Die Forschung im Bereich der Neurowissenschaften hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht, insbesondere durch den Einsatz innovativer Technologien und interdisziplinärer Ansätze. Ein faszinierendes Gebiet, das zunehmend an Bedeutung gewinnt, ist die Untersuchung von Plasma in Neuronen. Dieser Artikel beleuchtet die vielfältigen Aspekte dieser Forschung, von den grundlegenden Konzepten bis hin zu den potenziellen Anwendungen in der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und der Entwicklung neuromorpher Computer.
Künstliche Intelligenz und die Simulation von Quark-Gluon-Plasma
Unmittelbar nach dem Urknall existierte das Universum als Quark-Gluon-Plasma. Heute wird dieser Zustand durch hochenergetische Atomkernkollisionen erzeugt. Die Analyse solcher Prozesse erfordert den Einsatz von Hochleistungscomputern und komplexen Computersimulationen, deren Ergebnisse oft schwer auszuwerten sind. Daher liegt die Idee nahe, künstliche Intelligenz (KI) bzw. maschinelles Lernen (ML) für diese Aufgabe zu nutzen.
Herausforderungen und Lösungen
Gewöhnliche Machine-Learning-Algorithmen sind für diese Aufgabe allerdings nicht geeignet. Die mathematischen Eigenschaften der Teilchenphysik erfordern eine spezielle Struktur von neuronalen Netzen. „Ein Quark-Gluon-Plasma möglichst realistisch zu simulieren nimmt extrem viel Rechenzeit in Anspruch“, sagt Andreas Ipp vom Institut für Theoretische Physik der TU Wien. „Selbst die größten Supercomputer der Welt sind damit rasch überfordert.“
Es wäre daher wünschenswert, wenn man nicht jedes Detail präzise berechnen müsste, sondern mit Hilfe einer künstlichen Intelligenz gewisse Eigenschaften erkennen und vorhersagen könnte. Bei der Anwendung dieser Technik auf das Quark-Gluon-Plasma tritt jedoch ein Problem auf: Die Felder, mit denen man die Teilchen und die Kräfte zwischen ihnen mathematisch beschreibt, können unterschiedlich dargestellt werden.
Eichsymmetrien
„Man spricht hier von Eichsymmetrien“, sagt Ipp. „Das Grundprinzip kennen wir aus dem Alltag: Wenn ich ein Messgerät anders eiche, etwa wenn ich bei meinem Thermometer statt der Celsius-Skala die Kelvin-Skala verwende, dann erhalte ich völlig andere Zahlen, auch wenn ich denselben physikalischen Zustand beschreibe."
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„Wenn man diese Eichsymmetrien nicht berücksichtigt, kann man die Ergebnisse der Computersimulationen nicht sinnvoll interpretieren“, sagt David I. Müller. „Einem neuronalen Netz beizubringen, diese Eichsymmetrien von sich aus zu erkennen, wäre extrem schwierig. Viel besser ist es, von vornherein die Struktur des neuronalen Netzes so zu gestalten, dass die Eichsymmetrie automatisch berücksichtigt wird - dass also unterschiedliche Darstellungen desselben physikalischen Zustands im neuronalen Netz auch dieselben Signale hervorrufen."
Neuronale Netzwerke für Vorhersagen
„Mit solchen neuronalen Netzwerken wird es möglich, Vorhersagen über das System zu treffen - etwa abzuschätzen, wie das Quark-Gluon-Plasma zu einem späteren Zeitpunkt aussehen wird, ohne wirklich jeden einzelnen zeitlichen Zwischenschritt im Detail ausrechnen zu müssen“, sagt Andreas Ipp.
Memristoren: Revolutionäre Speicherzellen für neuromorphe Computer
Memristive Speicherzellen sind um ein Vielfaches schneller als Flash-Speicher und benötigen deutlich weniger Energie. Sie könnten die Energieeffizienz neuromorpher Computer revolutionieren. In diesen Rechnern, die sich die Arbeitsweise des menschlichen Gehirns zum Vorbild nehmen, funktionieren memristive Zellen wie künstliche Synapsen. Weltweit arbeiten zahlreiche Gruppen an dem Einsatz entsprechender neuromorpher Schaltungen - allerdings oft mit mangelndem Verständnis ihrer Funktionsweise und fehlerhaften Modellen.
Grundlagen und Funktionsweise
Jülicher Forschende haben die physikalischen Grundlagen und Modelle in einem umfassenden Übersichtsartikel in der renommierten Fachzeitschrift „Advances in Physics“ zusammengefasst. Bestimmte Aufgaben - etwa das Erkennen von Mustern und Sprache - erledigt ein menschliches Gehirn hocheffizient und benötigt dafür nur etwa ein Zehntausendstel der Energie eines konventionellen, sogenannten „von Neumann“-Computers. Einer der Gründe liegt in den strukturellen Unterschieden: In einer von-Neumann Architektur gibt es eine klare Trennung zwischen Speicher und Prozessor, was ständiges Verschieben großer Datenmengen erfordert. Das ist zeit- und energieaufwändig - der sogenannte von Neumann-Flaschenhals. Im Gehirn erfolgt die Rechenoperation direkt im Datenspeicher und die biologischen Synapsen übernehmen die Aufgaben von Speicher und Prozessor zugleich.
Memristoren als künstliche Synapsen
In Jülich arbeiten Wissenschaftler seit über 15 Jahren an speziellen Datenspeichern und Bauelementen, die ähnliche Eigenschaften aufweisen können wie die Synapsen im menschlichen Gehirn. Sogenannte memristive Speicherbauelemente, auch Memristoren genannt, gelten als äußerst schnell, energiesparend und lassen sich sehr gut bis in den Nanometerbereich miniaturisieren. Die Funktionsweise memristiver Zellen beruht auf einem ganz besonderen Effekt: Ihr elektrischer Widerstand ist nicht konstant, sondern lässt sich durch das Anlegen einer äußeren Spannung verändern und wieder zurücksetzen, im Idealfall stufenlos. Gesteuert wird die Widerstandsänderung durch die Bewegung von Sauerstoff-Ionen. Bewegen diese sich aus der halbleitenden Metalloxidschicht heraus, so wird das Material leitfähiger und der elektrische Widerstand sinkt. Diese Widerstandsänderung kann man zur Speicherung von Informationen einsetzen. Die Prozesse, die in den Zellen auftreten können, sind sehr komplex und variieren je nach Materialsystem.
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Erkenntnisorientierte Materialoptimierung
Drei Forscher des Jülicher Peter Grünberg Instituts - Prof. Regina Dittmann, Dr. Stephan Menzel und Prof. Rainer Waser - haben ihre Forschungsergebnisse in einem ausführlichen Reviewartikel zusammengetragen, “Nanoionic memristive phenomena in metal oxides: the valence change mechanism”. Sie erklären detailliert die verschiedenen physikalischen und chemischen Effekte in den Memristoren und beleuchten den Einfluss dieser Effekte auf die Schalteigenschaften memristiver Zellen und deren Zuverlässigkeit. „Wenn man die aktuellen Forschungsaktivitäten im Bereich neuromorpher Memristorschaltungen betrachtet, so basieren diese häufig auf empirischen Ansätzen der Materialoptimierung“, so Rainer Waser, Direktor am Peter Grünberg Institut. „Wir haben uns das Ziel gesetzt, mit unserem Reviewartikel den Forschenden etwas in die Hand zu geben, um eine Erkenntnis-orientierte Materialoptimierung zu ermöglichen“.
Analoger Betriebsmodus und Kompaktmodelle
Das Autorenteam hat zehn Jahre lang an dem etwa 200-seitigen Artikel gearbeitet und musste dabei naturgemäß immer wieder den Erkenntnisfortschritt mit einarbeiten. „Die analoge Funktionsweise memristiver Zellen, die man für deren Einsatz als künstliche Synapsen benötigt, ist nicht der Normalfall. Üblicherweise kommt es zu plötzlichen Sprüngen des Widerstands, erzeugt durch die wechselseitige Verstärkung von Ionenbewegung und Joulscher Wärme“, erläutert Regina Dittmann vom Peter Grünberg Institut. „In unserem Reviewartikel liefern wir den Forschenden das notwendige Verständnis, wie die Dynamik der Zellen so verändert werden kann, dass ein analoger Betriebsmodus möglich ist.“„Man sieht immer wieder, dass die Gruppen ihre Memristorschaltungen mit Modellen simulieren, die hohe Dynamik der Zellen überhaupt nicht berücksichtigen. Diese Schaltungen werden niemals funktionieren.“ so Stephan Menzel, der die Modellierungsaktivitäten am Peter Grünberg Institut leitet und leistungsfähige Kompaktmodelle entwickelt hat, die mittlerweile öffentlich zugängig sind. „In unserem Reviewartikel liefern wir die Grundlagen, die für eine korrekte Verwendung unserer Kompaktmodelle extrem hilfreich sind.“
Neuromorphes Computing und Energieeffizienz
Wie neuromorphes Computing dazu beitragen kann, den enormen Energieverbrauch der IT global zu reduzieren, zeigt die „Roadmap of Neuromorphic Compting and Engineering“, die im Mai 2022 erschienen ist. Forschende des Peter Grünberg Instituts (PGI-7) haben darin zusammen mit führenden Experten auf diesem Gebiet die verschiedenen technologischen Möglichkeiten, Rechenansätze, Lernalgorithmen und Anwendungsfelder zusammengestellt. Anwendungen im Bereich der künstlichen Intelligenz wie zum Beispiel Mustererkennung oder Spracherkennung dürften demnach in besonderer Weise vom Einsatz neuromorpher Hardware profitieren. Denn sie basieren - viel stärker als klassische numerische Rechenoperationen - auf dem Verschieben großer Datenmengen. Memristive Zellen ermöglichen es, diese gigantischen Datensätze direkt im Speicher zu verarbeiten, ohne sie zwischen Prozessor und Speicher hin und her zu transportieren. Die Energieeffizienz künstlicher neuronaler Netze könnte sich dadurch um Größenordnungen verringern. Memristive Zellen lassen sich zudem zu hochdichten Matrizen zusammenschalten, die das Lernen neuronaler Netze vor Ort ermöglichen. Dieses sogenannte Edge Computing verlagert die Berechnungen also vom Rechenzentrum in die Fabrikhalle, ins Fahrzeug oder in die Wohnung pflegebedürftiger Menschen. Somit kann die Überwachung und Steuerung von Abläufen oder die Einleitung von Rettungsmaßnahmen erfolgen, ohne Daten über eine Cloud zu senden. „Damit erreicht man zwei Dinge gleichzeitig: Man spart Energie und gleichzeitig bleiben persönliche und schutzrechtlich relevante Daten vor Ort“, so Frau Prof. Dittmann, die als Editorin maßgeblich an der Erstellung der Roadmap beteiligt war.
Untersuchung von Signal- und Transportprozessen in Neuronen
Ein weiterer wichtiger Aspekt der Neuronen-Forschung ist die Analyse von Signal- und Transportprozessen in lebenden Zellen, insbesondere der präsynaptischen Mechanismen während der synaptischen Signalübertragung zwischen Nervenzellen.
Synaptische Vesikel und Neurotransmission
Abbildung 1A zeigt eine elektronenmikroskopische Aufnahme einer Synapse von kultivierten Nervenzellen aus der Hippocampus-Formation einer Ratte. Sie enthält 100-200 synaptische Vesikel, die mit Neurotransmittern gefüllt sind. Einige der Vesikel sind in der sogenannten „Aktiven Zone“ (schwarze Verdickung der Membran) an die Membran angedockt und können nach elektrischer Stimulation unmittelbar mit der präsynaptischen Membran verschmelzen. In Abbildung 1B sind postulierte Wege und Mechanismen der Vesikelwiedergewinnung dargestellt. Um die synaptische Funktionsfähigkeit aufrecht zu erhalten, muss der Pool an freisetzungsbereiten Vesikeln in der Präsynapse durch einen umgekehrten Prozess, die Endocytose, wieder aufgefüllt werden.
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Hochauflösende Mikroskopie
Diesen Vorgang untersuchen Wissenschaftler mit hochauflösenden lichtmikroskopischen Verfahren, wie 2-Photonen-Laser-Rastermikroskopie, Photoaktivierungs-Lokalisations-Mikroskopie (FPALM), Totale interne Reflektionsmikroskopie (TIRF, Abbildung 2) sowie elektrophysiologischen und elektronenmikroskopischen Methoden, inklusive der 3D-Tomographie. Abbildung 2 (A,B) zeigt den experimentellen und schematischen Aufbau eines TIRF-Mikroskops. Abbildung 2 (C,D) zeigt zeitaufgelöste mikroskopische Aufnahmen des „Fußabdrucks“ einer Fibroblastenzelle. Die Exocytose einzelner Vesikel kann durch endogene Markierung eines Transferrin-Rezeptors mit einer pH-sensitiven Variante des grün fluoreszierenden Proteins (pHluorin) detektiert werden (siehe Pfeile).
Fluoreszenzmarker und synaptische Vesikel
Durch Überexpression endogener Fluoreszenzmarker (z.B. Abbildung 3: A,B: DIC- und Fluoreszenz-Aufnahmen von kultivierten Neuronen des Hippocampus) lassen sich synaptische Vesikel in einzelnen aktiven Synapsen mit dem Fluoreszenzfarbstoff FM1-43 markieren.
Forschungsgruppe "Neuronal and Synaptic Signals"
Die Forschungsgruppe "Neuronal and Synaptic Signals" untersucht die Fähigkeit von Molekülen, Signale mit Informationen für funktionierende, neuronale Zellen im Gehirn zu erzeugen. Diese molekularen Signale können von Neuronen oder von anderen umgebenden Glia-Zellen erzeugt werden. Das Hauptthema der Forschung ist die Untersuchung von Neuroplastin - einem Protein, das in der Plasmamembran aller Neuronen im Gehirn vorkommt. In der täglichen Arbeit werden verschiedene molekulare, biochemische, zelluläre und molekulare Ansätze angewendet.
Neuroplastin und Synaptogenese
In diesem Projekt wird untersucht, wie das Plasmamembranmolekül Neuroplastin eine Nachricht zum Aufbau von Synapsen erzeugen kann. Insbesondere haben die Forscher herausgefunden, dass Neuroplastin einen zytosolischen Faktor namens TRAF6 rekrutiert und bindet, um die Synaptogenese in jungen Neuronen zu initiieren.
Neuronales Signalisieren von Nanodomänen
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt liegt auf nanoskopischen Domänen der Plasmamembran von Neuronen, die als Lipid-Flöße bezeichnet werden. Insbesondere wird untersucht, wie die mit dem Floß assoziierten Proteine und Lipide mit jedem interagieren, um Signale für eine modifizierte neuronale Funktion und Genexpression zu generieren.
Calciumstase und Plastizität der Synapsen
Die Forscher sind auch daran interessiert, die Handhabungsprozesse des Ionencalciums zu verstehen, was für die Funktion und Plastizität von Synapsen sehr wichtig ist.
Proteinaggregate und Neurodegeneration
In Hirnzellen von Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen können Mediziner und Forscher unter dem Mikroskop Proteinverklumpungen sehen, die auch Aggregate genannt werden. Es wird seit vielen Jahren vermutet, dass diese Aggregate zum Tod der Nervenzellen und zu den Krankheiten wie der Parkinson-, der Alzheimer-, der Huntington-Krankheit oder der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) massiv beitragen.
Einfluss des Aggregatstandorts auf das Zellüberleben
Wissenschaftler um Mark Hipp und Ulrich Hartl vom Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried haben jetzt gezeigt, dass der Ort der Proteinaggregate innerhalb der Zelle ihr Überleben stark beeinflusst. Während Aggregate im Zellkern die Zellfunktion kaum beeinträchtigen, stören die Verklumpungen im Zellplasma wichtige Transportwege zwischen Zellplasma und Zellkern.
Schädigung der Transportwege
Proteinverklumpungen im Zellplasma verhinderten den Transport von RNA und richtig gefalteten Proteinen zwischen Zellkern und Zellplasma. Weil die Aggregate klebrige Eigenschaften haben, werden aus der Zelle lebensnotwendige Proteine weggefangen. „Wir haben in den Aggregaten im Zellplasma wichtige Bestandteile der zellulären Transportmaschinerie gefunden. Das hat zu Folge, dass die Bestandteile für einen funktionierenden Kerntransport dann fehlen, ungefähr so, als wenn Teile einer Maschine fehlen. Dann kann diese auch nicht im Ganzen funktionieren. Vermutlich ist das die Ursache für den geschädigten Transportweg“, erklärt Andreas Wörner, Erstautor der Studie.
RNA-Transport und Zelltod
Wenn die Bauanleitung der Proteine, die RNA, aus dem Zellkern nicht in das Zellplasma gelangen kann, können dort auch keine Proteine mehr hergestellt werden und die Zelle geht zugrunde. Warum die Aggregate, die sich direkt im Zellkern befinden die Nervenzellen weniger schädigen kann nur vermutet werden. „Die Ergebnisse der Studie bringen uns Forscher und Mediziner ein großes Stück weiter“, fasst Mark Hipp zusammen.
Autophagie und neuronale Funktion
Die Autophagie nimmt eine Schlüsselrolle für die Gesunderhaltung unserer Zellen ein, werden mit Hilfe der sogenannten Autophagosomen doch zum Beispiel beschädigte Eiweißmoleküle oder ganze Organellen wie beispielsweise defekte Mitochondrien abgebaut und ihre Bestandteile recycelt. Insbesondere für Nervenzellen im Gehirn, die uns während unseres gesamten Lebens dienen, ist dieser Reinigungsmechanismus wichtig, um Eiweißverklumpungen, wie sie bei neurodegenerativen Erkrankungen entstehen, zu verhindern. Allerdings könnte die schützende Wirkung ganz andere Ursachen haben, als bislang vermutet.
Autophagie und Kalziumspiegel
Prof. Volker Haucke vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und seine Arbeitsgruppe sind jetzt nämlich zu ganz neuen Erkenntnissen gekommen, indem sie die Rolle der Autophagie im zentralen Nervensystem junger, gesunder Mäuse untersuchten. Doch Proteine, von denen spekuliert wurde, dass sie vornehmlich über Autophagie abgebaut werden, waren in den Neuronen gar nicht angereichert, obwohl dies zu erwarten gewesen wäre. Statt der erwarteten Autophagie-Substrate fanden die Forscher ungewöhnlich große Mengen des Endoplasmatischen Retikulums in den Axonen der Nervenzellen. Diese Membransäckchen kommen in jeder Zelle vor und dienen unter anderem als größter intrazellulärer Kalziumspeicher. Anschließend wird das eingeströmte Kalzium vom Endoplasmatischem Retikulum aufgenommen, kann aber bei Bedarf auch aus dessen Innerem freigesetzt werden. In Nervenzellen, in denen Autophagie ausgeschaltet war, hatte der Kalziumspeicher des Endoplasmatischen Retikulums aber Schaden genommen. Die Forscher konnten zeigen, dass die Kalzium-Pufferfunktion des Endoplasmatischen Retikulums nicht mehr richtig funktionierte, so dass in Axonen und an Synapsen erhöhte Kalziumspiegel messbar waren.
Auswirkungen auf die Neurotransmission
„Bislang ist man davon ausgegangen, dass weniger Autophagie weniger Freisetzung von Botenstoffen bedeutet. Wir haben nun das genaue Gegenteil gezeigt“, kommentiert Postdoktorandin Marijn Kuijpers die Studienergebnisse. „Nicht zu wenig, sondern zu viele Botenstoffe sind das Problem. Dadurch werden Nervenzellen weniger plastisch und wir vermuten, dass sie letztlich an Übererregbarkeit zu Grunde gehen“, ergänzt Prof. Haucke.
Neue Perspektiven auf die Autophagie
Da die Studie ausschließlich mit jungen und gesunden Tieren durchgeführte wurde, sagt sie nichts über die pathologischen Mechanismen etwa bei Alzheimer aus. Aber um die Physiologie der Autophagie grundsätzlich zu verstehen, ist die Arbeit von enormer Bedeutung. „Alles in allem stellt unsere Entdeckung unser Bild von der Autophagie im zentralen Nervensystem auf eine völlig neue Grundlage“, sagt Arbeitsgruppenleiter Prof. Volker Haucke. Mit den neuen Erkenntnissen lasse sich beispielsweise gut erklären, warum man im Alter schlechter lernt. Offen bleibt indes die Kernfrage, welche Steuerungsmechanismen die Autophagie in Nervenzellen in Gang setzen. „Wenn wir wüssten, was in den Nervenzellen mehr oder weniger Autophagie erzeugt, wären wir irgendwann in der Lage, auch therapeutisch einzugreifen“, betont Prof. Haucke.
Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) und Eisenstoffwechsel
Das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP) spielt in der Pathogenese der Alzheimerkrankheit eine essentielle Rolle. Hier wird das APP durch beta- und gamma-Sekretasen in A-beta-Peptide gespalten, die sich in Form löslicher Oligomere und fester Amyloidplaques intra- und extraneuronal akkumulieren. Jedoch wird das APP unter physiologischen Bedingungen in erster Linie „anti-amyloidogen“ prozessiert. Hier schneidet die alpha-Sekretase (ADAM10) das APP innerhalb der A-beta-Region, so dass ein großes lösliches Fragment, das sAPP-alpha in den Extrazellularraum freigesetzt wird. Im starken Kontrast zum neurotoxischen A-beta-Peptid hat das alpha-Sekretase-Spaltprodukt sAPP-alpha eine wachstumssteigernde, synaptotrophische und zellprotektive Wirkung in neuronalen und nicht neuronalen Zellen.
APP-Expression und zellulärer Eisengehalt
In neuronalen Zellkulturexperimenten als auch in diversen Tiermodellen konnten Wissenschaftler deutliche Hinweise finden, dass die APP-Expression durch den zellulären Eisengehalt reguliert wird. Ähnlich wie andere prominente Eisenregulatoren konnte auch in der mRNA von APP eine funktionsfähige homologe IRE (iron responsive element)-Konsensus-Sequenz nachgewiesen werden. Genau an dieser IRE-like-Sequenz kann der zentrale Eisenregulator IRP1 binden und die APP-Translation blockieren. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Schwermetalle wie Blei (Pb2+) und Mangan (Mn2+) diese inhibitorische IRE-Bindung verstärken und damit eine effektive APP-Proteintranslation blockieren.
APP-Verlust und Eisenakkumulation
Der Verlust von APP führt zu einer dramatischen intrazellulären Akkumulation von redox-aktivem, zweiwertigem Eisen (Fe2+), welches sich auch in der Induktion von Lipidperoxidation widerspiegelt. Durch diesen neuen Erklärungsansatz für die APP-Funktion können nicht nur die erhöhten APP-Expressionsspiegel in oxidativ gestressten neuronalen Zellen und Gewebe erklärt werden, sondern auch Rückschlüsse gezogen werden, wie Zellen durch die Präsenz von APP vor oxidativem Stress geschützt werden.
APP in Tumoren
Die Arbeitsgruppe um PD Dr. Thorsten R. Döppner konnte bereits vor 10 Jahren nachweisen, dass APP neben Neuronen auch in diversen malignen Tumorentitäten, wie Pankreas-, Kolon- und testikulären Tumoren, hoch exprimiert wird. Dies ist insofern interessant, da im Laufe der Tumorentwicklung große Mengen an Eisen benötigt werden und vermutlich hohe APP-Spiegel die zelltoxischen Eisenwirkungen abschwächen, um ein Überleben aggressiver Tumorzellen zu garantieren.
Eisenstoffwechsel und Tumorentwicklung
Belege für diese Hypothese konnten bereits in unveröffentlichten eigenen Arbeiten gefunden werden: Der genetische und pharmakologische Verlust von APP führt in multiplen Tumorzelllinen zu einer signifikanten Fe2+- Akkumulation, Lipidperoxidation und detriminaler oxidativer DNA-Schädigung in vitro, ex vivo und in vivo.
Eisen-Spezies-Analyse
In enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Bernhard Michalke (Helmholtz-Zentrum München) wurde die CE-ICP-MS (Capillary Electrophoresis Coupled to Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry) entwickelt, womit simultan und quantitativ Fe2+ und Fe3+ in präklinischen und klinischen Proben bestimmt werden kann. Verglichen zur Alternativmethode LC-ICP-MS bietet die neue Methode mehrere Vorteile bei gleicher Zuverlässigkeit der Messergebnisse.
CD31-Expression und Chemoresistenz in Angiosarkomen
Sarkome sind seltene bösartige Tumore, die ca. 1 % aller malignen Tumore im Erwachsenenalter ausmachen. Sarkome entstehen aus dem Weichteilgewebe, wie Binde-, Muskel-, Fettgewebe oder Knochen, und können dementsprechend in mehr als 170 verschiedene Typen unterteilt werden. Das Angiosarkom ist mit etwa 1 bis 2 % aller Weichteilsarkome ein sehr seltener hochmaligner Tumor, der entweder von den Blutgefäßen (Hämangiosarkom) oder von den Lymphgefäßen ausgeht (Lymphangiosarkom) und kann dementsprechend an jedem Ort des Körpers entstehen.
Prognose und Behandlung von Angiosarkomen
Die Prognose von Angiosarkomen ist mit durchschnittlich 51 Monaten im lokalisierten Stadium und mit 12 Monaten im metastasierten Stadium im Allgemeinen als sehr schlecht zu werten. Derzeit stehen neben der chirurgischen Entfernung, die Strahlen- und Chemotherapeutika (wie Paclitaxel, Doxorubicin und Darcabazin) als Behandlungsoptionen zur Verfügung. Jedoch sprechen Angiosarkome, die nur inkomplett reseziert werden konnten, nur mäßig bis schlecht auf eine kombinierte Radiochemotherapie an.
CD31-Expression und Tumorigenität
Der Oberflächenmarker CD31 ist ein Transmembranprotein, welches auf Endothelzellen, Thrombozyten und Immunzellen zu finden ist. Die biologische Funktion von CD31 im Angiosarkom ist jedoch bislang unklar gewesen. Interessanterweise konnten Wissenschaftler immunhistochemisch in Patienten sowie in drei etablierten humanen Angiosarkomzelllinien (ASM, ISO-HASc.1 und HAMON) eine heterogene CD31-Expression nachweisen. Während Angiosarkomzellen mit hohen CD31-Spiegeln (CD31high) morphologisch normalen Endothelzellen ähneln („Pflasterstein“-Morphologie), zeigten die CD31low-Zellen eine „spindelförmige“ fibroblasten- artige Morphologie auf. Diese CD31low-Zellen zeigen nicht nur eine deutlich höhere Tumorigenität auf, sondern sind auch therapie-resistent gegenüber konventionelle Chemotherapeutika.
YAP-Abbau und oxidativer Stress
Auf molekularer Ebene konnten Wissenschaftler nachweisen, dass der Verlust von CD31 den Abbau des Hippopathway-Regulators YAP (yes-associated protein) unterbindet. Neben der onkogenen Funktion von YAP konnte weiterhin gezeigt werden, dass YAP ein Sortiment von anti-oxidativen Zielgenen wie Katalase und Thioredoxin induziert. Diese eliminieren äußerst effektiv toxische Sauerstoffradikale und vermindern so oxidativen Stress.