Wie die immer feiner werdenden Verästelungen eines Baumes entspringen unsere Nerven aus dem Rückenmark. Über diese Nerven stellt das Gehirn Kontakt zu den Muskeln, der Haut und allen inneren Organen her. Über sie laufen somit alle wichtigen Befehle aus der „Schaltzentrale“ zu den ausführenden Organen. Werden diese Nerven beschädigt oder zerstört, ist dieser Informationsfluss empfindlich gestört. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die Polyneuropathie-Behandlung in den USA, einschließlich der Ursachen, Diagnose, Therapieansätze und neuer Entwicklungen.
Einführung in die Polyneuropathie
Polyneuropathie ist eine Erkrankung, die mehrere periphere Nerven betrifft. Periphere Nerven sind die Nerven des Körpers, die sich außerhalb des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark) befinden. Es gibt sensible (Gefühl vermittelnde) und motorische (Bewegung auslösende) sowie gemischte Nerven. Die sensiblen Nerven vermitteln uns z.B. das Gefühl in Händen und Füßen, sind empfindlich auf Druck, Temperaturreize, Bewegung und Schmerz. Sie sind damit auch für die Gewebebeschaffenheit, Temperaturregelung, Schweißbildung und Durchblutung "im Feinen" verantwortlich. Sind mehrere Nerven betroffen, so spricht man von einer Polyneuropathie.
Die Erkrankung Neuropathie ist laut einer Studie der University of Michigan, USA, sehr häufig und wird unterdiagnostiziert. „Mehr als ein Drittel der Menschen mit Neuropathie leiden unter stechenden, kribbelnden oder schockartigen Schmerzen, die ihre Depressionsrate erhöhen und ihre Lebensqualität verringern“, kommentiert Melissa A. Elafros, Professorin an der University of Michigan.
Ursachen der Polyneuropathie
Eine häufige Ursache für eine Neuropathie (Nervenläsion) ist der Diabetes mellitus ("Zuckerkrankheit"). Darüber hinaus kann eine Neuropathie im Rahmen von Hormonstörungen, insbesondere der Schilddrüse, Vitaminmangelsyndromen, Alkoholismus, Schwermetallvergiftungen, Lepra oder bei Zustand nach Chemotherapie oder Langzeitbeatmung vorkommen. Häufig lautet die Diagnose auch idiopathische Neuropathie.
Diagnose der Polyneuropathie
Unsere erfahrenen Spezialisten an den Schön Kliniken klären zunächst genau ab, ob eine Polyneuropathie vorliegt oder die Beschwerden auf eine andere Erkrankung zurückzuführen sind. Die Diagnose wird anhand der Anamnese (z.B. dem PSSD (pressure specified sensory device) gestellt.
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Therapieansätze bei Polyneuropathie in den USA
Die Therapie der Polyneuropathie umfasst kausale Ansätze zur Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung und symptomatische Ansätze zur Therapie von im Rahmen der Polyneuropathie auftretenden Beschwerden. Zu Beginn der Behandlung sollten stets alle kausalen Therapieoptionen ausgeschöpft werden, um einen weiteren Progress zu verhindern. Im klinischen Alltag kommen vor allem symptomatische Ansätze zur Behandlung der verschiedenen sensiblen, motorischen und autonomen Symptome zum Einsatz.
Kausale Therapie
Wenn die Ursache Ihrer Polyneuropathie gefunden ist, leiten wir in den Schön Kliniken - wenn möglich - eine ursächliche Therapie ein. Die entsprechenden therapeutischen Maßnahmen werden dann in enger Betreuung durch ihr hausärztliches Personal oder niedergelassenes neurologisches Personal ambulant langfristig umgesetzt. Je nach Ursache lassen sich einige Formen der Polyneuropathie gut behandeln. So kann das weitere Voranschreiten gestoppt oder sogar geheilt werden.
Symptomatische Therapie
Neben der Behandlung der Ursachen kommt der Therapie Ihrer Beschwerden eine wichtige Bedeutung zu. Zur Polyneuropathie-Therapie gehört auch die effektive Behandlung der Symptome.
Etwa 50 % aller Polyneuropathien gehen mit Schmerzen einher. Diese neuropathischen Schmerzen entstehen als direkte Folge einer Läsion oder Erkrankung des somatosensorischen Systems. Nach Nervenschädigung kommt es zu Veränderungen der primär betroffenen und umgebenden Nervenzellen mit daraus resultierender gesteigerter Erregbarkeit primärer Afferenzen (periphere Sensibilisierung) und verstärkter Erregbarkeit multirezeptiver Neurone im Rückenmark (zentrale Sensibilisierung).
Einige Medikamente, die ursprünglich gegen Depression beziehungsweise epileptische Anfälle entwickelt wurden, haben sich dabei als wirksam erwiesen. Hier nutzen wir Medikamente, die eigentlich zur Behandlung von Depression und Epilepsie entwickelt wurden, aber auch bei neuropathischen Schmerzen sehr gut wirken.
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Medikamentöse Therapie
Zur Linderung neuropathischer Schmerzen stehen verschiedene medikamentöse Ansätze zur Verfügung, die auf die zugrunde liegenden Pathomechanismen abzielen. Eine komplette Schmerzfreiheit kann mit den derzeit verfügbaren Medikamente in der Regel nicht erzielt werden. Die oralen Medikamente sollten langsam aufdosiert und je nach Nebenwirkungen individuell titriert werden. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, dass die analgetische Wirkung zeitverzögert eintritt. Die wichtigsten Substanzen mit Hinweisen zur Dosierung sind in Tab. 1 aufgeführt. Die aktuelle S2-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) empfiehlt die Antikonvulsiva Gabapentin und Pregabalin sowie trizyklische Antidepressiva (TCA) und Duloxetin als Mittel der ersten Wahl zur Therapie neuropathischer Schmerzen.
Laut aktueller S2-Leitlinie der DGN sollen Gabapentin und Pregabalin als Mittel der ersten Wahl zur Therapie chronischer neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden, unabhängig von der Ätiologie. Auch in einer Metaanalyse der Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG) wird eine starke Empfehlung für den Einsatz von Gabapentin und Pregabalin ausgesprochen - bei einer „number needed to treat“ (NNT) von 6,3-8,3 für Gabapentin und 7,7 für Pregabalin. Nebenwirkungen unter der Therapie sind häufig und umfassen vor allem zentralnervöse Effekte wie Schwindel, Schläfrigkeit, Konzentrations- und Gleichgewichtsstörungen, die nicht selten zum Therapieabbruch führen.
Carbamazepin, Oxcarbazepin, Lamotrigin und Topiramat blockieren Natriumkanäle peripherer Nozizeptorafferenzen. Aufgrund der geringen Evidenz und häufiger Nebenwirkungen werden Carbamazepin und Oxcarbazepin laut Leitlinie nicht zur Behandlung von schmerzhaften Polyneuropathien empfohlen. Bei Versagen von Gabapentin und Pregabalin kann im Einzelfall ein Off-label-Versuch erfolgen, vor allem bei einschießenden Schmerzattacken. Das Nebenwirkungsprofil von Carbamazepin und Oxcarbazepin ist ungünstig und umfasst kognitive Störungen, Benommenheit, Müdigkeit, Schwindel, Ataxie und gastrointestinale Störungen, aber auch Hyponatriämie, Blutbildveränderungen, Leberschädigung oder allergische Hautreaktionen. Topiramat und Lamotrigin sollten im Allgemeinen nicht zur Therapie neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden. Lamotrigin kann im Einzelfall (bei Human-immunodeficiency-virus[HIV]-Neuropathie) erwogen werden, sollte jedoch wegen Nebenwirkungen (allergische Hautreaktionen) vorsichtig aufdosiert werden. Lacosamid wirkt ebenfalls über Blockade von Natriumkanälen. In der aktuellen Leitlinie wird der generelle Einsatz bei unzureichender Datenlage nicht empfohlen.
Die selektiven Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer Duloxetin und Venlafaxin führen über eine Inhibition der Wiederaufnahme von Noradrenalin und Serotonin zu einer Verstärkung der endogenen deszendierenden Schmerzhemmung. Laut Leitlinie sollten TCA als Mittel der ersten Wahl eingesetzt werden. Insbesondere bei begleitenden Schlafstörungen kann sich Amitriptylin aufgrund seines sedierenden Effekts günstig auswirken. Bei der DPN ist Amitriptylin einem Placebo deutlich überlegen (NNT 5,1). Aufgrund der nichtselektiven Bindung sind Nebenwirkungen häufig. auf. Bei möglichen kardialen Komplikationen wird vor Therapiebeginn die Ableitung eines Elektrokardiogramms ab dem 65. Lebensjahr empfohlen. Duloxetin ist in Deutschland als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung der schmerzhaften DPN zugelassen. Die NNT für eine mindestens 50 %ige Schmerzreduktion liegt bei 5,8 für 60 mg/Tag bzw. 5,7 für 120 mg. Für eine Dosis unter 60 mg/Tag konnte kein wirksamer Effekt gezeigt werden. Venlafaxin hat in Deutschland keine Zulassung für die Behandlung neuropathischer Schmerzen, es kann jedoch in Einzelfällen „off label“ eingesetzt werden. In einem Review mit 13 Studien, darunter 8 zur Polyneuropathie, konnte eine signifikante Schmerzreduktion ab einer Dosis von 150 mg gezeigt werden. Zu Therapiebeginn treten häufig Übelkeit und Erbrechen auf, diese sind jedoch im Verlauf oft reversibel. Aufgrund potenzieller Blutdrucksteigerung werden regelmäßige Kontrollen empfohlen.
Topische Therapie
Ein Vorteil der Topika ist die geringe systemische Nebenwirkungsrate und somit gute Verträglichkeit, sodass der Einsatz vor allem für ältere Patienten empfohlen wird. Nach Nervenschädigung kommt es unter anderem zu einer Transient-receptor-potential-vanilloid-1(TRPV1)-Überexpression auf intakten Nervenfasern. Vom Capsaicinpflaster wird Capsaicin in die Haut freigesetzt und bindet selektiv TRPV1-Rezeptoren auf nozizeptiven Endigungen. Dies resultiert initial in einer Übererregbarkeit der Nervenfasern mit Brennen, Hyperalgesie, Allodynie und Rötung durch Freisetzung vasoaktiver Substanzen. Allgemein werden Capsaicinpflaster hinsichtlich ihres schmerzlindernden Effekts in verschiedenen Übersichtsarbeiten als vergleichbar zu anderen Therapieansätzen bewertet. Die S2-Leitlinie empfiehlt das Hochdosispflaster als zweite Wahl zur Therapie neuropathischer Schmerzen, bei lokalisierten Schmerzen auch als Primärtherapie. Generell sollte die Therapie so früh wie möglich im Krankheitsverlauf begonnen werden. Unter der Therapie können lokale Hautreaktionen wie Rötung, Brennen und Juckreiz, auftreten.
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Lidocainpflaster wirken als Lokalanästhetika über Blockade spannungsabhängiger Natriumkanäle auf Nozizeptorafferenzen. Zudem bildet das Pflaster eine mechanische Barriere gegenüber äußeren Reizen mit Schutz vor Allodynie und Hyperalgesie. Laut Leitlinie können Lidocainpflaster in der Therapie lokalisierter neuropathischer Schmerzen als zweite Wahl eingesetzt werden (bei postherpetischer Neuralgie gegebenenfalls als erste Wahl), bei allen anderen Neuropathien „off label“. In mehreren offenen klinischen Studien konnte eine positive Wirkung von Lidocainpflastern bei DPN gezeigt werden, sodass der Einsatz grundsätzlich empfohlen wird. Da nur etwa 3 % des Lidocains systemisch absorbiert werden, sind systemische Nebenwirkungen selten.
Botulinumtoxin
Der schmerzlindernde Effekt intrakutaner Botulinumtoxin(BTX)-Injektionen entsteht durch verminderte Freisetzung proinflammatorischer Substanzen, Deaktivierung von Natriumkanälen und verminderten axonalen Transport mit Verhinderung einer peripheren und zentralen Sensibilisierung. In einer Metaanalyse zweier Studien zur Behandlung der DPN wurde eine signifikante Schmerzreduktion gezeigt. In einer placebokontrollierten Studie wurden 66 Patienten mit peripherem neuropathischem Schmerz untersucht (14 mit schmerzhafter Polyneuropathie). Es fand sich eine signifikante Schmerzlinderung über 24 Wochen (NNT 2,5). Insgesamt wurde aufgrund der unzureichenden Datenlage eine Level-B-Empfehlung für BTX bei DPN ausgesprochen.
Opioide
Opioide wirken als Agonisten an µ‑Opioidrezeptoren im zentralen Nervensystem. Einige Opioide wirken zusätzlich auf die endogene Schmerzmodulation. Je nach Wirksamkeit werden niederpotente und hochpotente Opioide unterschieden, wobei jeweils die Morphinäquivalenzdosis angegeben wird. Neben zentralnervösen Nebenwirkungen (Schwindel, Müdigkeit, Konzentrationsstörungen) und Obstipation, kann es im Verlauf auch zu einer Toleranzentwicklung kommen. Der Einsatz von Opioiden mit dualem Wirkmechanismus liefert einen zusätzlichen analgetischen Nutzen. Das niederpotente Tramadol hemmt neben seiner Wirkung am µ‑Rezeptor die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme. Tapentadol wirkt zusätzlich über eine Noradrenalinwiederaufnahmehemmung. In einer Analyse zweier placebokontrollierter Studien zur Behandlung der DPN konnte durch den Einsatz von Tapentadol eine signifikante Schmerzlinderung erzielt werden. In der NeuPSIG-Leitlinie werden niederpotente Opioide als zweite Wahl und hochpotente Opioide als dritte Wahl empfohlen.
Physikalische Therapie
Bei der Schmerzbekämpfung kommt die physikalische Therapie zur Anwendung, zum Beispiel Krankengymnastik, Wechsel- und Bewegungsbäder, Elektrobehandlung oder warme und kalte Wickel.
Da Polyneuropathien häufig mit einer sensiblen Ataxie und motorischen Ausfällen einhergehen, sollte die medikamentöse Therapie um physiotherapeutische Maßnahmen ergänzt werden. Ziele sind unter anderem die Verbesserung von Stand, Gang und Gleichgewicht sowie ein gezieltes Training der Muskelkraft. Zur Verbesserung der Feinmotorik können ergotherapeutische Maßnahmen eingesetzt werden. Neben sensiblen und motorischen Symptomen können auch autonome Funktionsstörungen, wie eine orthostatische Hypotonie oder gastrointestinale Störungen, auftreten, die eine gezielte Therapie erfordern.
Alternative Behandlungsansätze
Patienten, die unter chronischen Schmerzen im Kniegelenk leiden, können wir eine in Deutschland wenig bekannte Behandlungsmöglichkeit anbieten.
Chirurgische Dekompression
Man kann diese druckgeschädigten Nerven operativ entlasten und damit die Beschwerden bessern oder gar beseitigen. Kompressionssyndrome der Nerven treten meist an anatomisch typischerweise vorhandenen Engstellen auf, an denen der betroffene Nerv keine Ausweichmöglichkeit hat. Dies kann z.B. eine knöcherne Umgebung sein, mit einem straffen Band-/Kapselapparat darüber. Es gibt jedoch auch zahlreiche andere Situationen, in denen es zu einem kritischen Druck auf einen Nerv kommen kann. Als Ursachen kommen z.B. Narben in Frage, eine Schwellung in der Umgebung der Sehnen oder Gelenke, ein Ganglion oder sogar ein Nerventumor. Tarsaltunnelsyndrom, Morton-Neuralgie, Engpasssyndrom des N.
Nervenverletzungen und -tumore
Nerven, die sich z.B. nach einer Durchtrennung nicht wieder vollständig regenerieren können, neigen dazu, an ihrem körpernahen Ende Knoten bzw. Narben auszubilden. Diese Knoten (Neurome) beinhalten frustran ausgesprosste Nervenenden, die erhebliche Schmerzen bei Berührung auslösen können z.B das Phänomen der Phantomschmerzen nach Amputationen. Der Neuromschmerz tritt erst einige Wochen nach der Nervenverletzung auf. Die Neurome können dann aber meist nicht einfach entfernt werden, da die Gefahr einer erneuten Bildung groß ist. Gelingt eine saubere End-zu-End-Naht des verletzten Nervs nicht, besteht die Möglichkeit der Nerventransplantation oder Versenkung des schmerzhaften Nervenastes in der Tiefe der umliegenden Muskulatur (siehe auch Kapitel Nervenverletzungen). Ähnlich ist die Vorgehensweise bei Nerventumoren, die im peripheren Nervensystem spontan entstehen können, wie zum Beispiel Schwannome (Synonym: Neurinome) oder Neurofibrome. Auch diese in der Regel gutartigen Tumore der Nerven verursachen intensive, messerstichartige Schmerzen. Das Schwannom tritt bevorzugt an den Beugeseiten der Extremitäten sowie an Kopf und Hals auf. Zu Beginn tritt es charakteristischerweise nur als schmerzlose Schwellung in Erscheinung. Ähnlich verhalten sich Neurofibrome, die bevorzugt am Körperstamm und ebenfalls an den Extremitäten zu finden sind. Eine maligne Entartung ist selten. Die Chirurgie der peripheren Nerven und die Behandlung chronischer Schmerzen, die von diesen Nerven ausgelöst sein könnten, ist ein Schwerpunkt unserer Praxistätigkeit. Gerne beraten und untersuchen wir Sie, falls Sie feststellen, dass die oben genannten Aspekte auf Ihr Problem zutreffen.
Neue Entwicklungen in der Polyneuropathie-Behandlung
Aufgrund der unzureichenden Schmerzlinderung und häufiger Nebenwirkungen unter den derzeit verfügbaren Medikamenten werden in aktuellen Studien neue Therapeutika zur Behandlung neuropathischer Schmerzen untersucht.
Cannabinoide
Cannabinoide wirken als Agonisten am Cannabinoidrezeptor Typ 1 (CB1). Die Hauptkomponenten sind Tetrahydrocannabinol und Cannabidiol. In einem aktuellen Cochrane-Review zeigte sich eine deutlichere Schmerzreduktion unter Cannabinoiden im Vergleich zu Placebo, allerdings auch häufiger zentrale Nebenwirkungen. Insgesamt waren die einzelnen Studien klein, von kurzer Dauer und aufgrund der unterschiedlichen Formulierungen und des unterschiedlichen Studiendesigns nicht vergleichbar.
RNA-Interferenz (RNAi)
Ein neuer vielversprechender Ansatz zur Therapie ist das „gene silencing“ mutierter Gene. Kürzlich wurden mit Inotersen und Patisiran zwei Medikamente zur Behandlung der hereditären Transthyretin-Amyloidose mit Polyneuropathie zugelassen, die über ein genetisches Knock-down des betroffenen Proteins Transthyretin wirken.
Die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde FDA hat den RNA-Interferenz (RNAi)-Wirkstoff Patisiran zur Behandlung einer Polyneuropathie bei hereditärer Transthyretin-vermittelter Amyloidose (hATTR) bei Erwachsenen zugelassen. Das Medikament Onpattro des Herstellers Alnylam ist die erste und einzige von der FDA zugelassene Behandlung für diese Erkrankung. Die Zulassung von Onpattro basiert auf positiven Ergebnissen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, globalen Phase III-APOLLO-Studie, der größten jemals durchgeführten Studie mit an Polyneuropathie leidenden hATTR-Amyloidose-Patienten. In dieser Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit in einer vielschichtigen, globalen Population von hATTR-Amyloidose-Patienten in 19 Ländern, die insgesamt 39 TTR-Mutationen aufwiesen, beurteilt.
Die sogenannte Small Interfering RNA (siRNA) - die RNAi vermittelnden Moleküle, die Teil der RNAi-Therapieplattform von Alnylam sind - setzt an einem früheren Punkt der Erkrankung an, als es die heutigen Medikamente tun, indem sie Boten-RNA (mRNA), die genetische Vorstufe, die krankheitsauslösende Proteine codiert, wirksam abschaltet und so die Herstellung dieser Proteine verhindert.
Edaravone (Radicava/Radicut)
Seit dem 5. Mai 2017 ist das Medikament Edaravone unter dem Handelsnamen Radicava in den USA zur Therapie der ALS zugelassen, auch in Canada und in der Schweiz liegt eine Zulassung vor. Das Medikament war bereits zuvor seit 2015 unter dem Namen Radicut in Japan und Südkorea ebenfalls zur Behandlung der ALS im Einsatz.
Die aktuelle Studienlage zeigt, dass Edaravone nur bei einer Untergruppe von ALS-Patienten wirkt, die bestimmte klinische Merkmale aufweisen. Die Verabreichung ist derzeit nur in Form täglicher intravenöser Infusionen an 10 aufeinanderfolgenden Wochentagen alle 4 Wochen in geeigneten Kliniken, Ambulanzen oder Praxen möglich und damit mit entsprechenden zeitlichen und logistischen Aufwendungen und Belastungen der Patienten verbunden, da es sich um eine Dauerbehandlung handelt.
Einschränkungen der Opioid-Langzeittherapie
In einer großen retrospektiven populationsbezogenen Kohorten-Studie aus den Vereinigten Staaten wurden Patienten mit Polyneuropathien untersucht, deren Schmerzen mit Opioiden behandelt wurden. Die Opioid-Gabe in der Langzeittherapie führte nicht zu einer Verbesserung des funktionellen Status und ging mit einer höheren Rate an Depressionen, Opioid-Abhängigkeit und Überdosierungen von Opioiden einher.
Die retrospektive Registerstudie aus den Vereinigten Staaten ist sehr wichtig. Sie zeigt, dass offenbar eine Opioid-Langzeittherapie von neuropathischen Schmerzen bei Polyneuropathie nicht zu einer Funktionsverbesserung im Alltag führt. Außerdem birgt sie ein nicht unerhebliches Risiko für eine Depression, eine Dosissteigerung der Opioide und eine Opioid-Abhängigkeit. Der Einsatz von Opioiden in der Langzeittherapie sollte auf Patienten beschränkt werden, bei denen die übliche Schmerztherapie mit trizyklischen Antidepressiva oder Carbamazepin bzw. Pregabalin nicht wirksam ist, nicht vertragen wird oder kontraindiziert ist. Wenn Opioide verschrieben werden, müssen die Patienten engmaschig kontrolliert werden, insbesondere um Dosissteigerungen rechtzeitig zu erfassen.
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