Einführung
Myasthenia Gravis (MG) ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch eine Störung der Reizübertragung zwischen Nerv und Muskel gekennzeichnet ist. Dies führt zu einer belastungsabhängigen Muskelschwäche, die sich in Ruhe bessert. Die Erkrankung kann verschiedene Muskelgruppen betreffen und im Tagesverlauf schwanken. Die Behandlung von MG zielt sowohl auf die Linderung der Symptome als auch auf die Beeinflussung des Krankheitsverlaufs durch Immuntherapien ab. In diesem Zusammenhang hat sich Rituximab, ein monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Protein auf B-Zellen gerichtet ist, als vielversprechende Therapieoption erwiesen.
Myasthenia Gravis: Ursachen, Symptome und Diagnose
Bei Myasthenie greift das Immunsystem fälschlicherweise körpereigene Muskelrezeptoren an, was zu einer gestörten Kommunikation zwischen Nerven und Muskeln führt. In den meisten Fällen sind Antikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR-Ak) oder die muskelspezifische Tyrosinkinase (MuSK-Ak) vorhanden. Zu den typischen Symptomen gehören anfänglich Doppelbilder und hängende Augenlider, gefolgt von Schwierigkeiten beim Sprechen, Kauen, Schlucken und Atmen. Der Verlauf der Erkrankung ist variabel, wobei die Symptome über Tage oder Wochen zunehmen und über Monate schwanken können.
Aktuelle Therapieansätze bei Myasthenia Gravis
Die Behandlung von MG umfasst symptomatische und immunmodulierende Therapien. Acetylcholinesterase-Hemmer wie Pyridostigmin werden zur symptomatischen Behandlung eingesetzt, während Glucocorticoide (z. B. Prednisolon) und Azathioprin als verlaufsmodifizierende Therapien dienen. Bei unzureichender Wirksamkeit oder Kontraindikationen können alternative Immuntherapien wie Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, Methotrexat oder Tacrolimus eingesetzt werden, wobei es sich hierbei um eine Off-Label-Verordnung handelt. In bestimmten Fällen können auch Antikörper wie Eculizumab und Rituximab zur verlaufsmodifizierenden Therapie hinzugefügt werden.
Zwei neuere Medikamente, Rystiggo® (Rozanolixizumab) und Zilbrysq® (Zilucoplan), wurden speziell für die Add-on-Behandlung der generalisierten Myasthenia gravis entwickelt. Rozanolixizumab ist ein monoklonaler IgG4-Antikörper, der die Abbau von IgG-Antikörpern steigert, während Zilucoplan ein synthetisches makrozyklisches Peptid ist, das die Aktivität des Komplementsystems reduziert.
Rituximab: Ein Überblick
Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der gegen das CD20-Protein auf B-Zellen gerichtet ist. Durch die Bindung an CD20 führt Rituximab zur Depletion von B-Zellen, wodurch die Produktion von Autoantikörpern reduziert und die Immunantwort moduliert wird. Obwohl Rituximab für die Behandlung der Myasthenie nicht zugelassen ist, haben zahlreiche retrospektive Studien und Fallserien vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich seiner Wirksamkeit gezeigt.
Lesen Sie auch: Myasthenia Gravis: Was sind die Risiken von Rituximab?
Wirksamkeit von Rituximab bei Myasthenia Gravis
Die Wirksamkeit von Rituximab ist besonders ausgeprägt bei Patienten mit MuSK-Ak-positiver Myasthenie, wobei in Fallserien Wirksamkeitsquoten von 80-90 % beobachtet wurden. Auch bei AChR-Ak-positiver Myasthenie wurden Wirksamkeitsquoten von 70-80 % erreicht. Eine frühe Anwendung von Rituximab kann sich positiv auf den Krankheitsverlauf auswirken. Eine Studie zeigte, dass Patienten mit neu aufgetretener generalisierter Myasthenia gravis nach einer Einzeldosis Rituximab eine mehr als verdoppelte Wahrscheinlichkeit für minimale Manifestationen aufwiesen.
Dosierung und Therapieintervalle
Da keine kontrollierten Studien zur Dosierung und zu Therapieintervallen bei myasthenen Syndromen vorliegen, wird häufig das rheumatologische Schema angewendet (Induktion mit 1.000 mg i. v. in Woche 0 und 2). Es gibt keine studienbasierten Dosis-Deeskalationsstrategien für die Erhaltungstherapie. Eine Therapiesteuerung anhand der Quantifizierung von CD19+- und/oder CD20+-B-Zell-Werten ist nicht zielführend, da Depletion und klinische Wirksamkeit in der Regel nicht korrelieren. In der Praxis erfolgt eine Therapie alle sechs Monate mit 1000mg oder alle 12 Monate mit 2 x 1000 mg im Abstand von 14 Tagen. Je nach Krankheitsaktivität und Komorbiditäten kann Rituximab in Einzelfällen mit klassischen Immunsuppressiva kombiniert werden.
Pharmakokinetik von Rituximab
Nach Gabe von zwei Infusionen Rituximab à 1.000 mg im Abstand von zwei Wochen beträgt die durchschnittliche Halbwertszeit 20,8 Tage (Schwankungsbereich 8,5 bis 35,9 Tage). Die B-Zellen beginnen sich meist nach sechs Monaten zu erholen und erreichen in der Regel nach neun bis zwölf Monaten wieder Normalwerte.
Vorbereitung und Überwachung der Rituximab-Therapie
Vor Beginn der Therapie sowie vor jeder Infusion müssen mögliche Kontraindikationen, wie z. B. eine schwere Infektion, ausgeschlossen werden. Bei aktiver Infektion sollte die Rituximab-Gabe verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist. Vor Therapiebeginn sind folgende Routinelaborparameter obligat:
- Blutbild und Differenzialblutbild
- Leberwerte (GOT, GPT, Bilirubin, AP)
- Bestimmung und Dokumentation von CD19+- und/oder CD20+-B-Zellen als Ausgangswert
- Ausschluss einer akuten Entzündung (CRP, Urinstatus) sowie chronisch aktiver bakterieller und viraler Infektionen (Tbc, Lues, HBV, HCV, HIV)
- Untersuchung der Tbc-spezifischen Immunreaktion bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen, die in Gebieten mit höherer Tbc-Prävalenz leben
- Überprüfung der Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV)
- Schwangerschaftstest bei Patientinnen im gebärfähigen Alter
Vor Behandlungsbeginn sind eine standardisierte Aufklärung über den Einsatz einer Off-Label-Therapie sowie die Risiken und Nutzen der Rituximab-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten obligat.
Lesen Sie auch: Rituximab-Therapie im Detail
Interaktionen mit anderen Therapien
Es ist kein Abstand der Rituximab-Therapie zu einer Steroid- oder konventionellen Immuntherapie notwendig; es kann ggf. auch eine parallele Behandlung erfolgen. Nach Gabe hochdosierter polyvalenter Immunglobuline sollte der Mindestabstand 10, besser 14 Tage betragen, bevor Rituximab gegeben wird, um eine Wirkbeeinträchtigung des Rituximab zu vermeiden. Eine Fortführung einer Rituximab-Therapie mit zeitlich versetzter Add-on-Therapie anderer monoklonaler Antikörpertherapien erscheint theoretisch möglich, auch wenn klinische Erfahrungen hierzu noch rar sind.
Infusionsreaktionen und Nebenwirkungen
Rituximab kann zu akuten Infusionsreaktionen und lebensbedrohlichen anaphylaktischen Reaktionen führen. Es darf daher nur unter engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal angewendet werden, wobei eine vollständige Ausrüstung zur Wiederbelebung sofort verfügbar sein muss. Zeichen einer akuten oder verzögerten Infusionsreaktion wie Urtikaria, Pruritus, Exanthem, Luftnot, Angina pectoris, Blutdruckabfall, Fieber, Myalgien und Arthralgien sind zu beachten. Vor Beginn der Infusion werden jeweils 100 mg (Methyl-) Prednisolon i. v., Paracetamol und ein Antihistaminikum i. v. oder oral verabreicht, um etwaige Unverträglichkeitsreaktionen abzuschwächen. Während der Infusion sollten alle 30 Minuten die Vitalparameter gemessen und dokumentiert werden. Bei Auftreten einer Infusionsreaktion muss die Geschwindigkeit reduziert bzw. bei schweren Reaktionen die Infusion gestoppt werden.
Typische Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Ausschlag, Pruritus und Schwindel. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können jenen von infusionsassoziierten Effekten ähneln, sind aber schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich.
Überwachung des Therapieerfolgs
Der Effekt der Therapie sollte mittels klinischer Skalen (QMG, MG-QoL15, MG-ADL u. a.) erfasst werden. Therapieziel ist das Erreichen eines PASS (patient acceptable symptom state). Klinische Effekte stellen sich in der Regel verzögert 6 - 8 Wochen nach Rituximabgabe ein, bei Erhaltungstherapien etwas früher. Ein Blutbild und Differenzialblutbild sowie Leberparameter müssen zu Therapiebeginn in Abhängigkeit möglicher Vortherapien zunächst nach zwei und vier Wochen und dann bei guter Verträglichkeit alle drei Monate erfolgen.
Schwangerschaft und Impfungen
Die FDA empfiehlt eine sichere Empfängnisverhütung für B-Zell-gerichtete Antikörper-Therapien bis sechs Monate nach letzter Gabe, die EMA für Ocrelizumab und Rituximab bis zwölf Monate nach letzter Gabe. Unter Berücksichtigung der Halbwertszeiten und der Krankheitsaktivität kann nach Expertenmeinung eine Schwangerschaft frühestens zwei Monate nach Behandlung mit Rituximab geplant werden. Grundsätzlich können Impfungen mit Totimpfstoffen, mRNA-Impfstoffen und Vektorimpfstoffen während der Therapie mit Rituximab erfolgen, wobei die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein kann.
Lesen Sie auch: Erfahrungen mit Rituximab bei Multifokaler Motorischer Neuropathie
tags: #rituximab #bei #myasthenia #gravis