Die Rolando-Epilepsie, auch bekannt als gutartige Epilepsie mit zentrotemporalen Spikes (BECTS), ist eine der häufigsten Epilepsieformen im Kindesalter. Jungen sind häufiger betroffen als Mädchen. Sie manifestiert sich typischerweise zwischen dem 3. und 13. Lebensjahr und verschwindet in der Regel mit der Pubertät. In den letzten Jahren haben Fortschritte in der Genforschung neue Einblicke in die genetischen Ursachen und die Vererbung dieser Erkrankung ermöglicht.
Genetische Ursachen der Rolando-Epilepsie
Obwohl die genauen Ursachen der Rolando-Epilepsie noch nicht vollständig geklärt sind, deuten Forschungsergebnisse auf eine genetische Prädisposition hin. Dies bedeutet, dass Veränderungen im Erbgut die Anfälligkeit für die Erkrankung erhöhen. Es handelt sich zumeist auch nicht um eine einzelne Veränderung in einem bestimmten Gen, sondern eher um mehrere kleine Veränderungen, die zusammengenommen zu der Epilepsie führen. Dies kann man sich so ähnlich vorstellen wie z.B. bei Allergien, die auch in bestimmten Familien gehäuft vorkommen und bei denen eine Veranlagung „vererbt“ wird.
Mutationen im GRIN2A-Gen
Eine wichtige Entdeckung war der Zusammenhang zwischen Mutationen im GRIN2A-Gen und der Rolando-Epilepsie. Das GRIN2A-Gen enthält die Erbinformation für Teile des NMDA-Rezeptors, einem wichtigen Ionenkanal im Gehirn. Studien haben gezeigt, dass Mutationen in diesem Gen bei einem Teil der Patienten mit Rolando-Epilepsie vorliegen.
Das Team um Holger Lerche vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung (HIH) in Tübingen hat zusammen mit Sarah von Spiczak von der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel eine wichtige Ursache der Rolando-Epilepsie entdeckt. Das Forscherteam um Lerche und von Spiczak untersuchte das Genmaterial von 400 Patienten mit Rolando-Epilepsie. Wie sie in Nature Genetics (2013; doi: 10.1038/ng.2728) berichten, lagen bei 7,5 Prozent der Erkrankten Mutationen des Gens GRIN2A vor.
Welche Folgen die Mutationen des Gens GRIN2A für die Funktion des NMDA-Rezeptors haben, ist noch nicht bekannt. Der NMDA-Rezeptor ist jedoch schon jetzt Ansatzpunkt für die Entwicklung von Antiepileptika und die aktuellen Ergebnisse eröffnen die Möglichkeit für zielgerichtete Wirkstoffe, die das Krampfleiden an ihrem Entstehungsort stoppen könnten.
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Interessanterweise wurden Mutationen im GRIN2A-Gen auch bei anderen Epilepsieformen gefunden, wie dem Landau-Kleffner-Syndrom (LKS) und dem "Continuous Spike Waves during Slow Wave Sleep" (CSWS)-Syndrom. Das Team um Pierre Szepetowski von der Universität Aix-Marseille berichtet jetzt in Nature Genetics (2013; doi: 10.1038/ng.2727), dass 20 Prozent der Kinder mit LKS und CSWS Mutationen im GRIN2A haben. In einem weiteren Beitrag in Nature Genetics (2013; doi: 10.1038/ng.2726) kann das Team um Heather Mefford von der University of Washington in Seattle dies für weitere Patienten mit Epilepsie-Aphasie Syndromen (EAS) bestätigen. Dies deutet darauf hin, dass Mutationen in diesem Gen ein breiteres Spektrum von Epilepsieformen beeinflussen können.
Weitere genetische Faktoren
Neben GRIN2A wurden weitere Gene identifiziert, die mit der Rolando-Epilepsie in Verbindung stehen könnten, wie RBFOX1 und DEPDC5. Lal et al. [15] konnten 2013 intragenische Deletionen und Varianten im Gen RBFOX1, einem Regulator für alternatives mRNA-Splicing diverser neuronaler Gene, bei 5 von 289 Patienten mit Rolando-Epilepsie (1,7 %) identifizieren, die in den zugehörigen Familien mit dem Krankheitsbild segregierten. Die gleiche Arbeitsgruppe untersuchte auch das Vorliegen von exonumfassenden Deletionen in einer Kohorte von 807 Probanden mit sporadischen fokalen Epilepsien und identifizierten Veränderungen in 0,9 % der Patienten [14]. Lal et al. [16] untersuchten eine Kohorte von 207 Patient*innen mit Rolando-Epilepsie und identifizierten 3 pathogene Varianten (1,4 %); zusätzlich fanden sie in 3 von 82 Familien (3,7 %) mit nicht klassifizierten, nicht läsionellen fokalen Epilepsien des Kindesalters bei allen betroffenen Personen Varianten in DEPDC5.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass diese genetischen Veränderungen nur einen kleinen Teil der Rolando-Epilepsien erklären. Es handelt sich zumeist auch nicht um eine einzelne Veränderung in einem bestimmten Gen, sondern eher um mehrere kleine Veränderungen, die zusammengenommen zu der Epilepsie führen. Dies kann man sich so ähnlich vorstellen wie z.B. bei Allergien, die auch in bestimmten Familien gehäuft vorkommen und bei denen eine Veranlagung „vererbt“ wird.
Bedeutung genetischer Untersuchungen
Eine genetische Untersuchung ist bei typischem Verlauf aber nicht notwendig.
Wenn bei Epilepsien ein Nachweis einer genetischen Ursache gelingt, so kann man teilweise mehr über den Verlauf der Erkrankung vorhersagen. Bei einigen Veränderungen handelt es sich eher um günstige Verläufe. Bei anderen Mutationen weiß man, dass die Verläufe schwerer sind. Sinnvoll kann die Ursache nach einer genetischen Ursache sein, wenn viele Anfälle auftreten, die auch mit Medikamenten nur schlecht zu behandeln sind - und wenn keine andere Ursache bekannt ist. Ein gutes Beispiel hierfür ist das Dravet-Syndrom: Bei den Kindern treten mit Beginn im ersten oder zweiten Lebensjahr viele Anfälle auf, teilweise zunächst auch als fieberassoziierte Anfälle.
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Auch wenn eine Ursachenfindung langwierig sein kann - viele Familien fühlen sich sehr erleichtert, wenn eine Ursache gefunden wurde. Dies führt oftmals zu einer erheblichen Entlastung von Schuldgefühlen. Eine Zuordnung ermöglicht einen gezielteren Austausch mit anderen Familien mit gleichem Krankheitsbild. Auch das kann sich positiv auf den Krankheitsverlauf auswirken, für alle Betroffenen.
Vererbung der Rolando-Epilepsie
Die Rolando-Epilepsie tritt in manchen Familien gehäuft auf, was auf eine genetische Veranlagung hindeutet. Allerdings handelt es sich typischerweise nicht um eine Erbkrankheit im klassischen Sinne. Es erfolgt meist nicht eine direkte Vererbung durch die Mutter oder den Vater, sondern es entstehen eher zufällige Mutationen. Auch wenn Epilepsien in Familien manchmal gehäuft auftreten, so spiegelt dies eher eine allgemeine Veranlagung (wie z.B. auch bei Allergien) wieder.
Autosomal-dominanter Erbgang
Experten gehen davon aus, dass zumindest die Veranlagung für die Rolando-Epilepsie vererbbar ist. Demnach handelt es sich um einen autosomal-dominanten Erbgang. Das bedeutet, dass sich der Rolando-Fokus beim Kind auch dann durchsetzt, wenn nur ein Elternteil die Mutation weitergibt. Ob tatsächlich Anfälle auftreten, soll unter anderem vom Alter des Kindes und weiteren nicht-genetischen Faktoren abhängen. Welche das sind, ist derzeit nicht bekannt. Selbst wenn das EEG den typischen Rolando-Fokus zeigt, müssen keine Anfälle auftreten: Der Großteil dieser Kinder ist gesund.
Genetische Beratung
Das Wissen um diese Vererbungsformen ist wichtig z. B. für die Frage des Wiederholungsrisikos bei weiterem Kinderwunsch, dies wird in einer genetischen Beratung betroffener Eltern ausführlich ge- und erklärt. Auch Patienten, für die eine genetische Testung nicht in Frage kommt, sollten einer genetischen Beratung zugeführt werden. Bei betroffenen Patienten und in den Familien existieren häufig Fehleinschätzungen hinsichtlich des Risikos einer Vererbung der Epilepsie. Daher sollen Patienten oder Patienteneltern spätestens bei bestehendem Kinderwunsch über das Wiederholungsrisiko aufgeklärt werden und damit Klarheit über das tatsächliche Risiko erhalten.
Diagnose und Behandlung
Die Diagnose der Rolando-Epilepsie basiert auf der Anamnese, der neurologischen Untersuchung und dem EEG. Vermutet der Arzt eine Rolando-Epilepsie, wird er immer auch die Hirnströme messen: Er veranlasst eine sogenannte Elektroenzephalografie (EEG). Dabei zeichnet ein Gerät die elektrische Aktivität von Nervenzellen in einer bestimmten Hirnregion auf (mehr dazu im Beitrag „EEG“).
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Bei Rolando-Epileptikern zeigt das EEG ein typisches Muster. Es bildet sich aus sogenannten „Spikes“ (dt. Spitzen), „Sharp Waves“ (dt. scharfe Wellen) oder „Sharp-and-slow-waves“ (dt. scharfe und langsame Wellen). Sie tragen ihre Namen aufgrund des Bildes, das im EEG zu sehen ist. Es tritt auf, wenn mehrere Nervenzellen kurz gleichzeitig viele elektrische Signale aussenden.Kennzeichnend ist der sogenannte Rolando-Fokus. Er heißt so, weil er bei der Rolando-Epilepsie im EEG gewöhnlich nur in bestimmten Regionen (fokal) zu sehen ist. Besonders deutlich tritt er zentrotemporal in Erscheinung. Also im Messbereich der Elektroden, die mittig und seitlich am Kopf angebracht sind (EEG-Bild: zentrotemporale Spikes).Abgesehen davon ist das EEG für gewöhnlich normal. Die Veränderungen treten sowohl während eines Anfalls als auch manchmal in anfallsfreien Phasen auf. Schlaf und Müdigkeit begünstigen die Anfälle. Daher empfiehlt der Arzt ein Schlaf-EEG, das zur Kontrolle später wiederholt wird.
Die Behandlung der Rolando-Epilepsie ist in vielen Fällen nicht erforderlich, da die Anfälle oft selten auftreten und von selbst aufhören. Wenn eine Behandlung notwendig ist, werden Antiepileptika eingesetzt.
Weitere Epilepsieformen mit genetischer Komponente
Neben der Rolando-Epilepsie gibt es weitere Epilepsieformen, bei denen genetische Faktoren eine Rolle spielen. Dazu gehören:
- Dravet-Syndrom: Eine schwere Form der Epilepsie, die mit Mutationen im SCN1A-Gen assoziiert ist.
- KCNQ2-assoziierte Epilepsie: Eine Epilepsieform, die durch Mutationen im KCNQ2-Gen verursacht wird und sich im Neugeborenenalter manifestiert.
- STXBP1-Enzephalopathie mit Epilepsie: Eine schwere Enzephalopathie mit Epilepsie, die mit Mutationen im STXBP1-Gen assoziiert ist.
- CHD2-assoziierte epileptische Enzephalopathie der Kindheit: Eine früh einsetzende epileptische Enzephalopathie, die mit Mutationen im CHD2-Gen assoziiert ist.
- SYNGAP1-assoziierte geistige Entwicklungsstörung: Eine Entwicklungsstörung mit Epilepsie, die mit Mutationen im SYNGAP1-Gen assoziiert ist.
- DEPDC5-assoziierte Epilepsie: Eine Reihe von Epilepsiesyndromen, die mit Mutationen im DEPDC5-Gen assoziiert sind.
- SCN8A-assoziierte Epilepsie mit Enzephalopathie: Eine Enzephalopathie mit Epilepsie, die mit Mutationen im SCN8A-Gen assoziiert ist.
- SLC12A5-assoziierte Epilepsie im Säuglingsalter mit wandernden fokalen Anfällen: Eine seltene Erkrankung, die mit Mutationen im SLC12A5-Gen assoziiert ist.
- KCNT1-assoziierte Epilepsie: Eine Epilepsieform, die mit Mutationen im KCNT1-Gen assoziiert ist und sich als Epilepsie des Säuglingsalters mit wandernden fokalen Anfällen oder als autosomal-dominante nächtliche Frontallappenepilepsie manifestiert.