Die Polyneuropathie stellt eine Herausforderung in der modernen Medizin dar, insbesondere bei der Behandlung von Tumorpatienten. Eine frühzeitige Diagnose und ein umfassendes therapeutisches Regime sind entscheidend, um die Erkrankung bestmöglich zu behandeln und den Verlauf positiv zu beeinflussen.
Definition und Einteilung der Polyneuropathie
Bei Polyneuropathien (PNP) handelt es sich um generalisierte Erkrankungen des peripheren Nervensystems, die motorische, sensible und autonome Nerven betreffen. Die Einteilung kann nach zeitlichen, klinischen, neurophysiologischen und ätiologischen Gesichtspunkten erfolgen, wobei eine Kombination dieser Faktoren im klinischen Alltag hilfreich ist.
Klinische Einteilung
Die klinische Einteilung basiert auf der Anamnese und Symptomschilderung des Patienten sowie dem Ergebnis der klinisch-neurologischen Untersuchung. Die Beschwerden sind vielfältig, und es ist wichtig, dass der Arzt aktiv nach autonomen Symptomen fragt, da diese wesentlich für die interdisziplinäre Betreuung von PNP-Patienten sind.
Zeitlicher Verlauf
Das Krankheitsbild wird in akute Formen (<4 Wochen), subakute Formen (4-8 Wochen) und chronische Formen (>8 Wochen) eingeteilt. Es ist wichtig zu beachten, dass einzelne Krankheitsbilder, wie die vaskulitische PNP, sowohl akute als auch chronische Verlaufsformen zeigen können.
Diagnose der Polyneuropathie
Eine umfassende Diagnostik ist entscheidend, um die Ätiologie der Polyneuropathie zu erfassen. Die Diagnose umfasst in der Regel die folgenden Schritte:
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Anamneseerfassung
Hier ist vor allem die Erfassung von Grunderkrankungen und von differenzialdiagnostisch relevanten Erkrankungen wesentlich, insbesondere Störungen im Bereich der Wirbelsäule.
Familienanamnese
Hier sind gezielte Fragen nach Gehbehinderungen, Fußdeformitäten, auffallend dünnen Waden, aber auch nach sportlichen Aktivitäten in Kindheit und Jugendzeit (ohne in dieser Phase typische sonstige PNP-Symptome) erforderlich. Bei positiver Familienanamnese ist ein entsprechender Stammbaum für die weitere Differenzierung der hereditären Neuropathien aufzuzeichnen. Die Familienanamnese bei hereditären Neuropathien kann leer sein, u.a. bei Spontanmutationen (de-novo-Mutationen) oder bei autosomal-rezessivem Vererbungsmodus. Die ersten Symptome müssen nicht in der Kindheit und in der Jugend auftreten. Neuropathien mit „late onset“, d.h. Symptombeginn im mittleren bis späteren Lebensalter sind bekannt.
Klinisch-neurologischer Status
Neben der üblichen Statuserhebung ist besonderes Augenmerk auf Hirnnervenbeteiligung zu legen. Die Sensibilitätsuntersuchung ist so durchzuführen, dass eine Unterscheidung in "small fibre" versus "large fibre" bzw. kombinierte Beteiligung möglich ist. Wichtig ist auch die Rumpfuntersuchung, da in weiter fortgeschrittenen Fällen auch die Bauchwand betroffen ist. Zur Interpretation des Schweregrads und der Auswirkungen der sensiblen Störungen im Alltag sind die Störung des Lageempfindens, der Romberg-Test und der Strichgang sowie das Gehen bei Augenschluss eine entscheidende Hilfe. Bezüglich der Reflexveränderungen ist festzuhalten, dass in seltenen Fällen bei akutem GBS der Ausfall der Reflexe in der Frühphase (noch) nicht vorhanden sein muss und dies die Diagnose nicht ausschließt. Neben der Testung der Pupillenreaktion und der Überprüfung des Hautzustandes ist die Blutdruckmessung im Liegen und Stehen eine wichtige Hilfe zur Erfassung einer Beteiligung des autonomen Nervensystems.
Neurophysiologische Diagnostik
Die neurophysiologische Diagnostik gehört zum obligaten Diagnoseverfahren zur Erfassung der PNP. Die neurophysiologische Untersuchung kann durch Aufzeichnung eines Leitungsblocks spezielle Formen, wie ein akutes GBS, eine multifokale Neuropathie mit Leitungsblock und auch isolierte periphere Nervenschädigungen, gut erfassen. Die ergänzende nadelelektromyografische Untersuchung ist bei akuten Fällen zur Erfassung des Verteilungsmusters mit Sicherheit sinnvoll. Neurophysiologische Untersuchungen sind in bestimmten Fällen durch Testungen des autonomen Nervensystems zu ergänzen. Auch die Durchführung von somatosensiblen evozierten Potenzialen kann in der Diagnostik und Differenzialdiagnostik, gerade bei funikulärer Myelose, notwendig sein. Bei der Elektroneurografie, der elektrophysiologischen Untersuchung des Einsatzes von Strom zur Untersuchung der Nervenleitgeschwindigkeit, wird die Leitgeschwindigkeit Ihrer Nerven untersucht. Dies dient dazu, Störungen der Nerven apparativ, also mit dieser Nervenleitgeschwindigkeitsmessungsapparatur objektiv darzustellen. Ein Elektromyogramm ist die ergänzende Untersuchung zur Nervenleitgeschwindigkeit, wo letztlich die Muskelaktivität gemessen wird und wo dargestellt werden kann: Ist die Störung primär, also zunächst im Muskel gelegen, oder ist die Störung durch die den Muskel versorgenden Nerven bedingt?
Laboruntersuchungen
Die Standarddiagnostik soll auf häufige und behandelbare Ursachen der PNP abzielen. Die Standarduntersuchungen umfassen Differenzialblutbild, Elektrolyte, Leber- und Nierenwerte, Immunfixation, Bence-Jones-Protein, Schilddrüsenparameter, CRP, Nüchternblutzucker sowie bei Verdacht auf diabetische PNP HbA1c und oralen Glukosetoleranztest, Vitamin-B12-Spiegel wie auch die Bestimmung des CDT ("carbohydrate-deficient transferrin") bei Verdacht auf Alkoholmissbrauch. Speziellere Labortests umfassen die Bestimmung von Borrelienantikörpern in Serum und Liquor, Vaskulitisparametern wie ANA, ANCA, C3, C4, zirkulierenden Immunkomplexen, Kryoglobulinen, Anti-MAK-AK, Paraproteinen, Angiotensin-Converting-Enzym bei Verdacht auf Sarkoidose, Anti-GM1-AK bei Verdacht auf multifokale Neuropathien, Campylobacter-jejuni-AK, Zytomegalie-AK, Gangliosid-AK bei GBS, die Bestimmung der Delta-Aminolävulinsäure bei Verdacht auf Porphyrie sowie Untersuchungen hinsichtlich Blei, Thallium und Quecksilber bei Verdacht auf Intoxikationen. Genetische Untersuchungen sind bei positiver Familienanamnese hilfreich und sollten nach der neurophysiologischen Untersuchung spezifisch erfolgen.
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Nervenbiopsie
Nervenbiopsien (in der Regel N. suralis) kommen durch die Molekulargenetik weit seltener zur Anwendung als noch vor einigen Jahren. Sie spielen noch eine Rolle bei akuten, inflammatorischen und rasch progredienten Neuropathien. Die Durchführung einer Nervenbiopsie ist dann indiziert, wenn bei progredienter und schwerwiegender PNP die Diagnose mit weniger invasiven Methoden nicht gestellt werden konnte und sich aus der Diagnose eine Behandlungskonsequenz für den Patienten ergibt.
Differenzialdiagnosen
Zahlreiche Erkrankungsbilder gehören einerseits zur Differenzialdiagnose, können andererseits gleichzeitig mit einer PNP vorhanden sein. Diese Krankheitsbilder umfassen Plexuskompressionen, radikuläre Erkrankungen, Myopathien (z.B. Einschlusskörperchenmyositis mit PNP), Vorderhornzellerkrankungen, Syringomyelie, Myelopathien und andere.
Therapieansätze bei Polyneuropathie
Bei den Therapien kann zwischen kausalen und symptomatischen Therapieformen unterschieden werden. Nur nach einer entsprechenden Diagnostik mit Einhaltung aller obligaten Schritte ist eine entsprechende Therapie zu beginnen.
Kausale Therapie
Die kausale Behandlung sollte bei allen PNP, welche durch eine Grunderkrankung, Medikamente bzw. exogene Ursachen bedingt sind, angestrebt werden. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schlecht eingestelltem Diabetes mellitus, da eine rasche Blutzuckersenkung bzw. eine sehr rasche und scharfe Insulineinstellung wie auch ein rascher Gewichtsverlust eine deutliche Verschlechterung des PNP-Verlaufes bewirken können.
Nukleotide
Nukleotide, essenzielle Bestandteile von DNA und RNA, greifen u.a. in energieliefernde metabolische Prozesse ein. Im Tierexperiment förderten Uridin- und Cytidinmonophosphat Myelinscheiden- und Axonreifung. Sie verbesserten die Leitgeschwindigkeit motorischer und sensibler Nervenfasern. Im Rahmen einer offenen Studie wurden nun 40 Patienten mit diabetischer sensomotorischer Polyneuropathie drei Monate lang mit einem speziellen Pyrimidinnukleotid-Präparat behandelt. Wirksamkeitsparameter waren Veränderungen der neurologischen Befunde nach dem bewährten Neuropathy Disability Score (NDS), die Leitgeschwindigkeit von Sural- und Peronaeus-Nerv sowie die Schmerzintensität auf einer numerischen Analogskala. In allen untersuchten Parametern kam es durch die Therapie zumindest zu einer tendenziellen Verbesserung der Polyneuropathie-Symptomatik. Die Besserungen der sensiblen NLG des N. suralis und die subjektive Schmerzintensität nach VAS erreichten gegenüber den Ausgangswerten Signifikanz.
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Zytostatika-induzierte Polyneuropathie (CIPN)
Die Zytostatika-induzierte Polyneuropathie (CIPN) stellt sich in der modernen zytostatischen Therapie zunehmend als eine wesentliche Langzeittoxizität heraus. Die Rate an Patienten, die an einer sensorischen wie auch an einer motorischen CIPN Grad 2 und 3 litten, konnte um 20% während eines 3- bis 4-wöchigen Behandlungszeitraumes reduziert werden. Darüber hinaus konnten Gabrys et al. erstmals durch eine pulsierende Magnetfeldtherapie (MFT) bei Patienten mit Zytostatika-induzierter pPNP einen interessanten Ansatz aufzeigen und eine mögliche Effektivität nachweisen.
Magnetfeldtherapie (MFT)
Von 07/2007 bis 08/2008 wurden 20 Patienten mit einer MFT mit frequenzmodulierter Intensität (4-12 Hz) zweimal täglich behandelt und neurologisch zu Beginn der Studientherapie sowie nach 3-4 Wochen untersucht. Im Hinblick auf die Komponenten sensorische Ataxie und Neuropathie sowie neuropathischer Schmerz fand sich eine Verbesserung durch die MFT. Dieser Effekt konnte durch eine Zunahme der NLG in der elektrophysiologischen Untersuchung bestätigt werden. Mittels einer frequenzmodulierten MFT kann die CIPN sowohl an den Händen als auch an den Füßen positiv beeinflusst werden. Die sensible Neurographie am N. ulnaris zeigte im Vergleich vor und nach der Therapie einen Anstieg der Nervenleitgeschwindigkeit von durchschnittlich 49 m/s auf 52 m/s sowie am N. suralis durchschnittlich von 24 m/s auf 29 m/s.
Diabetes Mellitus und Alpha-Liponsäure
Die Studienlage zeigt unterschiedliche Ergebnisse mit sowohl positiven als auch negativen Daten. Wenn die Alpha-Liponsäure in der Therapie der diabetischen PNP eingesetzt wird, so ist sie in Form einer höher dosierten intravenösen Therapie für zumindest 7 bis 14 Tage anzuwenden. Danach erst ist die orale Therapie fortzusetzen; eine kontinuierliche Einnahme ist nur bei Therapieerfolg indiziert.
Schmerzhafte Dysästhesien
Neben der Möglichkeit der Gabe von Alpha-Liponsäure bei der diabetischen PNP, welche im klinischen Alltag häufig ein gutes Ansprechen zeigt, ist eine Nervenschmerztherapie notwendig. Gabapentin und Pregabalin sind individuell zu dosieren, wobei bei Patienten mit bekannter schlechter Verträglichkeit, älteren Patienten, bei eingeschränkter Nierenfunktion und bei geringem Körpergewicht mit der niedrigstmöglichen Dosierung 1x tgl. abends (Gabapentin 100mg, Pregabalin 25mg) zu beginnen ist. Die engmaschige Begleitung der Patienten bei der Einstellung auf diese Präparate ist ebenso entscheidend für den Therapieerfolg wie die ausführliche Aufklärung über mögliche Nebenwirkungen und insbesondere die Information, dass sich die meisten Nebenwirkungen, wie Müdigkeit, Abgeschlagenheit, dumpfes Kopfgefühl, eventuell Unsicherheit und Schwindelgefühl, nach einer Adaptionsphase wieder zurückbilden. So entscheidend das Einschleichen der Therapie mit niedrigen Dosen ist, so bedeutend ist die Notwendigkeit einer ausreichenden Dosierung im oberen therapeutischen Bereich. Diese liegt bei Gabapentin bei 2.400mg ("off-label" wurde bis 3.600mg dosiert) und bei Pregabalin bei 600mg Tagesdosis.
Die zusätzliche Gabe von antidepressiven Medikamenten, die den neuropathischen Schmerz beeinflussen, wie Duloxetin oder Amitriptylin, kann in manchen Fällen erforderlich sein. Auch bei diesen Antidepressiva ist die Aufdosierung bis zum oberen therapeutischen Bereich erforderlich. Bei der Verabreichung der Antidepressiva sind auch die ausführliche Aufklärung des Patienten über den Grund der Verabreichung des antidepressiven Medikamentes und über die zu erwartende Wirkungsweise sowie das Beschreiben der möglichen Nebenwirkungen unbedingt erforderlich, um eine entsprechende Therapie-Compliance aufzubauen.
Medikamentöse Therapie der Begleitsymptome
Neben der Behandlung der primären PNP-Symptome ist auch die bereits oben beschriebene Behandlung der häufigen reaktiven Depression unbedingt erforderlich. Autonome Symptome, wie Blutdruckdysregulation, erektile Dysfunktion etc., sind der medikamentösen Behandlung üblicherweise gut zugänglich.
Weitere Therapieansätze
Hereditäre Neuropathien sind eine Gruppe klinisch und genetisch heterogener Erkrankungen des peripheren Nerven. Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT), auch hereditäre motorische und sensorische Neuropathie (HMSN) genannt, ist die häufigste Form der hereditären Neuropathien mit einer Prävalenz von ca. 1:2.500. Bis dato sind für die hereditären Neuropathien noch keine medikamentösen Therapien bekannt. Eine Ausnahme ist die Neuropathie bei der hereditären ATTR-Amyloidose. Seit 2011 steht ein Molekülstabilisator (Tafamidis) zur Verfügung und seit 2018 Gene-Silencing-Therapien. Bei schmerzhafter Neuropathie kommen verschiedene Substanzen zum Einsatz: u.a. Pregabalin, Gabapentin, Amitryptilin, Duloxetin, Tramadol. Supportiv stehen für die CMT-Neuropathien Physio- und Ergotherapie zur Verfügung, die regelmäßig und fortlaufend erfolgen sollten. Bei klinisch häufig im Vordergrund stehender sensibler Gang- und Standataxie sowie diffuser Schwindelsymptomatik ist Physiotherapie mit integrierter Gangschulung und Gleichgewichtstraining einsetzbar. Hilfsmittelversorgung und -optimierung sind fester Bestandteil in der Versorgung von Patienten mit Neuropathien, um die Mobilität, Selbstständigkeit in Alltag und Beruf zu unterstützen und zu erhalten.
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