Porphyrien sind eine Gruppe von seltenen, meist erblichen Stoffwechselerkrankungen, die durch Defekte in der Häm-Biosynthese verursacht werden. Häm ist ein essenzieller Bestandteil des Hämoglobins, des roten Blutfarbstoffs, der Sauerstoff im Körper transportiert. Die Defekte in der Häm-Biosynthese führen zur Akkumulation von Porphyrinvorstufen im Gewebe, was zu einer Vielzahl von Symptomen führen kann. Diese Symptome können abdominale, neurologische und/oder kutane Manifestationen umfassen.
Definition und Häufigkeit
Porphyrien sind vererbbare Störungen der Biosynthese von Häm, das in acht enzymatischen Schritten aus Glycin und Succinyl-CoA gebildet wird. Jeder enzymatische Schritt kann von einem partiellen genetischen Defekt betroffen sein. Die Gene aller Enzyme der Hämsynthese sind kloniert, wodurch die Molekularpathologie dieser Erkrankungen besser analysiert werden kann.
Nach Verlauf und Symptomatik werden akute und chronische Porphyrien unterschieden. Die häufigste akute Porphyrie, die akute intermittierende Porphyrie (AIP), entsteht durch einen partiellen Mangel an der Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D), die vier Moleküle PBG in ein Tetrapyrrol überführt. Sie tritt mit einer Inzidenz von 1:10.000 in den meisten Populationen auf, ist aber bei psychiatrischen Patienten wesentlich stärker verbreitet (1:500). Tatsächlich dürfte ihre Verbreitung wesentlich höher sein, da die AIP nur bei symptomatischen Patienten identifiziert wird. Die AIP manifestiert sich fast ausschließlich nach der Pubertät, Frauen werden öfter symptomatisch als Männer.
Ursachen und Risikofaktoren
Ursache aller Porphyrie-Formen ist eine Veränderung (Mutation) in dem Teil des Erbmaterials, das die Bauanleitung für eines der an der Häm-Bildung beteiligten Enzyme enthält. In den meisten Fällen vererbt ein Elternteil die Mutation an seine Kinder. Die Vererbung erfolgt in der Regel autosomal-dominant. Meist äußert sich die Porphyrie dann, wenn bestimmte äußere Einflüsse hinzukommen, zum Beispiel Alkoholkonsum, Nikotinkonsum, bestimmte Medikamente, hormonelle Verhütungsmittel, Stress oder Infektionen.
Die akute intermittierende Porphyrie (AIP) ist die häufigste akute Porphyrie. Symptomatische Patienten und asymptomatische Genträger weisen eine Reduktion der Aktivität des Enzyms Porphobilinogen-Desaminase (PBG-D) von 50 Prozent auf, die für die Porphyrinsynthese ausreicht. Akute Porphyrieattacken treten auf, wenn die Hämsynthese durch Medikamente, Alkohol oder Infektionen gesteigert wird, die PBG-Desaminase die Vorstufen aufgrund ihrer Reduktion nicht entsprechend umsetzen kann, so daß PBG akkumuliert.
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Drei wesentliche Faktoren können Porphyrieanfälle hervorrufen: Medikamente, endokrine Umstellungen (Menarche, Menopause, Einnahme von Sexualhormonen), Kalorienmangel (zum Beispiel Beginn einer Nulldiät zur Gewichtsabnahme) und Streßsituationen wie Infekte, Operationen oder exzessiver Alkohol- oder Nikotingenuß. Ein Teil der Medikamente wirkt über die Induktion von Cytochrom P450, dessen vermehrte Synthese Häm dem Hämpool entzieht, so daß die Hämsynthese stimuliert wird und aufgrund der reduzierten PBG-Desaminaseaktivität eine Akkumulation von PBG und d-ALA auftritt. Der Einfluß von Streßsituationen wird möglicherweise über Zytokine vermittelt. Bei einzelnen AIP-Patienten kann die auslösende Ursache nicht ermittelt werden.
Neurologische Symptome
Die Anfälle der akuten intermittierenden Porphyrie präsentieren sich klinisch als neuroviszerale Beschwerden (zum Beispiel akutes Abdomen) oder neurologische Ausfälle, die einen tödlichen Verlauf nehmen können. Leitsymptome der akuten Porphyrie sind intermittierend (bei einzelnen Patienten aber auch chronisch) auftretende neurologische und psychiatrische Symptome. Am häufigsten sind eine autonome Neuropathie, die abdominelle Koliken (akutes Abdomen), Übelkeit, Erbrechen oder Obstipation verursacht, eine Tachykardie und ein labiler Hochdruck. Motorische Lähmungen wie die der Atem-Muskulatur können lebensbedrohlich werden. Neben den neuroviszeralen Beschwerden treten neuropsychiatrische Symptome wie Krampfanfälle, Koma, Angst, depressive Verstimmung, Halluzinationen, Lähmungen oder Areflexien auf. Obwohl die abdominellen Beschwerden die Symptomatik dominieren, kann jeder Teil des Nervensystems betroffen sein. Die neurologischen Symptome sind im allgemeinen reversibel, müssen sich aber nicht zurückbilden.
Pathobiochemische Grundlage ist eine durch die Porphyrinvorstufen hervorgerufene neurologische Dysfunktion, die das autonome, zentrale und/oder periphere Nervensystem betreffen kann. Als Ausdruck zentralnervöser Störungen kommt es bei etwa 60 % der akuten Porphyrieschübe nahezu zeitgleich mit den Abdominalschmerzen zu hirnorganischen Psychosyndromen. Diese können von leichten psychischen Beeinträchtigungen bis hin zu einer paranoiden Psychose, zum Delir oder zum Koma reichen. Es finden sich sowohl depressive als auch agitierte Bilder. Eine kortikale Blindheit mit komplettem Visusverlust kann im Rahmen eines posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) entstehen. Einzelne Patienten entwickeln im akuten Porphyrieschub ein Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (Schwartz-Bartter-Syndrom).
Etwa 10-40 % der Patienten mit einer akuten Porphyrieattacke entwickeln eine periphere vorwiegend motorische Neuropathie. Diese tritt nicht isoliert auf, sondern in Verbindung mit den Symptomen der autonomen viszeralen Neuropathie. Zumeist gehen auch zerebrale Symptome voraus. Die Paresen können bis zu einer Beteiligung der Atemmuskulatur fortschreiten, sodass eine maschinelle Beatmung erforderlich wird. Es handelt sich um eine überwiegend motorische Neuropathie mit atypischer Verteilung der Lähmungen, d. h. die Arme sind bei etwa der Hälfte der Betroffenen stärker als die unteren Extremitäten, die proximale Muskulatur bei 80 % ausgeprägter als die distalen Muskelgruppen betroffen. Bei einem Drittel der Patienten beginnen die Lähmungen an den Beinen, in der Hälfte der Fälle mit proximaler Betonung. Eine asymmetrische Verteilung der Paresen ist häufig. Als Zeichen einer sensorischen Neuropathie werden Sensibilitätsstörungen entweder socken- und handschuhförmig oder im Rumpfbereich wie ein „Badeanzug“ angegeben. Die Reflexe sind meist erloschen. Weiterhin bestehen bulbäre Symptome oder eine Gesichtslähmung, mehr als die Hälfte geben myalgiforme Beschwerden an. Die elektrodiagnostischen Untersuchungen zeigen das Bild einer akuten axonalen Neuropathie mit Erniedrigung der motorischen Summenpotentiale bei normaler motorischer Nervenleitgeschwindigkeit. Die Prognose der Porphyrie-Polyneuropathie ist prinzipiell gut, bei 40-50 % der Betroffenen lassen sich jedoch neurologische Reststörungen in Form atrophischer Paresen nachweisen.
Die Symptome der AIP werden auf eine neurologische Dysfunktion zurückgeführt, die mit Hilfe von Elektromyographie und Nervenleitgeschwindigkeitsmessung nachweisbar ist. Im histologischen Bild finden sich bei autonomen und peripheren Nerven Störungen des Aufbaus der Myelinscheide sowie eine Vakuolisierung und ein Abbau von Axonen. Metaboliten der Hämsynthese wie Porphobilinogen beziehungsweise dessen Vorstufe d-Aminolävulinat oder auch ein Hämmangel werden deshalb als Ursachen für die neuropathologischen Veränderungen der akuten Porphyrien diskutiert.
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Diagnostik
Da eine Rotverfärbung des Urins nur bei etwa 50 Prozent der Patienten mit akuter Porphyrie auftritt, ist bei klinischem Verdacht auf eine akute Porphyrie die qualitative Untersuchung des Urins auf Porphobilinogen (PBG) mit dem Schwarz-Watson-Test angezeigt. Zur Diagnosesicherung reicht eine Spontanurinprobe von etwa 20 ml aus. Für Verlaufskontrollen ist die quantitative Bestimmung von PBG und d-Aminolävulinat im 24-Stunden-Sammelurin erforderlich. Im schubfreien Intervall kann die Ausscheidung von PBG in den Urin aber normal sein. Die Differentialdiagnose von anderen Formen der akuten Porphyrie erfolgt durch die Analyse von Stuhl-Porphyrinen. Die Diagnose kann durch die Bestimmung der PBG-Desaminase-Aktivität im Erythrozyten gesichert werden. Da bei der AIP die meisten Personen mit klinisch latenter Erkrankung normale Urin-PBG-Werte aufweisen, ist die PBG-Desaminasebestimmung in Erythrozyten die geeignete Methode zum Nachweis von Genträgern dieser Erkrankung. Die Aktivität des Enzyms ist jedoch großen Schwankungen unterworfen, so daß die Identifizierung von Genträgern nicht immer möglich ist.
Das Gen für die PBG-Gendiagnostik liegt beim Menschen auf dem langen Arm von Chromosom 11 (11q24). Es ist wie die aller anderen Enzyme der Porphyrinbiosynthese zwischenzeitlich kloniert worden und damit einer molekularen Analyse zugänglich geworden. Das Gen umfaßt 10.000 Basenpaare (10 kb) und enthält 15 Exons (proteinkodierende Regionen), die durch 14 Introns (nichtkodierende Regionen) unterbrochen werden. Mutationsanalysen bei Patienten mit AIP haben gezeigt, daß über 60 verschiedene Mutationen im PBG-Desaminase-Gen auftreten können. Aufgrund der Fülle der bisher bekannt gewordenen Mutationen und der Tatsache, daß in Zukunft noch weitere identifiziert werden, ist die Mutationsanalyse bei AIP-Patienten gegenwärtig noch mit einem hohen technischen Aufwand verbunden: Für das Screening auf Mutationen müssen bestimmte DNA-Abschnitte mit der Polymerasekettenreaktion amplifiziert und dann mit Verfahren wie der RFLP (Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus), DGGE (denaturierende Gradienten-Gelelektrophorese) oder SSCP (Einzelstrang-Konformations-Analyse) untersucht werden. Findet sich ein Hinweis auf das Vorliegen einer Mutation, so wird diese anschließend mit der DNA-Sequenzierung identifiziert. Ist nun die Mutation bei einem Patienten identifiziert, so kann anschließend eine Familienanalyse zur Identifizierung von Genträgern durchgeführt werden.
Therapie
Entscheidend sind die Identifikation der Noxe, die die akute Attacke provoziert hat, und deren sofortiges Absetzen. Akute Porphyrieattacken werden durch Gabe von Glukose behandelt, das die d-ALA-Synthase hemmt (sogenannter Glukoseeffekt). Spricht der Patient nicht ausreichend auf Glukose an, so ist die Gabe von Häm-Arginat (Normosang) angezeigt. Durch die Zufuhr von Häm wird das erste Enzym der Hämsynthese und damit die Bildung von PBG gehemmt. Bei Patienten mit Hyponatriämie ist eine vorsichtige Natriumsubstitution notwendig. Schmerzen, die häufig auftreten und schwer sein können, werden durch Pethidin behandelt, schweres Erbrechen mit Ondansetron.
Bei gesicherter Diagnose und schweren Schüben ist es oft notwendig, Betroffene intensivmedizinisch zu überwachen, da die Gefahr einer Atemlähmung besteht. Besonders wichtig ist es, die Auslöser eines akuten Schubs zu meiden, also zum Beispiel bestimmte Medikamente abzusetzen oder keinen Alkohol zu trinken. Zusätzlich verabreicht man Glukose oder Häm-Arginin über eine Infusion. Das bewirkt, dass der Körper die angereicherten Häm-Vorstufen ausscheiden kann. Gegen Herzrasen und Bluthochdruck helfen beispielsweise Betablocker. Seit 2020 steht zudem erstmals eine kausale Therapie zur Verfügung. Der Wirkstoff Givosiran hemmt das Enzym, das den ersten Schritt der Häm-Produktion ermöglicht. Dadurch verhindert es, dass sich die für die Porphyrie-Symptome verantwortlichen schädlichen Zwischenprodukte bilden und anhäufen. Givosarin wird monatlich gegeben und reduziert die Häufigkeit der Prophyrieschübe. Hilft all das nicht, ist der letzte Ausweg zur Linderung der Symptome eine Lebertransplantation.
Prävention
Bei Patienten mit AIP ist eine Familienanalyse zur Identifikation präsymptomatischer Genträger erforderlich, die mit Notfallausweisen versorgt und ausführlich über ihre Krankheit sowie Faktoren, die Attacken auslösen können, informiert werden. Die Identifizierung von Genträgern war bisher über eine Bestimmung der PBG-D-Aktivität in Erythrozyten nicht immer möglich, ist nun aber durch die molekulare Gendiagnostik erleichtert worden. Ist nun die Mutation bei einem Patienten identifiziert, so kann anschließend eine Familienanalyse zur Identifizierung von Genträgern durchgeführt werden. Die Genträger erhalten Notfallausweise und eine ausführliche Information über ihre Krankheit sowie über die Faktoren, die akute Attacken auslösen können.
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Interessanterweise entwickeln nur 10 bis 20 Prozent aller AIP-Genträger Symptome, die dann allerdings lebensbedrohlichen Charakter annehmen können. Warum die übrigen zeit ihres Lebens asymptomatisch bleiben, ist noch unklar.
Fehldiagnose
Als häufigste Krankheitsform nannte Doss die akut intermittierende Porphyrie, eine autosomal-dominant vererbte Störung mit unterschiedlicher klinischer Ausprägung. Meist klagen die Patienten über kolikartige Bauchschmerzen sowie über Erbrechen und Obstipation, was oft fälschlicherweise zur Diagnose eines akuten Abdomens führt und nicht selten eine explorative Laparotomie zur Folge hat.
Es kommt zu einer vorübergehenden Rotfärbung des Urins und die Beschwerden treten oft in Kombination mit kardialen Symptomen sowie mit neurologischen und psychiatrischen Veränderungen auf, wobei die Palette von Parästhesien bis hin zu Lähmungserscheinungen in Armen und Beinen und bis zu epileptischen Krampfanfällen, Verwirrtheit, Halluzinationen und sogar komatösen Zuständen reicht.
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