Die Friedreich-Ataxie und die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) sind seltene neurologische Erkrankungen. Während die Friedreich-Ataxie vor allem die Bewegungskoordination beeinträchtigt, führt LHON zu einem fortschreitenden Verlust des Sehvermögens. Dieser Artikel beleuchtet beide Erkrankungen und geht speziell auf die Behandlung mit Idebenon (Raxone) ein.
Friedreich-Ataxie: Eine Übersicht
Die Friedreich-Ataxie ist eine erbliche Erkrankung, die das zentrale Nervensystem betrifft und zu einer Störung der Bewegungskoordination führt. Der Begriff "Ataxie" beschreibt die Schwierigkeit, Bewegungen präzise auszuführen, was bei Betroffenen zu einer zunehmenden Gangunsicherheit und Problemen beim Stehen und Gehen führt.
Ursachen
Die Friedreich-Ataxie wird durch eine Mutation im Frataxin-Gen verursacht. Diese Mutation führt dazu, dass die Nervenzellen im Laufe der Zeit zunehmend ihre Funktion verlieren. Da es sich um eine erblich bedingte Krankheit handelt, wird sie autosomal-rezessiv vererbt, was bedeutet, dass beide Elternteile Träger des veränderten Gens sein müssen, um die Erkrankung an ihr Kind weiterzugeben.
Die Krankheit betrifft das zentrale Nervensystem, vor allem das Rückenmark und das Kleinhirn, was zu den typischen Koordinationsstörungen führt. Bewegungsunsicherheit, Muskelschwäche und eine langsame Verschlechterung der motorischen Fähigkeiten sind häufige Folgen.
Symptome
Die Friedreich-Ataxie zeigt sich oft schon in der Kindheit oder Jugend. Die ersten Anzeichen können sich unterschiedlich stark ausprägen. Typische Symptome sind:
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- Gangunsicherheit: Eines der frühesten Anzeichen ist eine zunehmende Gangunsicherheit. Betroffene haben Schwierigkeiten, das Gleichgewicht zu halten, und stürzen häufiger.
- Schwäche in den Beinen: Mit der Zeit nimmt die Muskelschwäche in den Beinen zu, was das Gehen immer anstrengender macht.
- Probleme mit der Feinmotorik: Auch die Koordination der Hände und Finger wird durch die Ataxie beeinträchtigt, was alltägliche Aufgaben wie Schreiben oder Essen erschwert.
- Sprachstörungen: Viele Betroffene entwickeln mit der Zeit auch Sprachprobleme, da die Ataxie die Steuerung der Muskulatur für die Sprache beeinflusst.
Krankheitsverlauf
Die Friedreich-Ataxie ist eine fortschreitende Erkrankung, deren Verlauf sich von Person zu Person unterschiedlich entwickeln kann. In den ersten Jahren nach Auftreten der ersten Symptome ist meist eine zunehmende Gangunsicherheit spürbar. Viele Betroffene sind im weiteren Verlauf auf Hilfsmittel wie Gehhilfen oder Rollstühle angewiesen.
- Frühes Stadium: Erste Anzeichen sind meist Schwierigkeiten beim Gehen und eine zunehmende Unsicherheit bei der Bewegungskoordination.
- Mittleres Stadium: Die Symptome verschlimmern sich, und es kann zu Lähmungen in den Beinen kommen. In diesem Stadium tritt häufig auch eine Versteifung der Muskeln auf.
- Spätes Stadium: Im Endstadium können viele Betroffene nicht mehr gehen und sind auf einen Rollstuhl angewiesen. Es kommt zu schweren Koordinationsstörungen und auch zu Problemen mit der Sprech- und Schluckfunktion.
Therapieansätze
Auch wenn es keine Heilungsmethode für die Friedreich-Ataxie gibt, kann eine individuelle Behandlung die Symptome lindern und die Lebensqualität deutlich verbessern. Dabei kommen verschiedene Therapien zum Einsatz, die speziell auf die Bedürfnisse der Betroffenen abgestimmt sind.
- Physiotherapie: Regelmäßige Physiotherapie ist besonders wichtig, um die Muskulatur zu stärken und die Beweglichkeit zu erhalten. Gezielte Übungen können dabei helfen, die Gangunsicherheit zu reduzieren und die Körperhaltung zu verbessern.
- Ergotherapie: Die Ergotherapie hilft, alltägliche Aufgaben besser zu bewältigen, auch wenn die Bewegungskoordination eingeschränkt ist. Ob es darum geht, die Feinmotorik in den Händen zu verbessern oder Techniken zu lernen, um wieder eigenständig zu essen - die Ergotherapie gibt praktische Werkzeuge an die Hand, um den Alltag aktiv zu gestalten.
- Logopädie: Viele Menschen mit Friedreich-Ataxie entwickeln im Laufe der Zeit Sprechprobleme. Logopädie kann dabei helfen, die Sprachfähigkeiten zu trainieren und Kommunikationsschwierigkeiten zu reduzieren. Logopäden arbeiten auch daran, das Schlucken zu verbessern, was bei fortgeschrittener Ataxie oft problematisch wird.
- Hilfsmittel: Hilfsmittel wie Rollstühle oder Gehhilfen können die Lebensqualität erheblich verbessern, indem sie die Mobilität und Selbstständigkeit erhalten.
Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON): Eine Übersicht
Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) ist eine selten auftretende, erblich bedingte mitochondriale Netzhauterkrankung (ICD-10 H47.2). Eine Degeneration retinaler Ganglienzellen führt meist schon im jungen Alter zu einer ausgeprägten, rasch progredient verlaufenden Visusminderung, die bisweilen in einer vollständigen Erblindung münden kann.
Epidemiologie
Mit einer Prävalenz von 1:30.000 ist die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie die häufigste mitochondriale Erkrankung. Europaweit sind ungefähr 2-3 von 100.000 Menschen betroffen. In Deutschland werden jährlich etwa 80 bis 100 PatientInnen neu mit LHON diagnostiziert. Der Altersgipfel liegt zwischen 15 und 35 Jahren.
Ursachen
Ursache der Leberschen hereditären Optikusneuropathie sind Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA). Mehr als 95% der Fälle sind durch drei primäre mitochondriale DNA-Punktmutationen in den mitochondrialen MTND-Genen verursacht:
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- MTND4 m.11778G>A (bei ca. 70% der Betroffenen nordeuropäischer Abstammung)
- MTND6 m.14484T>C
- MTND1 m.3460G>A
Diese pathogenen Mutationen betreffen Gene, die für Untereinheiten des Komplexes I der Atmungskette kodieren.
LHON folgt einem maternalen Erbgang. Die Penetranz ist innerhalb und zwischen Familien und Familienzweigen sehr unterschiedlich. Bis zu 40% der Fälle treten sporadisch auf.
Umweltfaktoren können die Manifestation einer LHON beeinflussen; der relevanteste Risikofaktor ist Rauchen.
Pathophysiologie
Die pathophysiologischen Merkmale von LHON sind noch nicht vollständig geklärt. Man geht jedoch davon aus, dass die Defekte eine verminderte Adenosintriphosphat(ATP)-Synthese bedingen, während die Konzentration von Sauerstoffradikalen (reactive oxygen species [ROS]) in der Zelle bzw. in den Mitochondrien ansteigt. Diese reichern sich an, verändern Proteine und intrazelluläre Strukturen und führen zum Untergang der retinalen Ganglienzellen, die die hintere Schicht der Netzhaut bilden.
Symptome
Die Lebersche hereditäre Optikusneuropathie ist durch einen raschen, schmerzlosen und fortlaufenden Visusverlust gekennzeichnet. Die Sehverschlechterung beginnt in der Regel subakut auf einem Auge. Das zweite Auge erkrankt oft innerhalb weniger Wochen bis Monate (meist 1-3 Monate, selten Jahre) nach dem ersten. In ca. 25% der Fälle sind sofort beide Augen betroffen.
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LHON-PatientInnen berichten über eine erhöhte Lichtempfindlichkeit, ein reduziertes Farben- und Kontrastsehen sowie einen zentralen Gesichtsfeldausfall (vergrößertes Zentralskotom).
Krankheitsverlauf
Klassischerweise verläuft LHON in vier Phasen:
- Asymptomatische Phase: Vor Ausbruch der Symptome ist die Sehschärfe erhalten, eventuell werden minimale Sehstörungen bemerkt.
- Subakute Phase: In den ersten sechs Monaten nach Ausbruch der Erkrankung nimmt die Sehschärfe zunehmend ab. Die Bildmitte wird als kräuselig bis eingedunkelt flimmernd (Schachbrettmuster) wahrgenommen. Das äußere Sehen bzw. der Rand des Sichtfelds ist nur noch unscharf erkennbar. Dies wird auch als „umgekehrter Tunnelblick“ beschrieben.
- Dynamische Phase: Nach sechs bis zwölf Monaten stellt sich ein stabiler Zustand ein, indem sich das Gesichtsfeld weiter verschlechtert, der Visusverlust aber stagniert.
- Chronische Phase: Ab zwölf Monate nach Manifestation der Erkrankung verschlechtern sich die Symptome in der Regel nicht mehr. Die retinalen Ganglienzellen sind inaktiv bzw. verlieren ihre Funktion.
Diagnose
Ein entsprechender Verdacht kann mittels Anamnese (insbesondere bei Augenerkrankungen mit Sehverlust innerhalb der Familie) und ophthalmologischen Untersuchungen erhärtet werden. Zum Einsatz kommen:
- Sehtest mit Visusbestimmung
- Ophthalmoskopie/Funduskopie
- Bestimmung des Augeninnendrucks (Glaukom-Ausschluss)
- Gesichtsfelduntersuchung
- Fundusfotografie
- Optische Kohärenztomographie (OCT)
Im molekulargenetischen Labor wird eine Blutprobe entweder nur auf die drei Primärmutationen getestet oder das gesamte mitochondriale Genom sequenziert, um auch seltene nicht Primärmutationen zu detektieren. Bei Nachweis einer der bekannten LHON-Mutationen gilt die Diagnose einer Leberschen hereditären Optikusneuropathie als gesichert.
Therapie
Für den Erhalt bzw. eine Verbesserung des Visus sind bei der Leberschen hereditären Optikusneuropathie eine rasche Diagnosestellung und ein schneller Therapiebeginn von zentraler Bedeutung. Hier kommen drei Therapieansätze in Betracht: die medikamentöse Behandlung mit Idebenon (Raxone) sowie experimentell eine Gentherapie mit Ersatz der defekten mtDNA oder der Ersatz der Mitochondrien. Lebensstil-Interventionen, Beratungsangebote, Rehabilitationsmaßnahmen und Informationen können die LHON-Behandlung unterstützen.
Idebenon (Raxone): Ein Überblick
Idebenon ist die erste und bislang einzige zugelassene Therapie für LHON und wird in der aktuellen S1-Leitlinie „Erbliche Netzhaut‑, Aderhaut- und Sehbahnerkrankungen“ zur Behandlung bei akuter Leberscher hereditärer Optikusneuropathie empfohlen. Der Wirkstoff kann bei hochgradigem klinischem Verdacht schon vor der molekulargenetischen Diagnosesicherung gegeben werden. Ziel ist es, Patientinnen möglichst früh bei noch relativ gutem Visus zu behandeln und die Sehschärfe zu stabilisieren (clinically relevant stabilization [CRS]). Bei bereits stark eingeschränktem Visus soll eine klinisch relevante Erholung erreicht werden (clinically relevant recovery [CRR]).
Wirkweise
Idebenon ist als kurzkettiges Benzochinon ZNS-gängig, überwindet die mitochondriale Membran und wirkt sich positiv auf den Elektronenfluss aus. Im Detail kann Idebenon Elektronen unter Umgehung des defekten Komplexes I direkt auf Komplex III übertragen. Infolge verbessern sich die Funktion der mitochondrialen Atmungskette und die zelluläre ATP-Bildung.
Zudem ist Idebenon ein starkes Antioxidans und reduziert die freien Sauerstoffradikale, wodurch noch lebensfähige, aber inaktive retinale Ganglienzellen reaktiviert werden können. So kann die Visusverminderung aufgehalten und der Visus verbessert werden.
Therapieschema
Aufgrund der klinischen Erfahrungen und anhand der Ergebnisse eines „Expanded Access“-Programms (EAP) sollten LHON-PatientInnen zunächst für 30 Monate mit Idebenon behandelt werden. Bessert sich der Visus nicht in dieser Zeit oder kann die Sehschärfe bei einem Ausgangsvisus von <1,0 logMAR nicht stabilisiert werden, spricht der Betroffene nicht auf Idebenon an und die Therapie kann abgesetzt werden.
PatientInnen, bei denen sich der Visus nach dieser Zeitspanne weiter regeneriert, sollten so lange weiter behandelt werden, wie sich der Visus verbessert. Bei Erreichen eines Plateaus - das heißt, dass sich die Sehschärfe zwölf Monate lang nicht mehr ändert - wird die Therapie beendet.
LHON-PatientInnen sollten zunächst alle drei, dann alle sechs und - wenn sich der Visus stabilisiert hat - alle zwölf Monate zur Therapiekontrolle einbestellt werden.
Klinische Studien
Die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Idebenon bei Patienten mit LHON wurde in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit dem Namen RHODOS untersucht. Die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit wurden in einer nach der Zulassung durchgeführten unverblindeten Studie (LEROS) untersucht. Die langfristige Sicherheit wurde in einer nichtinterventionellen Unbedenklichkeitsprüfung nach der Zulassung (PAROS) untersucht.
Die RHODOS-Studie zeigte, dass Idebenon die Sehschärfe bei LHON-Patienten verbessern kann. Die LEROS-Studie bestätigte die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Idebenon. Die PAROS-Studie zeigte, dass Idebenon bei der Langzeitbehandlung von LHON-Patienten im Rahmen der klinischen Routineversorgung keine neuen Sicherheitsbedenken aufwirft.
Gentherapie bei LHON
Für Betroffene mit der m.11778G>A-Mutation wurde eine vektorbasierte, intravitreale Gentherapie entwickelt. Bei der aktuell angewandten Gentherapie erhalten die Betroffenen einmalig eine Injektion Lumevoq (lenadogene nolparvovec) in den Glaskörperbereich des Auges. Eine gesunde, sogenannte Wildtyp-Kopie des bei LHON betroffenen Gens wird in einen Virus verpackt (adenoassoziierter Vektor). Der AAV-Vektor transportiert eine korrekte Kopie des defekten Gens 11778 an die Ganglienzellen der Netzhaut.
Das mitochondriale Erbgut kann man bislang nicht direkt mittels Gentherapie erreichen. Die eingeschleuste Genkopie dient vielmehr als Vorlage für die Produktion des Enzyms ND4 (NADH Dehydrogenase 4). ND4 gelangt dann in die Mitochondrien, wodurch diese mehr Energie erzeugen, die die Versorgung der Nervenzellen sichert.
In einer neueren Untersuchung konnte eine klinisch signifikante und anhaltende Verbesserung der Sehschärfe bei 174 LHON-PatientInnen, die die ND4-Mutation tragen, bestätigt werden.
Lebensstil-Interventionen bei LHON
Bestimmte Lebensstil-Interventionen könnten die Behandlung der Leberschen hereditären Optikusneuropathie unterstützen. Dazu gehören unter anderem:
- Vitamin-B12- und Folsäuresubstitution bei niedrigen Vitamin-B12- und Folsäure-Konzentrationen
- Ausgewogene, obst- und gemüsereiche Kost, um zellschädigende freie ROS abzufangen
- Nikotinverzicht, da Rauchen die mitochondrialen Funktionen beeinträchtigt und ein Manifestationsfaktor für LHON ist.
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