Reizweiterleitung im Gehirn bei Parkinson: Ursachen und Mechanismen

Die Parkinson-Krankheit, auch bekannt als Morbus Parkinson oder idiopathisches Parkinson-Syndrom, ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die vor allem das motorische Nervensystem betrifft. Sie ist nach Demenz die zweithäufigste neurodegenerative Krankheit. Kennzeichnend für die Parkinson-Krankheit ist das Absterben der Dopamin-produzierenden Nervenzellen im Mittelhirn, insbesondere in der Substantia nigra. Dieser Mangel an dem Botenstoff Dopamin führt letztlich zu einer Verminderung seiner aktivierenden Wirkung und verursacht im späteren Verlauf der Erkrankung die typischen Symptome, wie Zittern in Ruhe oder mangelnde Stabilität der aufrechten Körperhaltung. Morbus Parkinson ist in erster Linie durch eine Störung der willkürlichen und unwillkürlichen Bewegungsabläufe gekennzeichnet.

Die Rolle von Dopamin und Reizweiterleitung

Die Ursache für die Bewegungsstörungen bei Parkinson liegt in einer gestörten Reizweiterleitung im Gehirn. Nervenzellen kommunizieren über Schaltstellen und chemische Botenstoffe miteinander (Synapsen und Neurotransmitter). Einer der wichtigsten Botenstoffe für die Steuerung unserer Bewegungen ist Dopamin. Dopamin ist essenziell für die Kommunikation zwischen Nervenzellen und folglich für die Feinabstimmung von Bewegungsabläufen. Es hat eine aktivierende Wirkung und sorgt dafür, dass Bewegungsabläufe aufeinander abgestimmt stattfinden können.

Bei Parkinson kommt es zum vermehrten Absterben dieser Dopamin-produzierenden Zellen. Durch das Dopamin ist die Reizweiterleitung gewährleistet. Herrscht ein Mangel an Botenstoff, ist dieser Prozess gestört und die Reize können nicht mehr weiter geleitet werden. Da vor allem das motorische Nervensystem betroffen ist, entstehen die typischen verlangsamten Bewegungen und eine Bewegungsarmut bis hin zur Bewegungslosigkeit. Bewegungen können somit nicht mehr richtig ausgeführt werden und es kann zu typischen Symptomen wie einer Bewegungsverlangsamung, Steifigkeit oder Zittern (Tremor), kommen.

Ursachen des Dopaminmangels

Die direkte Ursache von Morbus Parkinson ist unbekannt. Der Auslöser der Erkrankung ist ein Mangel des Botenstoffs Dopamin im Gehirn. Dieser entsteht durch ein Absterben von dopaminhaltigen Nervenzellen. Wieso sie absterben weiß man bisher nicht sicher. Die Ursachen, die zur Entwicklung einer Parkinson-Erkrankung führen, sind noch nicht abschließend geklärt.

Sowohl genetische Faktoren als auch Umweltfaktoren und eine Kombination dieser können das Absterben der dopaminergen Neuronen verursachen. In mehr als 90 Prozent aller Fälle aber wird die Erkrankung nicht direkt vererbt. Die Genetiker beziffern den Anteil der individuellen (vererbten) Veranlagung an Parkinson zu erkranken, auf ungefähr 30 % - daneben spielen andere Ursachen eine Rolle: eine verstärkte Belastung durch verschiedene Umweltgifte (Pestizide, Lösungsmittel, Schwermetalle) und vielleicht sogar der Einfluss bestimmter Nährstoffe können Ursachen sein, wodurch Parkinson entsteht. Viele Forscher gehen mittlerweile davon aus, das verschiedene Ursachen und Kombinationen dieser verschiedenen Einflüsse auch unterschiedliche Krankheitsvarianten verursachen.

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Genetische Faktoren

Eine genetische Analyse kann Klarheit darüber geben, wie hoch das genetische Risiko für die Entwicklung dieser Erkrankung ist. Verschiedene Faktoren tragen zur Entstehung von Parkinson bei. Wir helfen Ihnen, das genetische Risiko zu bestimmen. Die Untersuchung der Gene erfolgt in unserem hausinternen Labor mit der fortschrittlichsten Technologie namens Next-Generation Sequencing, kurz NGS. Dafür isolieren wir die DNA aus den Zellen der Blutprobe (Abbildung 4) und lesen den individuellen Bauplan der DNA Schritt für Schritt ab (Sequenzierung). Die gelesenen Informationen werden anschließend in unserem Haus analysiert. Wir untersuchen, ob es besondere Merkmale oder Veränderungen (Varianten) in den Genen gibt, die mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko verbunden sind. Die prädiktive Parkinson-Analyse ist für Personen, die Ihre Lebensplanung individuell gestalten möchten. Dafür ist es nicht notwendig, dass die untersuchten Erkrankungen in der Familie bereits aufgetreten sind. Im Gegenteil: Sollten Sie bereits Erkrankungen in der Familie haben, kann eine andere Art der Untersuchung geeigneter sein. Es handelt sich um eine prädiktive genetische Diagnostik. Das heißt, dass gesunde Personen auf Erkrankungen untersucht werden, die in der Zukunft auftreten können. Daher sind eine umfangreiche Aufklärung durch eine Fachärztin oder einen Facharzt für Humangenetik sowie die Einverständniserklärung nach dem Aufklärungsgespräch, ggf. auch nach einer Bedenkzeit, unbedingte Voraussetzung.

Umweltfaktoren

Schon länger vermuten Forscher, dass Umwelteinflüsse wie Pestizide zur Erkrankung beitragen. Eine verstärkte Belastung durch verschiedene Umweltgifte (Pestizide, Lösungsmittel, Schwermetalle) und vielleicht sogar der Einfluss bestimmter Nährstoffe können Ursachen sein, wodurch Parkinson entsteht.

Kupferionen und Alpha-Synuclein

Ein Team um Olena Synhaivska von der Eidgenössischen Materialprüfungs- und Forschungsanstalt (Empa) in Dübendorf in der Schweiz hat nun die Rolle von Kupfer bei der Entstehung von Parkinson genauer unter die Lupe genommen. Kupfer wird durch die Nahrung aufgenommen und erfüllt wichtige Funktionen im Zellstoffwechsel. Es spielt unter anderem eine wichtige Rolle für das Knochenwachstum, die Reizweiterleitung in Nervenzellen sowie die Hormonproduktion.

Synhaivska und ihre Kollegen fokussierten sich auf Wechselwirkungen von Kupferionen mit dem Protein Alpha-Synuclein. Dieses Protein ist normalerweise wasserlöslich, liegt aber bei Parkinsonpatienten teilweise in einer abnormalen, verklumpten Form vor. Um herauszufinden, inwieweit Kupfer die Verklumpung von Alpha-Synuclein beeinflusst, stellten die Forscher das Protein zunächst künstlich her und beobachteten es im Reagenzglas. In einem weiteren Versuchsansatz fügten die Forscher Kupferionen zu der Alpha-Synuclein-Lösung hinzu und beobachteten die Auswirkungen. „Hohe Dosen an Kupfer scheinen den Aggregationsprozess zu beschleunigen“, berichtet Synhaivskas Kollege Peter Nirmalraj. Zusätzlich zu den sich schneller ausbildenden Proteinfäden entdeckten die Forscher in der mit Kupfer versetzten Lösung eine weitere abnorme Form des Alpha-Synucleins: Bereits nach wenigen Stunden bildeten sich etwa sieben Nanometer kleine, ringförmige Gebilde. Da die Oligomer-Ringe ganz am Anfang der Umwandlung von gesundem Alpha-Synuclein zu krankhaften Verklumpungen entstehen, könnten sie als Ziel für neue Therapieansätze genutzt werden, hofft Nirmalraj.

RGS 9 und Dopaminrezeptoren

Der Leipziger Neurowissenschaftler Prof. Johannes Schwarz hat eine neue Funktion des regulatorischen Gens (RGS 9) entdeckt, dessen Fehlen bei Mäusen diese sehr häufigen und belastenden Bewegungsstörungen simulieren hilft. RGS 9 ist nicht nur in der Netzhaut des Auges angesiedelt, sondern auch im Striatum, einer Hirnregion, in der jene Botenstoffe oder Dopamine sitzen, die Befehle des Nervensystems u. a. an das motorische System weitergeben. Hier werden unsere Bewegungen koordiniert. Das regulatorische Gen RGS 9 schaltet die Signalantwort der Dopaminrezeptoren ab, und dämpft daher diese Reizweiterleitung. Wenn dieses Gen fehlt, wird die Signalantwort vermehrt, und es kommt folgerichtig zu unwillkürlichen Bewegungen.

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Symptome von Parkinson

Typisch für Parkinson ist ein fortschreitender Verlauf, also ein stetiger Verlust von Nervenzellen im Gehirn die Dopamin enthalten. Bei dieser Erkrankung sind vor allem die Beweglichkeit und der Bewegungsablauf gestört. Der Betroffene nimmt nach und nach immer mehr eine gebeugte Haltung ein. Die Frühsymptome sind relativ unspezifisch, wie z.B. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung zeigen sich erste typische Bewegungsstörungen, wie z.B. Probleme in der Geschicklichkeit. Anfangs wirken sich die Symptome kaum auf den Alltag aus mit der Zeit werden feinmotorische Tätigkeiten wie z.B. schreiben zunehmend schwerer. Im weiteren Verlauf verändert sich der Gang des Menschen, er wird kleinschrittiger und er bewegt sich vornübergebeugt. Auch die Arme schwingen weniger mit. Des Weiteren erstarrt die Gesichtsmimik des Betroffenen nach und nach (Maskengesicht) und die Stimme kann etwas leiser werden.

Neben den motorischen Symptomen können auch nicht-motorische Symptome auftreten, wie z.B.:

• Einschränkungen der geistigen Leistungsfähigkeit
• Gedächtnisstörungen
• Depressionen
• Blasenschwäche oder Schwankungen des Blutdrucks

Viele dieser Symptome werden auf eine Störung der Verbindungen verschiedener Nervenzellen zurückgeführt: die Nervenzellen kommunizieren über Schaltstellen und chemische Botenstoffe miteinander (Synapsen und Neurotransmitter). Nervenfasern darf man sich nicht als durchgehendes Kabel vorstellen. Sie sind eben über diese Synapsen verbunden.

Hauptsymptome

Die Hauptsymptome wurden bereits 1817 von dem britischen Arzt und Apotheker James Parkinson in seinem „Essay on the Shaking Palsy“ sehr detailliert beschrieben. So kommt es zu:

• Bewegungsarmut (Akinese)
• Zittern (Ruhetremor)
• Muskelsteifheit (Rigor)
• Störungen der aufrechten Körperhaltung (posturale Instabilität).

Tremor: Das Zittern tritt durch eine wechselseitige, sehr schnelle Kontraktion der Muskulatur auf.

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Bradykinese/Hypokinese/Akinese: Die Muskelbewegungen im Gesicht werden weniger, das Gesicht wirkt starr, das Sprechen wird leise und undeutlich und der Schluckreflex wird langsamer.

Haltungsinstabilität (posturale Instabilität): Die Patienten können ihre Rumpfstabilität nicht mehr ausreichend kontrollieren. Dies hat eine Gang- und Standinstabilität zur Folge.

Therapieansätze

Bisherige Therapieansätze zielen darauf, den Dopaminmangel im Gehirn durch Medikamente auszugleichen. In frühen Stadien können so die Symptome gemildert werden. Den fortschreitenden Abbau der Nervenzellen können die Medikamente jedoch nicht aufhalten. Eine ursächliche Behandlung ist bisher nicht möglich, weil die Ursachen von Parkinson noch nicht im Detail aufgeklärt sind.

Medikamentöse Therapie

Um medikamentös in den Gehirn-Stoffwechsel einzugreifen und so Parkinson-Beschwerden zu lindern, braucht es Wirkstoffe, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Diese Schranke hilft dabei, das Gehirn vor dem Einfluss schädlicher Stoffe zu schützen.

Dopamin als Medikament zu geben, ist nicht möglich. Denn die Blut-Hirn-Schranke verhindert, dass der Stoff aus den Hirngefäßen in die Nervenzellen gelangt.

Für die Therapie von Parkinson kommen folgende Wirkstoffklassen infrage:

• Levodopa
• Dopamin-Agonisten
• MAO-B-Hemmer
• COMT-Hemmer
• NMDA-Rezeptor-Antagonisten

Welches Medikament oder welche Kombination passend ist, ist abhängig von Faktoren wie Alter, Symptomen, Krankheitsstadium und Vorerkrankungen. Die Auswahl erfolgt von Fall zu Fall mit der Ärztin oder dem Arzt. Sie sollte regelmäßig überprüft werden. Insbesondere dann, wenn sich die Beschwerden verändern oder neue dazu kommen.

Wichtig: Der Einsatz von Dopamin-Agonisten wie Bromocriptin, Cabergolin und Pergolid und vom NMDA-Rezeptor-Antagonisten Budipin wird nicht mehr empfohlen. Das Gleiche gilt für Anticholinergika: Fachleute raten, diese nur noch in absoluten Ausnahmefällen gegen Zittern einzusetzen.

Solange keine Bewegungs-Beschwerden bestehen und sich der Alltag gut bewältigen lässt, ist im Grunde keine Behandlung erforderlich. Dennoch ist es ratsam, die Einnahme von Medikamenten nicht unnötig hinauszuzögern, um Behinderungen durch die Krankheit möglichst zu vermeiden. Der Zeitpunkt, wann die Therapie starten sollte, ist von Person zu Person verschieden. Neben der Frage, wie stark man in der Beweglichkeit eingeschränkt ist, spielt es auch eine Rolle, ob man arbeitet und welche Hobbys man hat.

Weitere Therapieansätze

Neben der medikamentösen Behandlung gibt es weitere Therapieansätze, die den Patienten helfen können, ihre Lebensqualität zu verbessern:

• Physiotherapie: Muskelkraft und Beweglichkeit durch gezielte Übungen. Bewegungsstörungen können so zum Teil ausgeglichen werden.
• Ergotherapie: Verbesserung der Feinmotorik und der Alltagsfähigkeiten.
• Logopädie: Verbesserung der Sprachverständlichkeit und der Schluckfunktion.

In der Therapie wird gezielt im Alltag gearbeitet. Es wird am Gangbild geübt, die Muskulatur wird gestärkt. In der robotergestützten Therapie im Exo-Skelett können wir gezielt den Erhalt der Schrittgröße trainieren. Gleichgewichtsübungen im Exo, auf dem Wackelbrett, im Stehständer oder im Gleichgewichtsparcour unterstützen den Patienten, sich sicherer zu fühlen. Zusätzlich bieten wir Therapie nach dem LSVT BIG® an. Das „Lee Silverman Voice Treatment“ zur Behandlung der parkinsontypischen Bewegungsstörung („Bradykinese“) ist eine physio- und ergotherapeutische Behandlungsmethode. Inhalt des Konzepts ist die tägliche Therapie über 4 Wochen und tägliche Hausaufgaben. Außerdem wird aus den kleinen, zittrigen Bewegungen herausgegangen und alle Bewegungen werden übergroß und ausladend, also BIG, durchgeführt. Dann wird der Übertrag in den Alltag geschaffen und in den Hausaufgaben fortgeführt.

Tiefe Hirnstimulation (THS)

Bei sehr ausgeprägten und medikamentös nicht behandelbaren Symptomen ist es teilweise sinnvoll, über eine Operation in Form einer tiefen Hirnstimulation (THS) nachzudenken. Dabei platziert ein Arzt während eines minimalinvasiven chirurgischen Eingriffs Elektroden in speziellen Hirnbereichen. Über diese wird das Gehirn dann gezielt elektrisch stimuliert, was eine Besserung der körperlichen Symptome bewirken kann.

Unterformen des Parkinson-Syndroms

Es gibt 3 Unterformen des Parkinson-Syndroms. Das Symptomatische Parkinson-Syndrom, hier liegen die Ursachen in Umwelteinflüssen oder anderen Erkrankungen. Auch bestimmte Medikamente können für solche Symptome verantwortlich sein. Begleitend treten hier Anzeichen für Parkinson auch in Verbindung mit bestimmten Krankheiten auf. Hierzu zählen beispielsweise Hirntumore oder Stoffwechselstörungen (Morbus Wilson).

Früherkennung

„Wenn die Krankheit sehr früh erkannt wird, können Medikamente das Auftreten der typischen Symptome wie Muskelsteife, Bewegungsstörungen und Zittern hinauszögern“, sagt Madany.

US-Forschern war es gelungen, in den Gehirnen von Ratten neun verschiedene Bereiche zu lokalisieren, die jeweils durch bestimmte Geruchsstoffe aktiviert werden. „Im nächsten Schritt wollen wir testen, ob es Unterschiede nach Alter, Geschlecht oder ethnischer Herkunft gibt. In der übernächsten Versuchsreihe wird es um den Vergleich von Gesunden mit Parkinson-Patienten gehen“, sagt Madany.

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