Primär Progrediente Multiple Sklerose Therapie: Die neuesten Durchbrüche und Zukunftschancen

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Demyelinisierung und axonalen Schaden gekennzeichnet ist. Während für die schubförmig-remittierende MS (RRMS) mittlerweile zahlreiche hochwirksame Medikamente zur Verfügung stehen, stellen die progredienten Verlaufsformen, insbesondere die primär progrediente MS (PPMS), eine therapeutische Herausforderung dar. Die PPMS ist durch einen kontinuierlichen Krankheitsverlauf von Beginn an gekennzeichnet, ohne das Auftreten von Schüben. Dieser Artikel fasst die aktuellen Therapiemöglichkeiten der progredienten MS zusammen und diskutiert das Management von Begleitsymptomen.

Pathomechanismen der Progression bei Multipler Sklerose

Die Pathomechanismen, die der schleichenden Behinderungszunahme bei progredienter MS zugrunde liegen, sind komplex und umfassen:

Chronische Inflammation: Anders als bei der RRMS spielt bei der progredienten MS die chronische Inflammation hinter einer weitgehend geschlossenen Blut-Hirn-Schranke eine größere Rolle. Mikroglia, die residenten Immunzellen des Gehirns, werden aktiviert und setzen reaktive Sauerstoff- und Stickstoffmetaboliten frei, die zu mitochondrialem und axonalem Schaden führen.
Follikel-ähnliche B-Zell-Strukturen: In den Meningen, den Hirnhäuten, können sich Follikel-ähnliche B-Zell-Strukturen entwickeln. Diese Strukturen sind mit einer schnelleren Behinderungszunahme assoziiert und tragen zur subpialen Demyelinisierung der grauen Substanz bei.
Eisenablagerung: Die Ablagerung von Eisen in der normal aussehenden grauen Substanz korreliert mit der Progression der MS und ist mit oxidativem Stress assoziiert.
Neurodegeneration: Axonaler Schaden und Neurodegeneration sind zentrale Mechanismen der Behinderungszunahme bei progredienter MS. Sie können durch die oben genannten inflammatorischen Prozesse, aber auch unabhängig davon entstehen.

Therapieansätze bei Primär Progredienter Multipler Sklerose

Krankheitsmodifizierende Therapien

Lange Zeit gab es für Patienten mit PPMS keine zugelassene krankheitsmodifizierende Therapie. Mittlerweile hat sich die Therapielandschaft jedoch erweitert.

Ocrelizumab

Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Antigen auf B-Zellen gerichtet ist. Durch die Depletion von B-Zellen soll die Inflammation im ZNS reduziert und die Progression der MS verlangsamt werden.

Die Zulassung von Ocrelizumab basiert auf den Ergebnissen der ORATORIO-Studie, in der Ocrelizumab bei Patienten mit PPMS untersucht wurde. Die Studie zeigte, dass Ocrelizumab das Risiko einer bestätigten Behinderungsprogression nach 12 Wochen um 24 % reduzierte (Hazard-Ratio [HR] 0,76; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,59-0,98; p = 0,03). Auch nach 24 Wochen war der Effekt weiterhin signifikant (HR 0,75; 95%-KI, 0,58-0,98; p = 0,04). Zudem fand man nach 120 Wochen einen positiven Effekt auf den 25-Fuß-Gehtest (T25FW) sowie auf die Hirnatrophie. Die Hirnatrophie fiel in der Ocrelizumab-Gruppe geringer aus (0,9 % gegenüber 1,09 %; p = 0,02).

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Langzeitdaten der ORATORIO-Studie deuten auf eine langfristige Stabilisierung der behandelten Patienten hin. Eine Analyse von Wolinsky und Kollegen zeigte, dass Ocrelizumab sowohl hinsichtlich NEPAD ("No evidence of progression or active disease") als auch hinsichtlich NEP ("No evidence of progression") einen signifikant positiven Effekt zeigte [44]. Auch das Risiko einer Behinderungszunahme der oberen Extremität, gemessen mittels 9-Hole-Peg-Test, war durch Ocrelizumab reduziert [12].

Ocrelizumab wird in der Regel gut vertragen. Nebenwirkungen, die in der Behandlungsgruppe vermehrt auftraten, umfassten Infusionsreaktionen, obere Atemwegserkrankungen sowie orale Herpesinfektionen.

Weitere Therapieansätze

Neben Ocrelizumab werden weitere Therapieansätze für die PPMS untersucht. Dazu gehören:

Siponimod: Siponimod ist ein selektiver S1P-Rezeptor-Modulator, der ursprünglich für die Behandlung der sekundär progredienten MS (SPMS) entwickelt wurde. Es gibt jedoch auch Hinweise darauf, dass Siponimod bei PPMS wirksam sein könnte.
BTK-Inhibitoren: Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren sind eine neue Klasse von Medikamenten, die in die Signalwege von B-Zellen und myeloischen Zellen eingreifen. Es gibt erste viel versprechende Ergebnisse, die zeigen, dass BTK-Inhibitoren die Progression der MS verlangsamen können, auch unabhängig von akuten Entzündungen. In der HERCULES-Studie zeigte sich eine leichtgradig erhöhte Rate von Nebenwirkungen und schweren Nebenwirkungen in Tolebrutinib- gegenüber Placebo-behandelten Patienten, insbesondere für respiratorische Infektionen.

Symptomatische Therapie

Neben den krankheitsmodifizierenden Therapien spielt die symptomatische Therapie eine wichtige Rolle bei der Behandlung der PPMS. Ziel der symptomatischen Therapie ist es, die Beschwerden der Patienten zu lindern und ihre Lebensqualität zu verbessern.

Zu den häufigsten Symptomen der MS gehören:

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Spastik: Spastik ist eine Muskelsteifheit, die zu Schmerzen und Bewegungseinschränkungen führen kann. Zur Behandlung der Spastik können Medikamente wie Baclofen oder Tizanidin eingesetzt werden.
Schmerzen: MS-bedingte Schmerzen können neuropathischer oder nozizeptiver Natur sein. Zur Behandlung von Schmerzen können Analgetika, Antidepressiva oder Antikonvulsiva eingesetzt werden.
Fatigue: Fatigue ist eine abnorme Müdigkeit, die die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen kann. Zur Behandlung der Fatigue können Medikamente wie Amantadin oder Modafinil eingesetzt werden.
Blasenstörungen: Blasenstörungen sind häufige Komplikationen der MS. Zur Behandlung von Blasenstörungen können Medikamente oder Katheterisierung eingesetzt werden.
Kognitive Störungen: Kognitive Störungen wie Gedächtnis- oder Konzentrationsprobleme können bei MS-Patienten auftreten. Zur Behandlung von kognitiven Störungen können kognitives Training oder Medikamente eingesetzt werden.

Bedeutung der B-Zell-Therapie

Die Wichtigkeit von B-Zell-„Nestern“ in den Meningen für die Zunahme von Behinderung wurde in den letzten Jahren zunehmend herausgestellt und untersucht. So konnte unter anderem nachgewiesen werden, dass diese Strukturen mit Demyelinisierung der grauen Substanz sowie der Aktivierung von Mikroglia assoziiert sind [7, 20, 27]. Die molekularen Nachweise des EBV-(Epstein-Barr-Virus-)Genoms sind eher als Artefakte zu werten. Die OLYMPUS-Studie, bei welcher der B-Zell-gerichtete monoklonale Antikörper Rituximab untersucht wurde, war zwar negativ bezüglich des Endpunkts „bestätigte Behinderungsprogression“ [19]. Es konnte jedoch nachgewiesen werden, dass Patienten, die jünger als 51 Jahre alt waren oder Gadolinium-aufnehmende Läsionen aufwiesen, von Rituximab profitierten. Gegenwärtig wird die kombinierte periphere und intrathekale Gabe von Rituximab in einer Phase-II-Studie untersucht (NCT02545959).

Management von Begleitsymptomen

Neben der krankheitsmodifizierenden Therapie und der symptomatischen Behandlung ist das Management von Begleitsymptomen ein wichtiger Bestandteil der umfassenden Versorgung von Patienten mit PPMS. Dazu gehören:

Physiotherapie: Physiotherapie kann helfen, die Muskelkraft und Koordination zu verbessern und die Beweglichkeit zu erhalten.
Ergotherapie: Ergotherapie kann helfen, die Selbstständigkeit im Alltag zu erhalten und die Lebensqualität zu verbessern.
Logopädie: Logopädie kann helfen, Sprach- und Schluckstörungen zu behandeln.
Psychotherapie: Psychotherapie kann helfen, mit den psychischen Belastungen der Erkrankung umzugehen.
Sozialberatung: Sozialberatung kann helfen, die soziale und berufliche Situation der Patienten zu verbessern.

Verlaufsformen der Multiplen Sklerose

Die Verläufe der Multiplen Sklerose lassen sich in fünf Formen unterteilen:

Schubförmig remittierende MS (RRMS)
Primär progrediente MS (PPMS)
Sekundär progrediente MS (SPMS)
Klinisch isoliertes Syndrom (CIS) (seit 2013)
Relapsing Multiple Sclerosis(RMS) (seit 2020)

CIS (Clinically Isolated Syndrome)

Das klinisch isolierte Syndrom ist das erste Symptom, das Verdacht auf eine MS aufkommen lässt wie z.B. Seh- oder Sensibilitätsstörungen, die schubförmig auftreten und mindestens 24 Stunden anhalten müssen. Wenn eine Therapie erforderlich ist, kommen die Vertreter der Wirkstoffkategorie 1 zum Einsatz.

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Beta-Interferone 1a (Avonex, Plegidry®, Rebif®) und 1b (Betaferon®, Extavia®)Glatiramerazetat (Clift®, Copaxone®)Dimethylfumarat (Tecfidera®)Diroximelfumarat (Vumerity®)Teriflunomid (Aubagio®)

RRMS (Relapsing Remitting Multiple Sclerosis)

Bei der schubförmig remittierenden MS bilden sich Beschwerden nach einem Schub ganz oder teilweise zurück. Bei bis zu 90% der Erkrankten beginnt die MS schubförmig. (Kennzeichen eines Schubs).

Zur Behandlung der schubförmig remittierenden MS (milde oder moderate Form) werden folgende Wirkstoffe als 1. Wahl (ehemals Basistherapie) eingesetzt

folgende Wirkstoffe als 2. Wahl eingesetztAzathioprin (Imurek®)

Zur Behandlung der schubförmig remittierenden MS (hoch-)aktive Form (ehemals Eskalationstherapie) werden eingesetzt

Alemtuzumab (Lemtrada®)Cladribin (Mavenclad®)Fingolimod (Gilenya®)Natalizumab (Tysabri®)Ocrelizumab (Ocrevus®)Ofatumumab (Kesimpta®)Ozanimod (Zeposia®)Ponesimod (Ponvory®)Ublituximab (Briumvi®)

Als Reservemittel kommen infrageMitoxantron (Novantron®)Rituximab (nur off-label)

SPMS (Secondary progressive Multiple Sclerosis)

Die sekundär progrediente MS entwickelt sich im Laufe der Jahre aus dem schubförmigen Verlauf der RRMS. Bei der sekundär progredienten MS können in der Anfangsphase Schübe auftreten, müssen aber nicht. Der Schubphase - mit oder ohne Schüben - folgt eine Phase der zunehmenden Verschlechterung. Neuere Daten aus dem schwedischen MS-Register zufolge entwickelt sich bei 50% nach 23 Jahren die RRMS zu einer SPMS.

Für die Therapie des sekundär chronisch progedienten Verlaufs mit Schüben sind zugelassen:

Beta-Interferon 1b (Betaferon®, Extavia®)Cladribin (Mavenclad®)Ocrelizumab (Ocrevus®)Ofatumumab (Kesimpta®)Ponesimod (Ponvory®)Siponimod (Mayzent®)

Mitoxantron (2. Wahl)

Für die Therapie des sekundär chronisch progredienten Verlaufs ohne Schübe, aber mit Aktivität im MRT, ist folgender Wirkstoff zugelassenSiponimod (Mayzent®)

RMS (Relapsing Multiple Sclerosis)

Zu dieser Verlaufsform zählen die schubförmigen Verläufe der MS wie CIS, RRMS und die aktive sekundär progrediente MS, d.h. mit aufgesetzten Schüben, die SPMS. Zugelassen zur Therapie sind die unter den jeweiligen Verlaufsformen genannten Wirkstoffe.

PPMS (Primarily progressive Multiple Sclerosis)

Bei der primär progredienten MS nehmen die Symptome und Beschwerden der MS langsam und kontinuierlich zu. Bei weniger als 10% und überwiegend mit späterem Krankheitsbeginn, ab ca. 40 Jahren, beginnt die MS in dieser Verlaufsform, bei der es nicht zu Schüben kommt, sondern sich das Krankheitsgeschehen langsam fortschreitend entwickelt.

Für die Therapie des primär chronisch progedienten Verlaufs ist zugelassen:Ocrelizumab (Ocrevus®) (früher Verlauf der PPMS)

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