vielfalt der MS: Verlaufsformen und Symptome
Klinisch ist die MS in etwa 80 bis 90 % der Fälle durch einen schubförmig-remittierenden Verlauf (RRMS) charakterisiert. Nur wenige Betroffene zeigen von Beginn an eine schleichende Zunahme neurologischer Defizite ohne abgrenzbare Schubsymptome (PPMS). Unbehandelt kommt es bei der RRMS in unvorhersehbarer Abfolge und zeitlicher Dynamik zu Schüben. Typische Symptome sind Sehstörungen, motorische oder sensible Ausfälle sowie Koordinationsstörungen. In den meisten Fällen remittiert die Schubsymptomatik innerhalb von Tagen bis Wochen, kann aber auch funktionell beeinträchtigende Defizite hinterlassen.
Bei einem Teil der RRMS-Erkrankten geht der schubförmige Verlauf nach zehn bis vierzig Jahren in den sekundär-progredienten Verlauf (SPMS) über. Dieser ist durch eine kontinuierliche Zunahme der neurologischen Behinderung mit oder ohne aufgelagerte Schübe gekennzeichnet. Bezüglich der Langzeitprognose und Teilhabe sind Symptome wie Depression, Fatigue, Schlafstörungen, kognitive Störungen, Schmerzen und Blasenstörungen von Bedeutung.
Aktuelle Therapieansätze und ihre Grenzen
Für die schubförmig-remittierende MS sind in Deutschland zahlreiche Therapeutika zugelassen, die den autoimmunen Entzündungsprozess effektiv kontrollieren. Zur Schubbehandlung sehen die Leitlinien die Gabe hochdosierter Kortikosteroide vor. Bei progredienten MS-Verlaufsformen haben diese Medikamente jedoch nur einen geringen Nutzen und können den Verlust der Axone nicht verhindern. Die medikamentöse Immuntherapie kann die MS bis heute nicht heilen, sondern nur kontrollieren. Ein weiteres Manko ist der Mangel an in klinischen Studien geprüften und zugelassenen Behandlungsoptionen für Symptome wie Fatigue und kognitive Störungen.
Als bester Schutz gegen den axonalen Untergang wird die Remyelinisierung angesehen, also der Ersatz verloren gegangener Myelinscheiden. Hierbei handelt es sich um einen spontanen, endogen im Gehirn stattfindenden Prozess, der durch oligodendrogliale Vorläuferzellen (OVZ) vermittelt wird. Obwohl diese Zellen auch im Gehirn von Betroffenen präsent sind, wird ihre Fähigkeit zur Reparatur von Myelinscheiden von zahlreichen Faktoren gehemmt, sodass die Remyelinisierung letztlich vergleichsweise ineffektiv ist. Die medikamentöse Stimulation der Remyelinisierung als neues Therapieziel bei MS ist daher in den vergangenen Jahren zunehmend in den Fokus der grundlagenwissenschaftlichen und klinischen Forschung gerückt.
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Neue Therapieziele: Fokus auf Remyelinisierung
Die immunmodulatorischen Therapien der MS kontrollieren effektiv den autoimmunen Entzündungsprozess, haben jedoch keinen Effekt auf die Neurodegeneration bei MS. Daher rückt die medikamentöse Stimulation von Remyelinisierung als neues Therapieziel bei MS in den Fokus der Forschung.
Zur objektiven Beurteilung einer möglichen remyelinisierenden Wirkung neuer Medikamente bieten sich neben klinischen Verbesserungen paraklinische Methoden an, die teilweise bereits im klinischen Einsatz sind. So lässt sich mithilfe von visuell evozierten Potenzialen (VEP) die endogene Reparatur nach erfolgter Sehnervenentzündung quantifizieren. Außerdem bieten sich neue MRT-basierte Methoden an, wie die "magnetization transfer ratio" (MTR), die Änderungen im Myelingehalt von MS-Läsionen messen kann.
Medikamente in der Erprobung: Ein Überblick
Zahlreiche Studien haben neue, potenziell remyelinisierungsfördernde Medikamente untersucht. Einige Studien zeigen ermutigende Effekte: Sie verminderten die Hirnatrophie bei MS, reduzierten den axonalen Untergang oder verbesserten die Funktion der Sehnerven. Im Folgenden werden einige Substanzen vorgestellt, die derzeit in klinischen Studien untersucht werden:
Clemastin
Clemastin, ein perorales Antihistaminikum der ersten Generation, wurde initial durch ein In-vitro-Hochdurchsatz-Screening als möglicherweise remyelinisierend wirkende Substanz identifiziert. In einer Phase-II-Studie führte Clemastin zu einer statistisch signifikanten Verbesserung der P100-Latenz in den visuell evozierten Potenzialen (VEP), was als Hinweis auf eine Remyelinisierung gewertet wurde. Allerdings waren die beobachteten Effektstärken sehr gering, weshalb eine unabhängige Bestätigung abgewartet wird.
GSK 239512
Dieses zweite perorale ZNS-gängige Antihistaminikum, das sich gegen den Histaminrezeptor vom Typ H3 richtet, wurde ursprünglich zur Behandlung von Schizophrenie und Morbus Alzheimer entwickelt. In einer kleinen Phase-II-Studie wurde GSK239512 von den Patienten gut vertragen; der primäre Endpunkt - eine verbesserte Remyelinisierung von MS-Läsionen gemessen mittels MTR - wurde jedoch nicht erreicht.
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Opicinumab
Der monoklonale Antikörper Opicinumab richtet sich gegen LINGO-1, ein exklusiv im ZNS exprimiertes Transmembranprotein. Studien hatten gezeigt, dass ein experimenteller Verlust von LINGO-1 die Myelinbildung stimuliert. Die RENEW-Studie ergab eine Verbesserung der Funktion des Sehnervs durch Opicinumab. Eine Verbesserung des Visus wurde aber leider nicht beobachtet. Auch die SYNERGY-Studie hat ihren primären Endpunkt formal nicht erreicht. Post-hoc-Analysen erbrachten jedoch den Hinweis auf eine bessere Wirksamkeit des Medikaments in einer Subgruppe der Studienpatienten, die sich unter anderem durch eine kürzere Erkrankungsdauer auszeichnete. Auf dieser Basis wurde die aktuell laufende AFFINITY-Studie initiiert.
Temelimab
Temelimab, ein humanisierter, gegen das Hüllprotein (ENV) des multiple-Sklerose-assoziierten Retrovirus (MSRV) gerichteter monoklonaler Antikörper, ist ein weiterer vielversprechender Wirkstoff, der die Remyelinisierung fördern könnte. Der Antikörper Temelimab kann die Hemmung der Differenzierung von oligodendroglialen Vorläuferzellen neutralisieren und wird von MS-Patienten gut vertragen. Obwohl der primäre Endpunkt einer Phase-IIb-Studie nicht erreicht wurde, hatte Temelimab einen signifikanten Effekt auf die kortikale und thalamische Atrophie sowie auf die Anzahl von "black holes" im MRT.
Biotin
Biotin, das dem Vitamin-B-Komplex angehört, erhöht die Myelinproduktion vermutlich in erster Linie durch eine Stimulation der Fettsäuresynthese. Die MS-SPI-Pilotstudie legte nah, dass perorales Biotin die Behinderungsprogression aufhalten und in Einzelfällen verbessern kann. Auf Basis dieser Resultate wurden mittlerweile die BIOSEP- und die SPI2-Studie bei progredienter MS initiiert.
CDP-Cholin
CDP-Cholin ist ein natürlich vorkommendes endogenes Nukleosid, das wichtig für die Biosynthese des zellmembranständigen Phospholipids Phosphatidylcholin ist. Im MS-Tiermodell bewirkte es eine verbesserte Myelinsynthese. Eine klinische Studie wird untersuchen, inwiefern CDP-Cholin die Degeneration von Nervenfasern verhindern kann.
Erythropoetin
Das für die Hämatopoese wichtige körpereigene Glykoprotein Erythropoetin (EPO) gilt als wirksames zytoprotektives Molekül. Eine Studie bei Patienten mit Optikusneuritis erbrachte erste Hinweise auf einen neuroprotektiven Effekt von EPO. Die TONE-Studie untersucht, inwieweit EPO einen neuroprotektiven Effekt bei Optikusneuritis hat.
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Domperidon
Der D2/D3-Dopaminrezeptorantagonist Domperidon, der häufig zur Therapie von Übelkeit und Erbrechen angewendet wird, steigert die Produktion des Hormons Prolaktin beim Menschen stark. Prolaktin wiederum stimuliert die Remyelinisierung im Tiermodell, was zur Initiierung von Phase-II-Studien führte.
Immunmodulatoren und neue Entwicklungen
Ein wichtiger Schwerpunkt der klinischen Forschung liegt auf der Weiterentwicklung von immunmodulatorischen Substanzen, die das Voranschreiten der Behinderung effektiver unterbinden sollen. Durch Immunmodulatoren kann die Immunantwort im Körper beeinflusst und neu ausgerichtet werden. Ein weiterer Fokus liegt auf der Erforschung der Rolle von T-Zellen und B-Zellen, um die Mechanismen der Autoimmunreaktion besser zu verstehen. Andere Studien zielen darauf ab, den Anwendungskomfort durch längere Anwendungsintervalle oder eine orale Verabreichung zu erhöhen.
Beispiele für Immunmodulatoren in der Entwicklung sind Siponimod, Ozanimod und Ponesimod, die die Freisetzung von T- und B-Lymphozyten aus den Lymphknoten verhindern.
Personalisierte Therapieansätze: Immunologische Endophänotypen
Ein internationales Forschungsteam hat drei immunologische Endophänotypen von MS identifiziert, die durch unterschiedliche zelluläre Signaturen und möglicherweise auch durch eine unterschiedliche Pathogenese charakterisiert sind. Diese Entdeckung eröffnet neue Wege für personalisierte Behandlungsstrategien in der MS-Therapie. Die Studie ergab, dass MS-Standard-Immuntherapien in ihrer Fähigkeit variieren können, Immunsignaturen zu verändern, die mit jedem der drei Endophänotypen assoziiert sind. Dies liefert ein praktisches Werkzeug, um den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf Therapien vorherzusagen.
Pharmakovigilanz und Biologika
Zur Behandlung von Multipler Sklerose (MS) werden seit einigen Jahren auch sogenannte Biologika eingesetzt. Je früher eine auf das körpereigene Immunsystem einwirkende Behandlung einsetzt, desto höher sind auch die Chancen, ein Fortschreiten der MS zu verlangsamen. Eine systematische, registerbasierte Erfassung möglicher Nebenwirkungen ist gerade beim Einsatz von Biologika in der MS-Therapie besonders wichtig. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind zwar selten, treten aber oft erst nach längerer Zeit auf und können lebensbedrohlich sein. Das Immuntherapieregister REGIMS wurde aufgebaut, um die Anwendungssicherheit von Medikamenten, auch von Substanzklassen wie Biologika, quantitativ und qualitativ deutlich zu verbessern.
Ranvier-Schnürringe als neues Target
Ein neues Target konnte das Forschungsteam von Prof. Dr. Lucas Schirmer vorstellen: Entlang eines Axons gibt es winzige Unterbrechungen der Myelinscheide, die als Ranvier-Schnürringe bezeichnet werden. An diesen Strukturen werden Aktionspotenziale vor allem durch die Kaliumkanäle Kv7 und Kir4.1 reguliert. Bei Multipler Sklerose ist die Regulation dieser Kaliumkanäle gestört, sodass es zu einer chronischen Übererregbarkeit einzelner Neuronen kommt, wodurch diese sukzessive aufgrund der metabolischen Erschöpfung absterben. Im Human- und Tiermodell konnte Retigabin durch Agonismus am Kv7-Kanal die Erregbarkeit der Neuronen reduzieren und so im Tiermodell bereits die klinische MS-Symptomatik verbessern.
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