Primäre Hirntumoren stellen eine bedeutende medizinische Herausforderung dar. Die Forschung konzentriert sich zunehmend auf innovative Therapieansätze und ein besseres Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen. Dieser Artikel beleuchtet verschiedene Forschungsansätze, die sich mit der Behandlung von Hirntumoren befassen, darunter die Rolle von Carnosin, genetische Analysen, Immuntherapien und die Optimierung der psychosozialen Versorgung von Patienten.
Carnosin in der Hirntumorforschung
Einfluss von Carnosin auf Glioblastomzellen
Das Dipeptid L-Carnosin beeinflusst Signaltransduktion und Genexpression in Tumorzellen. Durch Transcriptom- und Phosphoprotein-Array-Analysen, ergänzt durch Transfektionsexperimente und Western Blots, werden die molekularen Mechanismen untersucht, die an der anti-neoplastischen Wirkung des Carnosins auf Glioblastomzellen beteiligt sind.
Stoffwechselbeeinflussung durch Carnosin
Der Stoffwechsel von Glioblastomzellen und seine Beeinflussung durch das Dipeptid L-Carnosin werden intensiv untersucht. Das Phänomen, dass Tumorzellen Glucose bevorzugt glykolytisch zu Lactat verstoffwechseln (Warburg-Effekt), ist auch in Glioblastomen zu beobachten. Studien zeigten, dass die anti-neoplastische Wirkung von Carnosin auf eine spezifische Inhibition der Glykolyse zurückzuführen ist. In Kooperation mit dem Institut für Analytische Chemie in Leipzig werden „Metabolomics“-Studien durchgeführt, um zu klären, welche Auswirkungen Carnosin auf unterschiedliche Metabolite hat.
Epigenetische Wirkung von Carnosin
Die Wirkung von Carnosin geht mit einer veränderten Histon-Acetylierung einher.
Beeinflussung der Tumorzellmigration durch Carnosin
Untersuchungen zur Wirkung des Dipeptides Carnosin auf die Migration von Tumorzellen in einem Co-Kulturmodell mit humanen Fibroblasten werden durchgeführt. Um den Einfluss des Dipeptides Carnosin auf das Migrationsverhalten von Tumorzellen zu untersuchen, wurde ein Co-Kultur-Modell etabliert. Bei diesem werden die Tumorzellen auf einer Kulturschale in einem definierten Areal ausgesät, während aus Gewebe von Patienten gewonnene Fibroblasten um die Tumorzellareale herum ausgesät werden. In diesen Ringkulturen wird der Einfluss des Dipeptides auf das Potenzial der Tumorzellen, Kolonien innerhalb der Fibroblasten auszubilden, analysiert.
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Carnosin in Kombination mit Autophagie-Modulatoren
Untersuchungen zum Einsatz von Modulatoren der Autophagie in Kombination mit Carnosin als Option zur Behandlung maligner Gliome werden durchgeführt. Vorangegangene Arbeiten wiesen darauf hin, dass der anti-neoplastische Effekt von Carnosin mit Prozessen der Autophagie assoziiert sein könnte. Aktuell wird die Wirkung des Carnosins in Kombination mit Modulatoren der Autophagie an Glioblastomzellen mittels zellbasierter Assays, histochemischer Färbungen und durch die Analyse der Expression der durch Autophagie prozessierten Proteine mittels Western Blots untersucht.
Wirkung von Carnosin auf Erythrozyten
Die Wirkung des Carnosins auf Erythrozyten und deren Rolle bei der Protektion des Carnosins vor der Degradation durch Serumcarnosinase wird untersucht. Obwohl oral verabreichtes Carnosin durch eine im Serum vorhandene Dipeptidase rasch in seine Komponenten L-Histidin und -Alanin zerlegt wird, zeigten Studien, dass das Dipeptid eine pharmakologische Wirkung besitzt. Außerdem ist Carnosin bis zu fünf Stunden nach Aufnahme im Urin, nicht jedoch im Serum nachweisbar. Aktuell wird untersucht, ob Erythrozyten durch eine Aufnahme in der Lage sind, Carnosin vor der Degradation zu schützen.
Rolle der Freisetzung von L-Histidin aus Carnosin
Die Rolle der Freisetzung von L-Histidin aus Carnosin für die anti-neoplastische Aktivität des Dipeptides wird untersucht. Experimente zeigten, dass L-Histidin eine dem Carnosin vergleichbare anti-neoplastische Wirkung auf Tumore besitzt. In aktuellen Studien wird untersucht, ob die Freisetzung des L-Histidins eine Vorrausetzung für die anti-neoplastische Wirkung des Dipeptides ist und inwiefern andere Histidin- oder Imidazol-haltige Verbindungen ähnliche Wirkungen zeigen. In diesen Studien wird zudem untersucht, welche Wirkungen die getesteten Verbindungen auf die Vitalität von Fibroblasten haben.
Carnosin und die ATP-Synthese maligner Gliome
Untersuchungen zur Wirkung von Carnosin auf die ATP Synthese maligner Gliome werden durchgeführt. Frühere Untersuchungen zum Verständnis der molekularen Mechanismen, die an der anti-neoplastischen Wirkung des Carnosin beteiligt sind, lassen vermuten, dass das Dipeptid neben einer Wirkung auf die glykolytische ATP-Produktion, auch die mitochondriale ATP-Produktion zu inhibieren vermag, wobei letzteres nur in manchen Tumorzellen zu beobachten ist. Durch die Untersuchung der Wirkung des Carnosins auf Zellkulturen primärer humaner Glioblastome unter Verwendung unterschiedlicher Nahrungssubstrate und Inhibitoren versuchen wir zu verstehen, welche Mechanismen für den selektiven Effekt verantwortlich sind.
Einfluss von Carnosin auf niedriggradige Gliome
Es wird der Einfluss von Carnosin auf niedriggradige Gliome untersucht. In vergangenen Jahren konnte gezeigt werden, dass das Dipeptid L-Carnosin Wachstum und Migrationsverhalten von Glioblastomen inhibiert. Unklar ist bislang, ob ähnliche Effekte oder sogar eine stärkere Wirkung auch bei niedergradigen Gliomen beobachtet werden können, was aktuell mithilfe von Zellkulturen niedergradiger Gliome (Grade I - III) untersucht wird.
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Weitere Forschungsansätze in der Hirntumortherapie
Schnittkulturen aus Glioblastomgewebe als Testsystem
Humane organotypische Schnittkulturen aus Glioblastomgewebe dienen als Testsystem zur Aufklärung molekularer Mechanismen der Therapieresistenz und Tumorausbreitung. Organotypische Schnittkulturen aus operativ gewonnenem Tumorgewebe werden mit Temozolomid behandelt und einer Bestrahlung unterzogen. Mittels einer anschließenden Transcriptom-Analyse (NGS/RNA-Seq) sollen physiologische Veränderungen als Folge der Behandlung analysiert werden, um Rückschlüsse auf Mechanismen zu erhalten, die zur Rezidiv-Bildung und zur Ausbildung von Behandlungsresistenz führen.
Genetische Analysen intrakranieller Tumore
Genetische Analysen intrakranieller Tumore unter Einbeziehung hochauflösender Methoden, wie SNP-Array, werden durchgeführt. Weiterführende genetische Analysen an Patienten mit intrakraniellen Tumoren, insbesondere Glioblastomen, fanden im Vergleich zwischen dem primären Tumorgewebe und den Tumorstammzellen wurden durchgeführt. U.a sollen Übereinstimmungen, aber auch Unterschiede im genetischen Profil dargestellt und Auswirkungen auf Genexpressionsebene sichtbar werden. Ein weiteres Projekt beschäftigte sich mit einer vergleichenden genetischen Analyse am seltenen intrakraniellen Neurozytom. Es wurden neben den bereits beschriebenen genetischen Veränderungen auch de novo Ereignisse identifiziert, welche möglicherweise helfen können, weitere Hinweise in der Differenzierung zwischen typischen und atypischen Neurozytomen zu erhalten. Ein zusätzliches Projekt widmet sich einer umfassenden genetischen Analyse von Colorektalkarzinom mit Leber- und Hirnmetastasierung. Nur ca. 2% dieser Colorektalkarzinom Patienten entwickeln schlussendlich Hirnmetastasen. Diese Hirnmetastasen weisen mitunter eine schlechtere therapeutische Ansprechbarkeit auf. Es wurden vor allem bei den Hirnmetastasen chromosomale de novo Ereignisse identifiziert, welche einen Hinweis auf die Besonderheit dieser Hirnmetastasen geben könnten.
Hirnmetastasierung beim Kolorektalkarzinom
Die Hirnmetastasierung beim Kolorektalkarzinom wird hinsichtlich klinischer Eigenschaften und genetischer Unterschiede untersucht. Zerebrale Metastasierung ist ein spätes Phänomen des fortgeschritten Kolorektalkarzinoms als Ausdruck der verbesserten onkologischen Therapie. Die Inzidenz der Hirnmetastasierung ist mit 0.6 - 3.2 Prozent sehr gering und geht mit einer schlechten Prognose und reduziertem Langzeitüberleben von wenigen Monaten einher. Weitere Forschung ist für ein besseres Verständnis der biologischen Mechanismen einer zerebralen Metastasierung und Identifizierung von prognostisch relevanten Risikofaktoren erforderlich. In dieser Studie sollen in einem retrospektiven Vergleich Patienten mit Kolorek-talkarzinom und metachroner Metastasierung in das zentrale Nervensystem sowie in die Leber untersucht werden. Dabei soll das genetische Profil in gematchten Paaren vergleichend vom Primarius und der intrakraniellen und der hepatischen Filiae bestimmt werden. Als methodische Grundlage verwenden wir die genomweite SNP array Analyse sowie die Fluoreszenz in situ Hybridisierung. Es sollen prognostisch relevante genetische Unterschiede identifiziert werden, um frühzeitig aggressivere Verläufe des Kolorektalkarzinoms individualisiert abschätzen zu können.
D,L-Methadon in der Hirntumortherapie
Ausgelöst durch Berichte in öffentlichen Medien fragen Patienten, die an Tumorerkrankungen leiden, verstärkt nach einer begleitenden Behandlung mit dem Opioid D,L-Methadon. Da in den bislang von anderen Autoren veröffentlichten vorklinischen Studien die Wirkung des Opioides in Kombination mit Doxorubicin untersucht wurde, was für die Anwendung bei Patienten mit Hirntumoren ungeeignet ist, wird an Zellkulturen primär kultivierten Glioblastomgewebes untersucht, ob eine Wirkung des Opioids auf die Behandlung nach Standardtherapie mit Bestrahlung und Temozolomid ebenfalls beobachtet werden kann.
Extrazelluläre Vesikel aus Blutplasma
Die Etablierung eines Protokolls zur Isolation von Extrazellulären Vesikeln aus Blutplasma für die Entwicklung neuer Therapien und Diagnoseverfahren für die Personalisierte Medizin wird angestrebt. In Zusammenarbeit mit Prof. Friedemann Horn vom Fraunhofer Institut für Zelltherapie und Immunologie wird für die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren, die insbesondere für die Diagnose und eine stratifizierte Therapie von Patienten eingesetzt werden können, die sogenannte „Liquid Biopsy" in den zurückliegenden Jahren in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses gerückt. Aktuell wird daran gearbeitet, die Methoden der Isolierung extrazellulärer Vesikel aus Blutplasma zu isolieren, um in der Folge tumorrelevante Marker in ihnen nachzuweisen.
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Immunhistochemische Untersuchungen
Immunhistochemische Untersuchungen an pädiatrischen Lymphomen und Hirntumoren mit Antikörpern gegen ApoC1, LuzP6, MTPN, Occ-1 und C12orf75 werden durchgeführt. Die massenspektroskopische Analyse der Zystenflüssigkeit von Hirntumorcysten hat die obigen Antikörper in den Fokus der Untersuchungen gerückt. Um diese Proteine genauer zu charakterisieren, insbesondere auch im Vergleich von pädiatrisch-adulten Auftreten und der Topographie (supra-,infratentoriell), aber auch ZNS-Körperperipherie werden zusätzliche Färbungen an weiteren Präparaten durchgeführt, ausgewertet und mit der Prognose korreliert.
CLDN6-CAR-T-Zelltherapie
Es werden Studien zur CLDN6-CAR-T-Zelltherapie durchgeführt. Jeder in die Studie aufgenommene Patient muss unabhängig von der Tumorhistologie einen CLDN6-positiven Tumor aufweisen, definiert als ≥ 50% der Tumorzellen, die ≥ 2+ CLDN6-Protein exprimieren, unter Verwendung eines halbquantitativen Immunhistochemischen (IHC) Assays zum spezifischen Nachweis von CLDN6-Proteinexpression in Formalin fixiertem und in Paraffin eingebettetem neoplastischem Gewebe. Es muss eine nach RECIST 1.1 messbare Erkrankung (außer für Kohorte 2: Eierstockkrebs in Teil 3) vorliegen.
Ausschlusskriterien sind:
- Frühere CAR-T-Zelltherapie.
- Impfung mit Lebendvirus-Impfstoff innerhalb der letzten 6 Wochen vor Beginn der LD.
- Gleichzeitige Verabreichung einer systemischen (oralen oder intravenösen (i.v.)) Steroidtherapie mit > 10 mg Prednisolon oder Prednisolon-Äquivalenten täglich für eine zugrundeliegende Erkrankung.
- Aktueller Nachweis neuer oder wachsender Hirn- oder Rückenmarksmetastasen bei der Voruntersuchung.
Patienten mit bekannten Hirn- oder Rückenmarksmetastasen können für die Teilnahme an dieser Studie geeignet sein, wenn sie:
- einer Strahlentherapie oder einer anderen geeigneten Behandlung für die Hirn- oder Rückenmarksmetastasen unterzogen wurden,
- keine neurologische Symptome aufweisen,
- in der innerhalb der letzten vier Wochen vor dem Unterzeichnen der Einwilligungserklärung durchgeführte Computertomographie oder Magnetresonanztomographie eine stabile Hirn- oder Rückenmarkserkrankung zeigen,
- keine akute Kortikosteroidtherapie oder kein akutes Steroid Ausschleichschema erhalten. Eine chronische Steroidtherapie ist akzeptabel, sofern die Dosis über die letzten 14 Tage vor der Voruntersuchung (≤ 10 g Prednisolon pder Prednisolon-Äquivalent) stabil ist,
- innerhalb der letzten 7 Tage vor der ersten Dosis CLDN6 CAR-T keine Steroidtherapie benötigen.
Rückenmarksmetastasen sind erlaubt, sofern kein unmittelbarer Bruch oder unmittelbare Rückenmarkskompression zu erwarten ist.
PTP1B-Inhibitor Claramine bei Glioblastomen
Es wird die Wirkung des PTP1B-Inhibitors Claramine auf die Zellviabilität sowie die Signaltransduktion in Glioblastom-Zelllinien und primären GBM-Zellkulturen untersucht. Die Phosphatase PTP1B spielt eine entscheidende Rolle in der Titration der Signalaktivität von essentiellen Rezeptor-Tyrosin-Kinasen (z.B. EGFR, HER2, Insulin-Rezeptor). Dieser Einfluss wurde insbesondere am Insulin-Rezeptor im Kontext von Diabetes mellitus Typ II untersucht. Neuere Daten deuten zudem darauf hin, dass Claramine einen positiven Effekt auf das Gesamtüberleben im murinen Glioblastommodell hat. Hierbei ist jedoch der genaue Wirkmechanismus größtenteils unbekannt.
Zellkulturmethoden in der Hirntumorforschung
Sphäroidkulturen als Alternative zu 2D-Kultur oder Tiermodell
Es wird die Etablierung von Sphäroid Kulturen aus humanen primären Zellkulturen maligner Gliome als Alternative zur 2D-Kultur und zum Tiermodell angestrebt. Da zweidimensional wachsende Zellkulturen nur sehr begrenzt als Modell für einen soliden Tumor betrachtet werden können, wird daran gearbeitet, dreidimensionale Modelle zu etablieren, von denen wir denken, dass sie für die Etablierung neuer therapeutischer Strategien besser geeignet sind als einfache Zellkulturmodelle.
Optimierung von serum-freien Kulturbedingungen für Gliome
Es wird die Optimierung von serum-freien Kulturbedingungen für Gliome angestrebt. Für die Kultivierung von Zellkulturen werden üblicherweise serum-haltige Medien verwendet, die durch das Verwendete fötale Kälberserum eine Vielzahl unbekannter Substanzen, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren enthalten, die einen nicht unerheblichen Einfluss auf vitale Parameter ausüben. Daher wird die Wirkung alternativer, volldefinierter Medienzusätze untersucht.
Psychosoziale Aspekte und Therapieadhärenz
Therapie-Adhärenz neuroonkologischer Patienten
Die Adhärenz zu multimodalen Therapien in der Neuroonkologie wird in einer Pilotstudie zur Identifizierung von Risikofaktoren untersucht. In Zusammenarbeit mit Frau Prof. Anja Mehnert-Theuerkauf (Abteilung für Medizinische Psychologie und Medizinische Soziologie) wird die Durchführung komplexer multimodaler Therapien bei Hirntumoren für viele Patienten eine hohe Belastung dar. Dies insbesondere vor dem Hintergrund, dass die Tumorerkrankung an sich bereits häufig mit kognitiven und körperlichen Einschränkungen einhergeht. Da der Therapieerfolg - und damit auch die Prognose der Tumorerkrankung - maßgeblich von der Adhärenz des Patienten zur Therapie abhängig ist, möchten wir mit dieser Studie Risikofaktoren identifizieren, welche das Befolgen des Therapieplans behindern können.
GLIOPT Studie
Die GLIOPT Studie - Gliompatienten in der ambulanten Versorgung - Optimierung der psychosozialen Versorgung bei neuroonkologischen Patienten wird durchgeführt. Bei der GLIOPT Studie handelt es sich um eine prospektive Studie, welche in 13 Neurochirurgischen Zentren in Deutschland durchgeführt wird. Ziel der Studie ist die Erfassung und Optimierung des Unterstützungsbedarfs und damit auch der Versorgung von Patienten mit malignen Gliomen in der ambulanten Behandlung. Die Studiendauer beträgt 24 Monate.