Die Liquordiagnostik spielt eine wesentliche Rolle bei der Diagnose von Demenzerkrankungen, insbesondere bei der Bestimmung der zugrunde liegenden Ursache demenzieller Syndrome. Sie dient sowohl dem Ausschluss anderer Erkrankungen als auch der Unterstützung der Diagnose von Alzheimer und anderen neurodegenerativen Demenzen. In diesem Zusammenhang hat sich die Bestimmung von Phospho-Tau (pTau) im Liquor als wichtiger Biomarker etabliert.
Die Rolle der Liquordiagnostik in der Demenzdiagnostik
Die Liquordiagnostik erfüllt zwei Hauptfunktionen:
- Negativdiagnostischer Aspekt: Ausschluss entzündlicher Ursachen (z. B. Virusenzephalitiden, Lues, Morbus Whipple, Neuroborreliose, Neurosarkoidose, Vaskulitiden, Paraneoplasien) und von Prionenerkrankungen bei rasch fortschreitenden Demenzen.
- Positivdiagnostischer Aspekt: Unterstützung der Diagnose einer (frühen) Alzheimer-Erkrankung und anderer neurodegenerativer Demenzursachen.
Gemäß den Empfehlungen von Konsensleitlinien sollten im Liquor Zellzahl, Gesamtprotein, Laktat und Glukose, der Albuminquotient sowie die intrathekale IgG-Produktion inklusive oligoklonaler Banden bestimmt werden. Die demenzspezifische neurochemische Liquordiagnostik ist von unbestrittenem Wert bei der Erstdiagnostik klinisch unklarer Fälle und insbesondere bei der Unterscheidung zwischen neurodegenerativen und nicht-neurodegenerativen Demenzursachen. Dabei wird stets die kombinierte Bestimmung der Parameter Beta-Amyloid-1-42 (Aβ42), Beta-Amyloid-1-40 (Aβ40), Gesamt-Tau und Phospho-Tau (pTau) empfohlen, da diese der Bestimmung einzelner Parameter überlegen ist.
Phospho-Tau (pTau) als wichtiger Biomarker
In der aktuellen Literatur werden das Aβ42-Peptid, das Tau- sowie das pTau-Protein als sogenannte "Core-Biomarker" bezeichnet, die im Rahmen der Alzheimer-Erkrankung charakteristische Veränderungen aufweisen. Während das Aβ42-Peptid aufgrund extrazellulärer Ablagerungen in Form von Amyloid-Plaques eine verminderte Konzentration im Liquor aufweist, sind die Konzentrationen der intrazellulären Proteine Tau und pTau typischerweise erhöht. Die Tau-Protein-Konzentration ist mit der unspezifischen Degeneration kortikaler Neuronen assoziiert, während die pTau-Protein-Erhöhung spezifischer mit der Bildung intrazellulärer neurofibrillärer "Tangles" verbunden ist. Die Erhöhung der pTau-Protein-Konzentration ist daher relativ spezifisch für das Vorliegen einer Alzheimer-Erkrankung und differenziert gut zwischen Gesunden und Erkrankten (Sensitivität 74 %, Spezifität 92 %).
Die isolierte Tau-Erhöhung ist Ausdruck eines degenerativen Prozesses und bildet somit eher morphologische Veränderungen als eine krankheitsspezifische Neuropathologie ab. Auch eine Aβ42-Erniedrigung im Liquor differenziert Gesunde und Erkrankte mit relativ hoher Sicherheit (Sensitivität 86 %, Spezifität 89 %). Insbesondere das gleichzeitige Vorliegen veränderter Amyloid- und Tau-Marker im Liquor ist mit hoher Sensitivität (89 %) und Spezifität (90 %) bei der Differenzierung von Gesunden und Erkrankten assoziiert. Durch die Bestimmung der "pTau/Aβ42-Ratio" kann die Spezifität dieser Differenzierung weiter erhöht werden (Sensitivität 86 %, Spezifität 90 %).
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Ein erniedrigter Aβ42-Gehalt im Liquor in Relation zur Aβ40-Konzentration spiegelt noch genauer die pathologische Plaquebildung wider. Der prototypische Liquorbefund im Rahmen einer Alzheimer-Erkrankung sind eine erniedrigte Aβ42-Peptid-Konzentration bzw. eine erniedrigte "Aβ42/40-Ratio" sowie erhöhte Tau- und pTau-Konzentrationen.
Interpretation von Liquorbefunden und klinische Relevanz
In der klinischen Praxis liegen häufig Mischbefunde vor, die selbst für erfahrene Kliniker eine Herausforderung in der kontextualisierten Befundinterpretation sind. Ein wesentlicher Grund für die Häufigkeit von Mischbefunden ist die Tatsache, dass die Symptome einer Alzheimer-Erkrankung nicht vollständig spezifisch sind und somit stets auch andere neurodegenerative oder vaskuläre Pathologien diagnostisch in Betracht kommen.
Gemäß leitlinienbasierten Empfehlungen bedarf es stets einer kombinierten Bestimmung der "Aβ42/40-Ratio" sowie der Tau-Proteine. Die isolierte Bestimmung des Aβ42-Peptids unterliegt einer hohen biologischen Varianz und ist teilweise anfällig für präanalytische Fehler, vorrangig durch selektive Anhaftungen an die Oberfläche bestimmter Probenröhrchen. Während die Verwendung standardisierter Probenröhrchen hier die Präanalytik verbessern hilft, ist die mangelnde Standardisierung der Analytik selbst für die Vergleichbarkeit der Messwerte von verschiedenen Laboren weiterhin ein Problem.
Obwohl eine Tau-Protein-Erhöhung als unspezifischer Neurodestruktionsmarker gewertet wird, kommt sie bei neurodegenerativen Erkrankungen interessanterweise nahezu ausschließlich bei der Alzheimer-Erkrankung vor, sodass das Gesamt-Tau eine hohe Spezifität, aber eine geringe Sensitivität aufweist. Hohe Tau- und pTau-Konzentrationen sind im Vergleich zur "Aβ-Ratio" außerdem mutmaßlich bessere Marker der Krankheitsaktivität und weisen deutliche Assoziationen mit einer schnelleren Krankheitsprogression auf. Auch neuere Arbeiten bestätigen, dass hohe Tau-Konzentrationen mit einem rasch progredienten Verlauf einer Alzheimer-Erkrankung assoziiert sind.
Phospho-Tau bei leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI)
Die oben genannten "Core-Biomarker", die zur Differenzierung gesunder Personen und Patienten mit Alzheimer-Erkrankung geeignet sind, differenzieren auch Patienten mit MCI, bei denen längsschnittliche Progredienz ätiologisch auf eine Alzheimer-Erkrankung zurückzuführen ist (AD-MCI), von Patienten mit einer nicht neurodegenerativen MCI-Genese. Hinsichtlich der Liquorbiomarkerbestimmung bei Patienten mit MCI zur ätiologischen Zuordnung, zur Abschätzung des Konversionsrisikos und damit zur Demenzprädiktion existieren jedoch bislang keine leitlinienbasierten Empfehlungen.
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Bevor die Liquorbiomarkerbestimmung in derartigen Konstellationen erwogen wird, bedarf es neben einem ausführlichen Beratungsgespräch zunächst der testpsychometrischen Objektivierung des MCI-Syndroms, dessen testpsychometrischer Abgrenzung zu altersphysiologischen Gedächtnisdefiziten und des Ausschlusses möglicherweise behandelbarer Ursachen mittels Schädel-MRT, einer umfassenden laborchemischen Untersuchung, eines Ausschlusses relevanter psychiatrischer Komorbiditäten und der Überprüfung der Medikation hinsichtlich potenziell dyskognitiv wirkender Medikamente. Auch und insbesondere beim Patienten mit MCI sind die kontextualisierte Befundinterpretation und eine konsequente Fahndung nach konkurrierenden Ätiologien des MCI-Syndroms bedeutsam.
Zur Einschätzung des Risikos einer zugrunde liegenden Alzheimer-Erkrankung beim Patienten mit MCI-Syndrom wurde die binäre ATN-Klassifikation geschaffen, welche das Alzheimer-Konversionsrisiko anhand von Amyloid- ("Aβ-Ratio" oder Amyloid-PET), Tau- (Tau-PET oder pTau-Protein im Liquor) und Neurodegenerationsmarkern (Tau-Protein im Liquor, Temporallappen- oder Hippocampusatrophie, Hypometabolismus im FDG-PET) beschreibt. Je nach vorliegender Biomarkerkonstellation variiert das längsschnittliche Risiko für die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung (Nachweis pathologischer Amyloid- und Tau-Marker: hohe Wahrscheinlichkeit von 90 %/5 Jahre; Nachweis pathologischer Amyloid- oder Tau-Marker: mittlere Wahrscheinlichkeit von 45 bis 50 %/5 Jahre; weder auffällige Amyloid- noch Tau-Marker: geringe Wahrscheinlichkeit von 10 %/5 Jahre). Von besonderer Aussagekraft hinsichtlich der Prädiktion einer Konversion von der MCI zur Alzheimer-Demenz scheint auch eine erhöhte "pTau/Aβ42-Ratio" zu sein.
Phospho-Tau bei anderen Demenzformen
Im Vergleich zu den etablierten Alzheimer-Biomarkern im Liquor zeigt die Aβ42-Peptid-Erniedrigung auch bei Synukleinopathien wie der Parkinson- und der Lewy-Körperchen-Demenz robuste Zusammenhänge mit der Entwicklung bzw. einem Progress kognitiver Defizite. In der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zwischen einer Alzheimer-Erkrankung und der Lewy-Körperchen-Demenz kommen dem Tau- und dem pTau-Protein sowie der "Aβ42/Aβ38-Ratio" eine potenzielle Bedeutung zu. Bei der Befundinterpretation gilt es jedoch, die großen Überlappungen der Liquorbiomarker bei Alzheimer-Erkrankung und Lewy-Körperchen-Demenz zu bedenken.
Standardisierung und Qualitätssicherung
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