Die Alzheimer-Krankheit, eine der häufigsten Ursachen für Demenz, stellt eine wachsende globale Herausforderung dar. Aktuell leiden etwa 55 Millionen Menschen weltweit an einer Demenz, wobei die Alzheimersche Demenz (AD) schätzungsweise 60 % bis 80 % der Fälle ausmacht. Die Krankheit ist heimtückisch, da sie meist schleichend beginnt und erst nach Jahren bemerkt wird. Umso wichtiger sind Fortschritte in der Forschung, die neue Therapieansätze und Diagnosemethoden ermöglichen.
Die Alzheimer-Krankheit: Eine fortschreitende neurodegenerative Störung
Die AD ist eine fortschreitende neurodegenerative Störung, die hauptsächlich ältere Erwachsene betrifft. Es wird angenommen, dass die neurologischen Veränderungen der AD Jahre oder Jahrzehnte vor dem Auftreten von Symptomen einsetzen. Sie beginnt mit Veränderungen im Gehirn, die von den Betroffenen zunächst nicht bemerkt werden. Erst nach Jahren der Hirnveränderungen kommt es zu spürbaren Symptomen wie Gedächtnisverlust und Sprachproblemen. Die Symptome treten auf, weil Nervenzellen in Teilen des Gehirns, die für die Wahrnehmung, das Lernen und das Gedächtnis (kognitive Funktionen) zuständig sind, geschädigt oder zerstört wurden. Mit dem Fortschreiten der Krankheit breitet sich die Pathologie in weiteren Teilen des Gehirns aus, bis es Betroffenen schließlich nicht mehr möglich ist, grundlegende Körperfunktionen wie Gehen und Schlucken auszuführen.
Hauptpathologien der Alzheimer-Krankheit
Die Hauptpathologien der AD sind die Anhäufung des Proteinfragments Beta-Amyloid (sogenannte Aβ-Plaques) außerhalb der Nervenzellen im Gehirn und Ablagerungen des Tau-Proteins (sogenannte Tau-Tangles) innerhalb der Nervenzellen. Diese Veränderungen gehen mit dem Absterben von Nervenzellen und der Beschädigung von Hirngewebe einher, die wiederum zu Entzündungen und zum Rückgang des Hirnvolumens (Atrophie) führen. Eine sichere Diagnose kann aktuell nur nach dem Tod gestellt werden und keine der heute verfügbaren Medikamente für AD verlangsamen oder stoppen die Schädigung und Zerstörung von Nervenzellen, sodass lediglich eine symptomatische Behandlung verfügbar ist. Viele potenzielle therapeutische Substanzen für AD, die mit der Aβ-Pathologie in Zusammenhang stehen, wurden erfolgreich in präklinischen Modellen getestet, aber die meisten von ihnen scheiterten in klinischen Studien aufgrund von mangelndem therapeutischem Nutzen oder unerwünschten Nebenwirkungen.
Aktuelle Therapieansätze und Herausforderungen
Was es bisher gibt, sind Entwicklungshemmer, die den geistigen Verfall mal mehr, mal weniger bremsen. Pharmaka, die die schädliche Eiweißproduktion nachhaltig stoppen, scheitern bislang an ihren Nebenwirkungen. "An anderer Stelle im Körper wird das gleiche Eiweiß gebraucht, eine Eliminierung hat fatale Folgen", erläutert Professor Krönig. So bleibt es oft bei einer Medikation mit Antidementiva und Antidepressiva. Denn rund ein Drittel der Demenz-Patienten entwickelt Depressionen.
Aducanumab: Ein umstrittenes Medikament
Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat Aducanumab, ein Aβ-Antikörper, als einziges Medikament zugelassen, das möglicherweise das Fortschreiten der AD verlangsamen kann, dennoch ist die Zulassung umstritten und die Wirksamkeit von Aducanumab muss in weiteren Studien nachgewiesen werden.
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Fokus auf die Tau-Pathologie
Zahlreiche Studien deuten darauf hin, dass die Tau-Pathologie im engeren Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Krankheit und den klinischen Symptomen steht, was zu einer verstärkten Erforschung von Tau-assoziierten Wirkstoffen geführt hat. Tau ist ein intrazellulär exprimiertes Protein, das an der Stabilisierung der Mikrotubuli und am axonalen Transport beteiligt ist. Unter pathologischen Bedingungen löst sich Tau von den Mikrotubuli, wodurch diese zerfallen und das ungebundene Tau kann unter Umständen zu Oligomeren oder gepaarten helikalen Filamenten (PHFs) aggregieren. Die zwei Hexapeptid-Sequenzen PHF6 (VQIVYK) und PHF6* (VQIINK) wurden als wesentliche Antreiber der Tau-Aggregation identifiziert. Weiterhin gibt es viele Hinweise auf das Vorhandensein extrazellulärer Tau-Aggregate und ihre Rolle bei der Ausbreitung der Tau-Pathologie.
Neuester Forschungsansatz: D-Peptide als Inhibitoren der Tau-Fibrillisation
Es sind eine Vielzahl von Tau-Aggregationsinhibitoren beschrieben, darunter Methylenblau (LTMX), was bereits in mehreren klinischen Studien getestet wurde. Die Verwendung von kleinen D-Aminosäure (AS)-haltigen Peptiden (im nachfolgenden D-Peptide genannt) zur Verhinderung der pathologischen Aggregation und Verbreitung von Tau könnte eine Alternative zu anderen chemischen Substanzen darstellen. Daher war das Ziel dieser Arbeit, neuartige therapeutische D-Peptide als Inhibitoren der Tau-Fibrillisation zu entwickeln. Mithilfe einer Phagen-Display-Selektion gegen das Volllänge Tau-Protein (TauFL) wurde ein neuartiges Tau-bindendes L-Peptid selektioniert und seine D-Peptid Version ISAD1 bzw.
Hemmung der Tau-Fibrillisation durch D-Peptide
Mittels Thioflavin-Test (ThT), einem Fluoreszenzfarbstoff der spezifisch an die in Tau-Fibrillen gebildeten amyloiden β-Faltblattstrukturen bindet, wurden die Inhibitorischen Eigenschaften der D-Peptide auf die Tau-Fibrillisation untersucht. Die hier beschriebenen neuen D-Peptide inhibierten interessanterweise nicht nur die Aggregation von TauFL, sondern auch die Fibrillisation von krankheitsrelevanten Tau-Mutationsformen anderer Tauopathien, was den D-Peptiden einen erweiterten Anwendungsbereich verleiht. Zusätzlich wurden im ELISA die Bindeeigenschaften der D-Peptide an verschiedene Tau-Isoformen und Tau-Konformere getestet. Durch die Verwendung von unterschiedlichen Tau-Isoformen wurde PHF6 als eine Bindestelle von ISAD1 identifiziert. Eine Kknformer-spezifische Bindung der D-Peptide an nicht-fibrilliertes Tau bzw. Nach der näheren Untersuchung des Mechanismus der Inhibition mittels Dynamischer Lichtstreuung (DLS) wurde herausgefunden, dass die D-Peptide ISAD1 und ISAD1rev die Bildung von großen, hochmolekularen Tau-Aggregaten induzieren, denen die typische ThT-negative β-Faltblatt-Konformation herkömmlicher Tau-Aggregate fehlte.
Zelluläre Aufnahme und Zytotoxizität der D-Peptide
Die Aufnahme der D-Peptide in neuronale Zellen ist als späteres AD-Therapeutikum essentiell. In Zellkulturexperimenten konnte die Aufnahme von ISAD1 und ISAD1rev von neuronalen Zellen anhand der Tau-exprimierenden Zellline N2a-TauRDΔK bestätigt werden. In weiteren Zellkulturuntersuchungen zur Zytotoxizität der D-Peptide wurden nach der Inkubation mit den D-Peptiden keine Beeinträchtigungen der Lebensfähigkeit oder der metabolischen Aktivität festgestellt. Die in den DLS-Messungen detektierten hochmolekularen mutmaßlichen Tau-Peptid-Aggregaten lösten nachweislich keine zytotoxischen Effekte bei neuronalen Zellen aus.
Fazit der D-Peptid-Forschung
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die neuartigen D-Peptide die Fibrillenbildung von Tau und verschiedenen Tau-Mutationsformen inhibieren und die toxischen Wirkungen von Tau-Fibrillen verhindern, indem sie die Bildung herkömmlicher Fibrillen verhindern. Diese Forschungsergebnisse machen unsere Peptide zu einem potenziellen therapeutischen Molekül zur Verhinderung der Tau-Pathologie bei AD und anderen Tau-assoziierten Krankheiten. Die Untersuchung der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BHS), der detaillierte Wirkmechanismus und das volle therapeutisches Potenzial der D-Peptide muss in künftigen in vivo-Behandlungsstudien nachgewiesen werden. Die D-Peptide, die in diesem Projekt entwickelt wurden, haben das Potenzial, sowohl intrazellulär als auch extrazellulär zu wirken und somit die Verbreitung der toxischen Tau-Spezies in verschiedenen Hirnregionen, aufzuhalten. Ein zukünftiger Therapieansatz der AD sollte die Protein-Fehlfaltung, Protein-Aggregation und die Verbreitung der löslichen toxischen Einheiten berücksichtigen.
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Bedeutung von Lebensumständen und persönlicher Zuwendung
Nicht nur in diesen Fällen misst die Medizin der persönlichen Zuwendung und dem Erhalten gewohnter Lebensumstände entscheidende Bedeutung zu. Gewohnte Gesichter, gewohnte Tapeten, gewohnte Haustür, gewohnte Wege: Sie können Demenzkranken ein Stück Lebensqualität bewahren. Und Einrichtungen wie das Demenzzentrum, die Modellprojekte oder Bekos vor Ort haben dabei eine wichtige Unterstützungs-Funktion.
Präzisere Diagnose durch neue Bluttests
Ein internationales Forscherteam hat einen neuartigen Bluttest entwickelt, der Alzheimer nicht nur zuverlässig diagnostiziert, sondern auch den Schweregrad der Erkrankung bestimmen kann. Das Verfahren misst die Konzentration eines speziellen Proteins im Blut - MTBR-tau243 - und bietet laut den Wissenschaftlern damit erstmals eine einfach zugängliche Methode zur Beurteilung des Krankheitsstadiums. Der Test beruht auf der Massenspektrometrie einer spezifischen Tau-Protein-Variante (MTBR-tau243), die sich nur dann im Blut nachweisen lässt, wenn bereits Tau-Ablagerungen im Gehirn bestehen - also in einem Stadium, das mit Symptomen einhergeht oder ihnen unmittelbar vorausgeht.
Die Forschenden testeten ihre Methode zunächst an zwei Gruppen: 108 Freiwillige aus dem Knight Alzheimer Disease Research Center in St. Louis sowie 55 Teilnehmende der schwedischen BioFINDER-2-Studie. Anschließend validierten sie den Test mit einer größeren Gruppe von 739 Personen, die alle Stadien von Alzheimer abdeckten - vom präklinischen Zustand ohne Symptome bis hin zur fortgeschrittenen Demenz. Die Ergebnisse zeigen, dass MTBR-tau243 im Blut bei Menschen mit beginnender oder fortgeschrittener Alzheimer-Erkrankung deutlich erhöht war - und laut Nature bis zu 200-mal höher als bei Gesunden oder Personen mit anderen Demenzformen.
Vorteile des neuen Bluttests
Ein Bluttest bietet hier entscheidende Vorteile: Er ist günstiger, schneller und kann theoretisch flächendeckend eingesetzt werden. Zudem kann der Test nicht nur zwischen verschiedenen Stadien der Krankheit unterscheiden, sondern auch helfen, andere Ursachen kognitiver Beeinträchtigungen auszuschließen.
Individualisierte Therapieplanung
Zugleich ebnet der Test den Weg zu einer individualisierten Therapieplanung. Derzeit sind zwei Alzheimer-Medikamente in den USA von der FDA zugelassen, die den Abbau kognitiver Fähigkeiten verlangsamen, indem sie die Amyloid-Ablagerung im Gehirn reduzieren. Diese wirken jedoch am besten in frühen Krankheitsstadien, wenn die Tau-Belastung noch gering ist.
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LOEWE-Exploration: Innovative Forschungsprojekte gegen Demenz
Wissenschaft muss Risiken eingehen und auch mal scheitern dürfen, um Innovation zu erzeugen. Deshalb soll die Förderlinie LOEWE-Exploration Forschenden die Freiheit geben, neuartigen, hoch innovativen Forschungsideen nachzugehen.
Einige Beispiele für LOEWE-Exploration-Projekte im Bereich Demenzforschung sind:
- Von Synuklein-Fibrillen und Amyloid-Plaques: Entwicklung eines neuen translationalen Modells der Lewy-Körperchen-Demenz: Dieses Projekt baut ein neues Krankheitsmodell der Lewy-Körperchen-Demenz auf, mit dem die zugrundeliegenden Krankheitsmechanismen und neue Therapiemöglichkeiten gezielter erforscht werden können. Hierbei gehen wir insbesondere auf gemeinsame Eigenschaften mit der Alzheimer-Demenz ein, untersuchen aber auch die Unterschiede beider Demenzformen.
- Einfluss zwischenmolekularer Energietransferprozesse auf Strahlenschäden in biologischem Gewebe: In diesem Projekt wird erforscht, welche Abläufe auf kleinster Ebene dafür verantwortlich sind, dass energiereiche Strahlung (z.B. Röntgenstrahlung) schädlich für biologische Organismen ist.
Weitere Forschungsprojekte und Förderinitiativen
Neben den LOEWE-Exploration-Projekten gibt es eine Vielzahl weiterer Forschungsprojekte und Förderinitiativen, die sich der Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit widmen.
Nationale Strategie Demenz
Die Projektförderung der Nationalen Strategie besteht aus zwei Förderlinien − Track 1 und Track 2. Projekte, die über Track 1 gefördert werden, befinden sich noch in einer frühen Phase und erhalten über einen Zeitraum von einem Jahr bis zu 50.000 Euro. Track-2-Projekte sind bereits fortgeschrittener und werden in deutlich größerem Umfang mit Fördersummen zwischen 400.000 und 1,6 Millionen Euro über einen Zeitraum von zwei Jahren unterstützt.
SPARK-BIH Programm
Die Projektförderung erfolgt nach der „SPARK“-Methode. SPARK ist ein globales Programm, das 2006 an der Stanford University entwickelt wurde und derzeit an circa 60 Institutionen weltweit etabliert ist. Das SPARK-BIH Programm wurde 2015 als erstes europäisches SPARK Programm etabliert, ist seit 2018 ein integraler Bestandteil des BIH und hat eine große Expertise in der Förderung translationaler Projekte sowie ein breitgefächertes und interdisziplinäres Netzwerk von Mentorinnen und Mentoren aufgebaut.
Ausgewählte Forschungsprojekte
Einige Beispiele für aktuelle Forschungsprojekte sind:
- CNS-AAV-VHH-ASC: Das Projekt verfolgt das Ziel, eine systemische Gentherapie auf Basis von Adeno-assoziierten viralen Vektoren (AAV) zu entwickeln.
- SAGETADO: Ziel des Projekts ist es, mittels Genomeditierung eine therapeutische Strategie für die autosomal dominante Osteopetrose (ADO) zu entwickeln.
- NanoCard: The goal of the project Nano-Card is to advance the clinical application of newly developed nanoparticle formulations as a new solution for treating cardiac diseases with engineered mRNA, a novel and highly adaptable class of therapeutics.