Aktionspotentiale in primären afferenten Neuronen: Die Geheimnisse der Signalübertragung entschlüsselt!

Einführung

In erregbaren Zellen, wie Neuronen, finden sehr schnelle Änderungen des elektrischen Potentials über der Zellmembran statt. Dieses Ereignis wird als Aktionspotential bezeichnet. Das Aktionspotential setzt sich entlang der Zellmembran fort und veranlasst, dass die Zelle ihrerseits Botenstoffe freisetzt. In der nächsten Zelle wird dann ebenfalls ein Aktionspotential ausgelöst. Die vorliegende Arbeit beleuchtet die Grundlagen und Mechanismen von Aktionspotentialen in primären afferenten Neuronen.

Neuronen: Die Bausteine des Nervensystems

Neuronen, auch Nervenzellen genannt, sind die elementaren Bausteine von Nervennetzen. Sie funktionieren wie biologische Kabel, die elektrische Signale durch den Körper senden. Ein Neuron besteht aus verschiedenen Teilen:

Soma (Zellkörper): Das Herzstück des Neurons, das den Zellkern enthält.
Dendriten: Dünne Fortsätze, die Signale von anderen Neuronen empfangen. Während Dendriten maximal einige hundert Mikrometer kurz sind, können Axone beim Menschen zwischen 0,1 Millimeter und über einem Meter (oder sogar bis zu 4 Meter) lang sein.
Axon: Ein schlauchförmiger, langer Fortsatz, der vom Zellkörper ausgeht und Signale an andere Neuronen weiterleitet. Das Axoplasma innerhalb des Axons umfasst mehr als 90 % des Zytosols.
Axonhügel: Der Ursprung des elektrischen Signals der Nervenzelle, der Zellkern und Axon verbindet. Am Axonhügel entsteht das Aktionspotential - aber nur, wenn der Reiz stark genug ist und die Depolarisationsschwelle überschreitet.
Terminale: Am Ende des Axons befinden sich Terminale, die die Information der präsynaptischen Zelle über chemische Synapsen an postsynaptische Zellen weitergeben.
Myelinscheide: Axone können eine Myelinscheide aus Schwannzellen haben. Diese “isoliert” die elektrische Leitung des Axons und bewirkt mittels der Schnürringe, an denen die Isolierung unterbrochen ist, eine regelmäßige Verstärkung des weiterzuleitenden elektrischen Signals. Die Myelinscheide umhüllt das Axon wie eine Isolierung um ein Elektrokabel. Sie besteht aus fettreichen Zellen und sorgt dafür, dass Signale schneller übertragen werden.

Arten von Neuronen

Es gibt verschiedene Arten von Neuronen, die sich in ihrer Struktur und Funktion unterscheiden:

Unipolare Neuronen: Bei unipolaren Neuronen ist das Axon ein Zweig des Dendriten.
Bipolare Neuronen: Bipolare Neuronen haben ein ovales Soma, aus dem auf der einen Seite der Dendritenbaum und auf der anderen das Axon entspringen.
Multipolare Neuronen: Bei multipolaren Neuronen entspringen dem Soma eine Vielzahl von Dendriten sowie ein Axon.

Gliazellen: Unterstützende Zellen des Nervensystems

Im Nervensystem von Wirbeltieren finden sich 2- bis 10-mal so viele Gliazellen wie Neuronen. Gliazellen wurden lange Zeit als die inaktiven Elemente des Gehirns, als "Nervenkitt" bezeichnet. Heute weiss man hingegen, dass die verschiedenen Typen von Gliazellen klar definierte Aufgaben im Nervensystem erfüllen. Zu den wichtigsten Gliazellen gehören:

Astrozyten: Die sternförmigen Astrozyten sind die größten Gliazellen. Sie ernähren die Neuronen über Kontakte zu Blutgefäßen. Astrozyten (Astroglia) ist der Name dieser Zellen im zentralen Nervensystem. Astrozyten und die von ihnen abgesonderten Faktoren reagieren z. B. auf Veränderungen der neuronalen Aktivität und können die synaptische übertragung beeinflussen. Sie tragen auch zur Aufrechterhaltung der Blut-Hirn-Schranke bei, die durch Gliazellen erzeugt wird, um ein ungewolltes Eindringen schädlicher Substanzen vom Blutkreislauf in die Gehirnflüssigkeit zu verhindern.
Oligodendrozyten: Bilden im ZNS die Myelinscheiden um Axone. Das Axon umgebende Gliazellen, die dieses elektrisch isolieren und eine wichtige Rolle bei der Weiterleitung von Aktionspotentialen spielen. Fetthaltige Substanz, die aus Oligodendrozyten (im Zentralnervensystem) gebildet wird.
Mikroglia: Mikroglia sind Immuneffektorzellen im ZNS. Sie zählen lediglich formal zur Familie der Gliazellen. Sie werden bei Krankheiten oder Verletzungen aktiv. Dann vermehren sie sich und verschlingen tote oder absterbende Neuronen.

Membranpotential und Ionenkanäle

Jede Nervenzelle ist von einer Zellmembran umgeben. Diese ist für Ionen, die geladenen Bestandteile von Salzen, nicht durchlässig. Die Zellmembran kann daher Ionen auf beiden Seiten der Zelle separieren. Die öffnung eines Ionenkanals führt zum Durchtritt von Ionen durch die Zellmembran und zu einer leichten Verschiebung der Verteilung der elektrischen Ladungen auf beiden Seiten der Zellmembran. Dadurch baut sich ein elektrisches Potential, das Membranpotential, zwischen dem Zellinnern und dem Zellaussenraum auf. Unter Ruhebedingungen beträgt das Membranpotential in Nervenzellen ca. -65 mV (je nach Zellart zwischen 45 und 90 mV).

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Ionenkanäle sind in die Zellmembran von Nervenzellen und auch allen anderen Zellen im Körper eingelagert. Sie ermöglichen den übertritt elektrisch geladener Teilchen, den Ionen, über die Zellmembran. Sie können somit das Membranpotential einer Zelle beeinflussen, und ein Aktionspotential hervorrufen. Eine Vielzahl verschiedener Ionenkanäle sind bekannt. Normalerweise weisen Ionenkanäle eine spezifische Durchlässigkeit nur für eine Art von Ionen, z.B. für Natriumionen oder für Kaliumionen, auf.

Aufrechterhaltung des Ruhepotentials

Neuronen enthalten im Ruhezustand in ihrem Inneren eine um durchschnittlich 65 mV (je nach Zellart zwischen 45 und 90 mV) niedrigere Spannung als der extrazelluläre Raum. Dieser Spannungsunterschied entsteht, indem die sogenannte Natrium-Kalium-Pumpe (Natrium-Kalium-ATPase, ein Membranprotein), Natriumionen aus dem Zellinneren gegen Kaliumionen aus dem Extrazellulärraum tauscht. In den Zellen befinden sich dann im Ruhezustand rund 1/10 an Natriumionen und das 20-fache an Kaliumionen wie extrazellulär. Das extrazelluläre Natrium- und Kaliumionenniveau wird durch die Nieren und die Astrozyten aufrechterhalten.

Das Aktionspotential: Ein Alles-oder-Nichts-Ereignis

Ein Aktionspotential (ein schneller Spannungsanstieg um +10 mV, z.B. von -65 auf -55 mV) macht die Zellmembran durchlässiger für Natriumionen als für Kaliumionen. Der dadurch gesteigerte Eintritt von Natriumionen erhöht die Zellwanddurchlässigkeit für Natriumionen weiter, sodass immer mehr Natriumionen eintreten. Dadurch verringert sich die negative Spannung schlagartig und verkehrt sich sogar kurzfristig (für rund 1 ms) ins Positive auf + 40 mV (“Overshoot”). Das Aktionspotential ist eine Alles-oder-Nichts-Entscheidung. Das Aktionspotential bleibt über die gesamte Strecke im Axon konstant. Dabei wird die Membranspannung zunächst noch negativer, als das ursprüngliche Ruhepotential war (Hyperpolarisation). Spannung steigt (langsam oder schnell) in Richtung Schwellenpotenzial, z.B. Absolute Refraktärphase: Zeitspanne kurz nach dem Overshoot, vor Abschluss der Repolarisation.

Rezeptorsignale werden beispielsweise durch periphere sensorische Reize ausgelöst. Ein Rezeptorsignal entspricht in Dauer und Stärke der Intensität des Reizes, ist aber insgesamt relativ schwach. Es reicht innerhalb des Neurons nur wenige Millimeter weit. Nach einem Millimeter hat es bereits zwei Drittel seiner Energie verloren. Synaptische Signale werden durch Neurotransmitterbindung an empfangenden Synapsen an Dendriten ausgelöst. Sie sind, wie das Rezeptorsignal, graduell je nach Menge der aktivierten Rezeptoren. Synaptische Signale werden am Axonhügel des Neurons aufsummiert. Auch wenn ein Aktionspotential immer gleich stark ist, kann es durch die Häufigkeit und Frequenz seiner Abfolge eine graduell abgestufte Neurotransmitterausschüttung bewirken und so wieder unterschiedlich starke Signale an die postsynaptisch verbundenen Zellen weitergeben. Wird ein Aktionspotential nur einmal ausgelöst.

Ablauf eines Aktionspotentials

Depolarisation: Durch einen Reiz wird die Zellmembran depolarisiert, d.h. das Membranpotential wird positiver.
Schwellenwert: Wenn die Depolarisation einen bestimmten Schwellenwert erreicht, öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle.
Aufstrich: Natriumionen strömen in die Zelle ein, wodurch das Membranpotential schnell ansteigt und positiv wird.
Repolarisation: Spannungsabhängige Natriumkanäle schließen sich, und spannungsabhängige Kaliumkanäle öffnen sich. Kaliumionen strömen aus der Zelle aus, wodurch das Membranpotential wieder negativer wird.
Hyperpolarisation: Das Membranpotential sinkt kurzzeitig unter das Ruhepotential ab, da die Kaliumkanäle etwas länger geöffnet bleiben.
Ruhepotential: Das Membranpotential kehrt zum Ruhepotential zurück.

Synaptische übertragung: Kommunikation zwischen Neuronen

Synaptische Signale werden durch Neurotransmitterbindung an empfangenden Synapsen an Dendriten ausgelöst. Sie sind, wie das Rezeptorsignal, graduell je nach Menge der aktivierten Rezeptoren. Synaptische Signale werden am Axonhügel des Neurons aufsummiert. Auch wenn ein Aktionspotential immer gleich stark ist, kann es durch die Häufigkeit und Frequenz seiner Abfolge eine graduell abgestufte Neurotransmitterausschüttung bewirken und so wieder unterschiedlich starke Signale an die postsynaptisch verbundenen Zellen weitergeben. Wird ein Aktionspotential nur einmal ausgelöst.

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Die Freisetzung von Neurotransmittern wird durch einen Anstieg des intrazellulären Ca2+ ausgelöst. Auf das Aktionspotenzial hin werden die Neurotransmitter aus den Nerventerminalen in den synaptischen Spalt ausgeschüttet, indem sich die Vesikel mit der Membran verbinden. Im synaptischen Spalt docken sie an postsynaptischen (selten auch “retrograd” an präsynaptischen, wie z.B. Danach lösen sich die Neurotransmitter wieder von den postsynaptischen Rezeptoren und werden im oder am Rande des synaptischen Spalts durch präsynaptische Transporter in die sendende Zelle wiederaufgenommen. In der Zelle werden sie entweder erneut in Vesikel eingelagert bis zur nächsten Ausschüttung, oder durch abbauende Enzyme verstoffwechselt (z.B.

Neurotransmitter: Chemische Botenstoffe

Neurotransmitter sind Botenstoffe, die Informationen an chemischen Synapsen zwischen Nerven übertragen. Beispiele sind Dopamin, Noradrenalin, Serotonin, Acetylcholin, GABA und Glutamat. Neurotransmitter bewirken durch ihre Ausschüttung an den Synapsen eine chemische Reizweiterleitung bzw. Andere Botenstoffe, die Hormone, vermitteln ihre Wirkung langsam über die Blutbahn an weiter entfernte Zielorgane (z.B. Manche Stoffe wirken zugleich als Neurotransmitter wie als Hormone (z.B. Noradrenalin, Serotonin, Histamin).Manche Stoffe wirken zugleich als Neurotransmitter als auch als Hormone (z.B. Neurotransmitter werden idR im Cytosol des Zellkerns synthetisiert, in Vesikel verpackt und über die Mikrotubuli durch die Axone zu den Nerventerminalen transportiert, wo sich die sendenden Synapsen befinden. Die Transportgeschwindigkeit in den Axonen ist je nach Substanz unterschiedlich und beträgt bis zu 5 µm/Sekunde = ca. 40 cm / Tag.7 Manche Neurotransmitter werden auch erst auf Anforderung an den Axon-Endigungen synthetisiert (z.B.

Eine optimale Informationsübertragung erfordert - jedenfalls bei Katecholaminen (wie Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) - einen optimalen Neurotransmitterspiegel. Ein verringerter wie ein erhöhter Spiegel beeinträchtigt die Signalübertragung. Eine optimale Informationsübertragung zwischen Gehirnsynapsen erfordert einen optimalen Pegel der beteiligten Neurotransmitter. Neurotransmitter wirken je nach Rezeptor, an den sie andocken, exzitatorisch (aktivierend) oder inhibierend (hemmend) auf die nachfolgende Nervenzelle.

Rezeptoren: Andockstellen für Neurotransmitter

Rezeptoren sind empfangende Andockstellen für Botenstoffe. Grundlegend hierzu Siegelbaum, Clapham, Marker (2021): Modulation of Synaptic Transmission and Neuronal Excitability: Second Messengers. Biased ligands sind Liganden, die bei Rezeptoren die Signalisierung nur über bestimmte Signalpfade auslösen. G-Protein gekoppelte Rezeptoren vermitteln ihr Signal über verschiedene G-Proteine (GTPasen; 20 trimere und mehr als hundert “kleine” G-Proteine). Inverser Agonist: Bindet an spontanaktiven Rezeptor und verringert dessen Aktivität. Antagonist: bindet an Rezeptor ohne eigene Wirkung. Irreversibler Antagonist: Löst sich nicht mehr von Rezeptor, weil er eine stabile, dauerhafte oder nahezu dauerhafte chemische Verbindung bildet (z.B. Nicht-kompetitiver Antagonist: kann gleichzeitig Agonist und Antagonist binden. Reversibler kompetitiver Antagonist: Agonist und Antagonist gehen kurzzeitige Bindungen mit dem Rezeptor ein. Beispiel: Der Opioidrezeptorantagonist Naloxon, kurz vor dem Agonisten Morphin gegeben, blockiert die Wirkung des Agonisten Morphin. Beispiel: Pentazocin aktiviert Opioidrezeptoren und blockiert zugleich deren Aktivierung durch andere Opioide.

Zahlreiche GPC-Rezeptoren (z.B. Rezeptoren befinden sich im Gleichgewicht zwischen dem aktiven und dem inaktiven Zustand. Rezeptoren können verschiedene Bindungsstellen haben. An der orthosterischen Bindungsstelle binden Agonisten (aktivieren Rezeptor) und Antagonisten (hemmen Rezeptor). Ein allosterischer Modulator verändert somit die Effekte eines orthosterischen Liganden (z.B. eines Agonisten oder inversen Agonisten) an einem Zielprotein (in der Regel einem Rezeptor) indem er an eine andere (allosterische) Bindungsstelle als die orthosterische Agonistenbindungsstelle binden. Ago-allosterischer Modulator: wirkt als allosterischer Agonist (Aktivator) wie auch als allosterischer Modulator. Off-target Allosterisierung: Modulator bindet an ein Partner-Protein.

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Unter anderem die Rezeptoren für Dopamin, Noradrenalin, Cannabinoide, Adenosin, Serotonin und Opioid sind Mitglieder der GPCR-Familie. Agonisten können eine zeit- und temperaturabhängige Endozytose (Internalisierung) auslösen. Der Rezeptor, der einen Liganden gebunden hat, wird durch eine Kinase (G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase, GRK) phosphoryliert. Diese Phosphorylierung stabilisiert die Bindung zwischen dem Rezeptor und Arrestinen. Die Signalkette eines Rezeptors wird (unabhängig von der Ligandenbindung) aufgrund einer Aktivierung anderer Rezeptoren auf der Zelloberfläche unterbrochen bzw. verringert. Die aktivierten Rezeptoren aktivieren über Second-Messenger-Kinasen (z.B.

Primäre afferente Neuronen

Afferente Nerven leiten Informationen über Neuronen an das Gehirn und das Rückenmark, also das zentrale Nervensystem weiter. Hingegen gehen efferente Nervenbahnen vom zentralen Nervensystem ab und leiten Informationen an die Gliedmaßen und Organe. Zum Beispiel geht die Information über die Hitze einer Kerzenflamme, die beim Anfassen empfunden wird, über afferente Nervenbahnen an das zentrale Nervensystem. Die motorische Reaktion, um die Hand von der Flamme wegzuziehen, wird über efferente Nerven an die Gliedmaßen weitergeleitet.

Rezeptortypen in primären afferenten Neuronen

Sinnesrezeptoren sind hochselektiv und reagieren nur auf einen adäquaten Reiz. Daher lassen sie sich anhand der aufgenommenen Reize in verschiedene Kategorien einordnen. So gibt es z. B. Fotorezeptoren, Mechanorezeptoren, Chemorezeptoren und Thermorezeptoren. Rezeptoren nehmen zum einen äußere Reize aus der Umwelt auf, zum anderen aber auch innere Reize. Bei den inneren Reizen handelt es sich um chemische und physikalische Reize. Zum Beispiel nimmt ein Mechanorezeptor äußere Reize wie Druck auf, aber gleichzeitig auch innere Reize wie die Änderung der Körperspannung wahr. Die einzelnen Rezeptortypen und ihre aufgenommenen Reize können der nächsten Tabelle entnehmen:

Rezeptortyp	Aufgenommene äußere Reize	Aufgenommene innere Reize
Fotorezeptor	Licht
Mechanorezeptor	Druck, Geräusche (Schallwellen)	Änderung der Körperhaltung, Orientierung im Raum, Muskelspannung
Chemorezeptor	Geschmack, Geruch	Glukosegehalt, pH-Wert oder Sauerstoffsättigung des Blutes
Thermorezeptor	Außentemperatur	Körpertemperatur

Man klassifiziert Sinneszellen weiterhin, ob sie selbstständig ein Aktionspotenzial ausbilden können oder nicht:

Primäre Sinneszellen: Primäre Sinneszellen sind Rezeptoren, welche selbst aus einer elektrischen Erregung ein Aktionspotenzial ausbilden können. Man spricht in diesem Fall auch von einem Generatorpotential. Beispiele hierfür sind die Mechanorezeptoren der Haut, welche Berührungen aufnehmen, Thermorezeptoren oder Muskelspindeln.
Sekundäre Sinneszellen: Hingegen bilden sekundäre Sinneszellen selbstständig kein Aktionspotenzial aus. Die Depolarisierung der Zelle führt bloß zu einem Rezeptorpotenzial. In diesem Fall ist es zwingend notwendig, dass ein Neuron nachgeschaltet ist, damit ein Aktionspotenzial generiert werden kann. Ein Beispiel für eine sekundäre Sinneszelle sind die Geschmacksknospen auf der Zunge.

Adaptation an Reize

Hält ein Reiz über einen längeren Zeitraum mit gleicher Intensität an, gewöhnt sich Dein Körper daran. Das kennst Du vielleicht selbst: Nach einer bestimmten Zeit nimmst Du monotone Hintergrundgeräusche oder Gerüche gar nicht mehr aktiv war. Diesen Prozess nennt man Adaptation. Wie und ob eine Reizanpassung abläuft, hängt vom Typ des Rezeptors ab.

Insgesamt kann man die Rezeptoren anhand ihrer unterschiedlichen Anpassung an lang-einwirkende Reize in drei verschiedene Gruppen unterteilen:

Die phasischen Sinnesrezeptoren zeigen eine Adaptation bei einem konstanten Reiz. Ihre Reizantwort nimmt ab und es kommt zu einer “Gewöhnung” an den Reiz.
Bei tonischen Rezeptoren wie Schmerzrezeptoren nimmt die Aktionspotenzialfrequenz jedoch nicht mit der Zeit ab. Es findet also keine Anpassung an den Reiz statt.
Die letzte Gruppe, die phasisch-tonischen Rezeptoren, stellen ein Mischform dar und sind im menschlichen Körper am häufigsten zu finden. Auch wenn die Impulsfrequenz zu Beginn recht hoch ist, fällt sie bei phasisch-tonischen Rezeptoren mit der Zeit auf einen niedrigen, konstanten Wert ab. Bei phasischen Sinneszellen nimmt die Aktionspotenzialfrequenz jedoch mit der Zeit erheblich ab, weshalb auch mit der Zeit keine Reizantwort mehr erfolgt. Bei phasisch-tonischen Sinneszellen nimmt die Aktionspotenzialfrequenz zwar auch ab, bleibt aber ab einem gewissen Zeitpunkt konstant. Hingegen ist die Reizantwort bei tonischen Zellen über den gesamten Zeitraum konstant hoch und der Reizstärke entsprechend.

Geruchs- und Geschmackssinn zählen beispielsweise zu den phasischen Rezeptoren. Nach einer gewissen Zeit kann man sich also an einen Geruch gewöhnen und diesen gar nicht mehr bemerken. Hingegen zählen Schmerzrezeptoren zu den tonischen Rezeptoren - eine Gewöhnung an den Schmerz ist nicht möglich. Lichtrezeptoren zählen zum Beispiel zu den phasisch-tonischen Rezeptoren, da etwa eine Anpassung der Pupille an die Lichtverhältnisse stattfindet.

Pharmakologische Beeinflussung von Aktionspotentialen

Aktionspotentiale können durch verschiedene Medikamente beeinflusst werden. Einige Beispiele sind:

Antidepressiva: Basierend auf der Theorie des Neurotransmitter-Ungleichgewichts versuchen Antidepressiva, die Stimmung zu beeinflussen, indem sie die Spiegel spezifischer Neurotransmitter im Gehirn verändern.
Antipsychotika (Neuroleptika): Arzneimittel zur Behandlung psychotischer Störungen und zur Linderung von Unruhe, Manie und Aggression. Beide Medikamentenklassen wirken auf Dopaminrezeptoren.
Benzodiazepine: Medikamente, die auf den GABAA-Rezeptor einwirken, um inhibitprische Wirkungen auf das ZNS zu erzeugen. Benzodiazepine potenzieren die GABA-Aktivität.

Klinische Relevanz

Störungen der Aktionspotentiale können zu verschiedenen neurologischen Erkrankungen führen. Einige Beispiele sind:

Epilepsie: Eine Hirnerkrankung, bei der Betroffene wiederholt epileptische Anfälle erleiden. Viele Hirnerkrankungen erhöhen das Risiko, zusätzlich auch noch an Epilepsie zu erkranken. 70% der Erkrankten können heute hervorragend durch Medikamente behandelt werden.
Morbus Parkinson: Die Pathophysiologie des M. Nervensystem: Histologie der Substantia nigra und den anschließenden Verlust der zentralen Dopaminversorgung.

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