Proteinablagerungen im Gehirn, insbesondere solche, die aus Beta-Amyloid-Peptiden bestehen, sind ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit. Diese Amyloid-Plaques und kleinere Aggregate von Beta-Amyloid-Peptiden werden als eine der Hauptursachen für Alzheimer diskutiert. Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass eine Störung im Lipidstoffwechsel ein entscheidender Auslöser für diese charakteristischen Veränderungen sein könnte.
Die Rolle von Beta-Amyloid bei Alzheimer
Im Gehirn von Patienten mit Alzheimer-Demenz lagern sich zwischen den Neuronen amyloide Plaques ab. Diese Ansammlungen des Proteinfragments Beta-Amyloid werden postmortal in Gewebeschnitten nachgewiesen und dienen zur endgültigen Diagnose der Krankheit. Das Alzheimer-Protein Beta-Amyloid entsteht durch die Spaltung von Vorläuferproteinen. Ist dieser Prozess gestört, wird vermehrt Beta-Amyloid produziert. In gesunden Nervenzellen wird das C-terminale Peptid, eine wichtige Zwischenstufe bei der Entstehung von Beta-Amyloid, effektiv abgebaut, wodurch die Bildung von Alzheimer-Plaques verhindert wird.
Autophagozytose als Schutzmechanismus
Die Säuberung der Nervenzellen von Zwischenstufen des Beta-Amyloids erfolgt über einen Prozess namens Autophagozytose. Dabei baut die Zelle eigene Bestandteile, aber auch Fremdkörper wie Viren oder Bakterien ab. Ist die Autophagozytose in Nervenzellen gestört, häuft sich Beta-Amyloid an.
Lipidstoffwechselstörungen als Ursache für vermehrte Beta-Amyloid-Bildung
Eine Ursache für die Störung der Autophagozytose und die daraus resultierende vermehrte Entstehung von Beta-Amyloid ist eine Veränderung im Lipidstoffwechsel der Nervenzellen. Wissenschaftler haben herausgefunden, dass eine übermäßige Konzentration bestimmter Bestandteile der Zellmembran, der sogenannten Sphingolipide, den natürlichen Prozess der Autophagozytose blockieren kann.
Der Einfluss von Sphingolipiden
Wenn bestimmte Bestandteile der Zellmembran, die sogenannten Sphingolipide, übermäßig vorhanden sind, blockieren sie den natürlichen Prozess der Autophagozytose. Die Folge: Eiweiße, darunter auch das C-terminale Peptid, können nicht mehr effektiv per Autophagozytose abgebaut werden, und das gefährliche Beta-Amyloid sammelt sich an. Zugleich aktivieren zu viele Sphingolipide ein bestimmtes Enzym, die γ-Sekretase, deren Funktion darin besteht, das gefährliche Beta-Amyloid vom C-terminalen Peptid abzuspalten. Sphingolipide begünstigen somit die Entstehung von Alzheimer-Proteinen auf zwei Wegen.
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Experimentelle Beweise für den Zusammenhang
In Zellkulturexperimenten wurde gezeigt, dass zu viele Sphingolipide den kontrollierten Eiweißabbau in der Zelle stören. Nervenzellen wurden quasi mit Sphingolipiden gefüttert, und Zellen von Patienten, die aufgrund eines genetischen Defektes übermäßig viele Lipide in der Zellmembran einlagern, wurden untersucht. Patienten mit einer solchen Lipidspeicherkrankheit zeigen Symptome, die auch für Alzheimer-Patienten typisch sind. In beiden Untersuchungen wurde deutlich: Zu viele Sphingolipide stören den Proteinabbau der Zellen. Die Sphingolipide reduzieren vor allem den Abbau des C-terminalen Peptids, sodass sich mehr schädliches Beta-Amyloid anhäufen kann.
Prävention und Früherkennung von Alzheimer durch Lipidstoffwechsel-Analyse
Die Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Lipidstoffwechselstörungen und der Entstehung von Alzheimer-Plaques könnten zukünftig zur Prävention und Früherkennung von Alzheimer genutzt werden. Die übermäßigen Sphingolipide könnten als Ansatzpunkt für neue präventive Maßnahmen dienen. Wenn beispielsweise der Abbau von überzähligen Sphingolipiden in Nervenzellen gezielt stimuliert werden könnte, könnte dies gegebenenfalls die Entstehung schädlicher Beta-Amyloid-Peptide verhindern.
Biomarker für die Früherkennung
Veränderungen im Lipidstoffwechsel und eine erhöhte Lipidkonzentration in Membranen könnten möglicherweise frühzeitig auf eine Alzheimer-Erkrankung hinweisen. Alzheimer-Patienten fallen oft erst durch Vergesslichkeit auf, wenn sich ihr Gehirn schon über Jahre hinweg verändert hat. Daher werden Biomarker gesucht, um Personen im Frühstadium einer Alzheimer-Demenz beziehungsweise mit einem erhöhten Risiko für Alzheimer zu identifizieren.
Die Alzheimer-Krankheit: Eine Übersicht
Die Alzheimer-Demenz ist eine Krankheit des Gehirns, bei der langsam fortschreitend und zunächst unbemerkt Nervenzellen absterben und Kontakte zwischen Nervenzellen gestört werden. Weltweit leiden mehr als 26 Millionen Menschen an Alzheimer, betroffen sind in der Regel Menschen ab dem 65. Lebensjahr. Die Krankheit ist gekennzeichnet durch Gedächtnis- und Orientierungsstörungen sowie durch Beeinträchtigungen des Denk- und Urteilsvermögens. Bislang gibt es für diese neurodegenerative Erkrankung keine Heilung. In Deutschland leben etwa 1,2 Millionen Demenzkranke, zwei Drittel von ihnen leiden unter Alzheimer.
Symptome und Diagnose
Ein typisches Frühsymptom sind Probleme mit dem Kurzzeitgedächtnis. Weitere Symptome sind Schwierigkeiten, Entscheidungen zu treffen, Dinge zu planen und zu organisieren. Um festzustellen, ob überhaupt eine Demenz vorliegt, werden zunächst die Symptome und deren Verlauf erfasst.
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Amyloid und Tau: Zwei Schlüsselproteine bei Alzheimer
Amyloid-beta (Aβ) ist ein Protein, das natürlicherweise im Gehirn vorkommt. Im Gehirn von Menschen mit Alzheimer sammelt sich übermäßig viel Amyloid-beta zwischen den Gehirnzellen an und bildet kleinere, giftige Klumpen (Oligomere) und riesige Zusammenlagerungen (Plaques). Im Gehirn gibt es ein weiteres Protein, das mit Alzheimer in Verbindung gebracht wird: das Tau-Protein. Im Inneren der Gehirnzellen sorgt es für die Stabilität und Nährstoffversorgung. Bei der Alzheimer-Krankheit ist das Tau-Protein chemisch so verändert, dass es seiner Funktion nicht mehr nachkommen kann. Die chemische Veränderung des Tau-Proteins bewirkt, dass es eine fadenförmige Struktur bildet.
Die Rolle von Gliazellen
Neben den Ablagerungen von Amyloid und Tau kommen Fehlfunktionen bestimmter Zellen als mögliche Auslöser der Alzheimer-Krankheit in Frage. Im Fokus stehen hier insbesondere die Gliazellen, die etwa 90 Prozent aller Gehirnzellen ausmachen. Aufgabe der Gliazellen ist es, die Nervenzellen im Gehirn zu schützen und zu unterstützen, damit die Signalübertragung - und damit unser Denken und Handeln - reibungslos funktioniert. Mikrogliazellen spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem unseres Gehirns. Astrozyten sind Gliazellen mit gleich mehreren wichtigen Aufgaben, unter anderem versorgen sie das Gehirn mit Nährstoffen, regulieren die Flüssigkeitszufuhr und helfen bei der Regeneration des Zellgewebes nach Verletzungen.
Aktuelle Forschungsansätze und Therapieentwicklungen
Weltweit arbeiten Forscher daran, Antworten darauf zu finden, wie Alzheimer entsteht, wie es verhindert oder geheilt werden kann. Viele Forscher setzen am Amyloid an und versuchen, die Verklumpung in einem frühen Stadium zu verhindern. Ein vielversprechender Wirkstoff ist Lecanemab, ein Antikörper, der im Gehirn die Plaques erkennt und so deren Abbau durch Immunzellen einleitet. Antikörper wie Lecanemab schaffen es, bis zu 70 Prozent der Plaques aus dem Gehirn zu entfernen. Über eine 18-monatige Behandlung konnte diese Therapie den Gedächtnisverlust um 34 Prozent reduzieren.
Die Bedeutung der Früherkennung
Voraussetzung für die Wirksamkeit von Anti-Amyloid-Therapien ist, dass Patienten schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt behandelt werden. Eine weitere wichtige Frage ist deshalb, wie sich Plaques frühzeitig bemerken lassen. Heute können Forscher auf das Amyloid-PET zurückgreifen, ein bildgebendes Verfahren, das allerdings aufwendig und teuer ist. Eine Lösung könnten Blut-Biomarker sein, die bei einer Blutprobe ermittelt werden können.
Weitere Faktoren, die die Entstehung von Plaques beeinflussen
Neben Nervenzellen produzieren auch spezielle Gliazellen des Gehirns - die Oligodendrozyten - Beta-Amyloid-Proteine, die zu schädlichen Plaques verklumpen können. Die Aufgabe der Oligodendrozyten ist es unter anderem, Myelin - eine isolierende Schicht - zu bilden und diese zum schnelleren Übertragen von Signalen um die Nervenfasern zu wickeln. Defektes Myelin der Oligodendrozyten kann die Alzheimer-Krankheit verschlimmern.
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Neurodegenerative Erkrankungen und Eiweißablagerungen: Ein Überblick
Neurodegenerative Erkrankungen sind verheerende Krankheiten, deren grundlegende Mechanismen noch nicht ausreichend erforscht sind. Ein gemeinsames Merkmal sind Eiweißablagerungen im Gehirn. Im Verlauf der Erkrankung bilden sich Ansammlungen von fehlgefalteten Eiweißen im Gehirn, die man als Einschlusskörperchen oder Plaques bezeichnet. Jede Zelle ist mit einem Abwehrsystem gegen Eiweißfehlfaltung ausgestattet. Es wird angenommen, dass die Fähigkeiten dieses Abwehrsystems mit dem Alter nachlassen, was zu Proteostasestörungen und zur Eiweißablagerung führt und somit neurodegenerative Erkrankungen begünstigt.
Defekte Abfallentsorgung in Nervenzellen
Mithilfe von hochauflösender Elektronenmikroskopie wurden Veränderungen der Lysosomen, den zellulären Strukturen, die für die Abfallentsorgung zuständig sind, untersucht. In Anwesenheit von Eiweißablagerungen waren die Lysosomen angeschwollen, sie schienen unverdautes Material zu enthalten. Vermutlich führt dies zu unzureichender Funktion der Lysosomen und folglich zu einem Stau im zellulären Entsorgungssystem.
Atherosklerose und Nervensignale zum Gehirn
Wissenschaftler haben erstmals gezeigt, dass bei Atherosklerose Nervensignale zwischen Blutgefäß und Gehirn ausgetauscht werden. Die Ablagerungen aus Cholesterin, faserigem Gewebe und Immunzellen bilden sich im Inneren von Arterien. Sie engen das Lumen der Blutgefäße immer weiter ein, und weniger Sauerstoff gelangt in Körpergewebe. Molekulare Fühler, Rezeptoren genannt, erkennen, wo sich Plaques befinden und wo Gefäße entzündet sind, indem sie Botenstoffe der Entzündung identifizieren. Anschließend senden sie elektrische Signale über die Nervenbahnen bis in das Gehirn. Das Gehirn verarbeitet die Signale und sendet ein Stresssignal zurück bis in das entzündete Blutgefäß.
Vaskuläre Demenz: Eine weitere Form der Demenz
Vaskuläre Demenz entsteht aufgrund von Durchblutungsstörungen im Gehirn. Ursachen hierfür können Ablagerungen in Blutgefäßen, Blutgerinnsel oder Hirnblutungen auch in kleinerem Umfang sein. Diese können dazu führen, dass Bereiche des Gehirns mit zu wenig Sauerstoff versorgt werden. Das Risiko für eine vaskuläre Demenz kann steigen, wenn das Herz-Kreislaufsystem beeinträchtigt ist. Bei vaskulärer Demenz können zu Beginn vor allem Probleme mit Aufmerksamkeit, verlangsamtem Denken sowie Persönlichkeitsveränderungen auftreten.
Präventionsmaßnahmen gegen Alzheimer
Ein gesunder Lebensstil wirkt sich positiv auf die geistigen Fähigkeiten aus. Zu diesen Präventionsmaßnahmen zählen beispielsweise:
- Eine gesunde Ernährungsweise, mit vor allem wenigen Fertigprodukten.
- Ausreichend Bewegung, denn Sport wirkt sich positiv auf die kognitive Leistungsfähigkeit aus.
- Ein ausgeglichenes soziales Umfeld. Soziale Kontakte fordern das Gehirn und tun dem Menschen gut.
- Das Sprechen einer Fremdsprache.
- Ein gezieltes interaktives Gedächtnistraining.
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