Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die durch Entmarkungsherde im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist. Diese Herde entstehen, wenn körpereigene Abwehrzellen die Myelinscheiden der Nervenfasern angreifen. Die Myelinscheide isoliert die einzelnen Nervenfasern im Zentralnervensystem und ist für die Impulsweiterleitung unersetzlich. Ihre Zerstörung, die sogenannte Demyelinisierung oder auch Entmarkung, führt dazu, dass Nervenimpulse nicht weitergeleitet werden können. Dadurch kommt es zu neurologischen Symptomen, die je nach Lokalisation und Ausprägung der Herde sehr unterschiedlich ausfallen können.
Ursachen von Entmarkungsherden im Rückenmark
Die Ursache für die Demyelinisierung bei MS ist bislang nicht vollständig geklärt. Es handelt sich vermutlich um eine immunvermittelte Erkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise die Myelinscheiden angreift. Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler aus dem Institut für Pathologie der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover (TiHo) haben bereits verfügbare Daten zur Multiplen Sklerose (MS) und experimenteller Tiermodelle neu analysiert, um Ansatzpunkte für neue Therapiemethoden zu finden.
„In der experimentellen MS-Forschung haben wir die Situation, dass viele unterschiedliche Ursachen zu ein und demselben pathomorphologischen Resultat, nämlich der Demyelinisierung, führen. Es ist nicht auszuschließen, dass eine ähnliche Vielgestaltigkeit der Ursachen auch dafür verantwortlich ist, dass die MS therapeutisch so schwer angreifbar ist“, so Dr. Reiner Ulrich, PhD, aus dem Institut für Pathologie.
Um die biologischen Prozesse bei Entmarkungserkrankungen besser zu verstehen, analysierten die Wissenschaftler das Zusammenspiel mehrerer Gene. Sie untersuchten, ob ganze Gengruppen mit gemeinsamer biologischer Funktion verstärkt oder vermindert exprimiert werden. Hierzu verwendeten sie die „Gene Set Enrichment Analyse“ (GSEA), die die umfangreichen und komplexen Mikroarray-Datensätze mittels eines komplizierten Algorithmus miteinander vergleicht.
Tiermodelle zur Erforschung der Demyelinisierung
Da die MS bei Tieren nicht natürlich vorkommt, werden Tiermodelle eingesetzt, um die Erkrankung zu simulieren und neue Therapieansätze zu entwickeln. „In der aktuellen Studie nutzen wir die frei verfügbaren Datensätze von drei Entmarkungserkrankungen, die beim Tier induziert werden: Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), Theilervirus-Enzephalomyelitis und ein transgenes Tumor-Nekrose-Faktor-überexprimierendes Mausmodell“, sagt Professor Dr. Wolfgang Baumgärtner, PhD, Leiter des Instituts für Pathologie.
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- Experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE): Bei der EAE werden den Versuchstieren Proteine aus den die Nervenfasern umgebenden Myelinscheiden injiziert, die eine der MS ähnliche Autoimmunreaktion auslösen und dadurch zur Demyelinisierung führen.
- Theilervirus-Enzephalomyelitis: Das Theilervirus führt bei empfänglichen Mäusen zu einer dauerhaften Virusinfektion des Zentralnervensystems mit chronisch-entzündlicher Demyelinisierung.
- Transgenes Tumor-Nekrose-Faktor-überexprimierendes Mausmodell: Das dritte Modell arbeitet mit transgenen Tieren, bei denen spontane Demyelinisierungen auftreten. Die Genveränderung bewirkt im Zentralnervensystem der Mäuse eine Überproduktion des Tumor-Nekrose-Faktors-α (TNF).
Trotz der Variabilität in den Tiermodellen gelang es in keinem Fall, auf der Ebene einzelner Gene besonders große Übereinstimmungen zur MS nachzuweisen. „Auffällig ist, dass sich die transkriptionellen Veränderungen der drei untersuchten Tiermodelle untereinander trotz einiger gravierender Unterschiede deutlich ähnlicher sind als der MS“, sagt Ulrich. Die drei induzierten Erkrankungen bei Maus und Ratte weisen neben vielen pathologischen und immunpathogenetischen Ähnlichkeiten eben leider auch wichtige Unterschiede zur MS auf. Das wirft die Frage auf, inwiefern die Ergebnisse auf die Situation beim Menschen übertragbar sind.
Diagnose von Entmarkungsherden im Rückenmark
MS-Läsionen in der weißen Hirnsubstanz lassen sich durch herkömmliche Magnetresonanztomografie (MRT) recht gut erkennen. Obwohl die MS traditionell als eine Erkrankung der weißen Substanz interpretiert wird, gilt es mittlerweile als gesichert, dass dabei vor allem auch die graue Substanz des zentralen Nervensystems in Mitleidenschaft gezogen wird. Mit der herkömmlichen Magnetresonanztomographie (MRT) bleiben die Entzündungsherde in der grauen Substanz - auch kortikale Läsionen genannt - jedoch vielfach unentdeckt.
Die MRT-Diagnostik hat die Diagnostik der MS revolutioniert. Mit ihr haben wir nunmehr die Möglichkeit, eine Krankheitsaktivität zu erkennen, bevor sie sich beim Patienten in Form eines zweiten Krankheitsschubes klinisch neurologisch eindeutig manifestiert.
Verbesserte Erkennung durch Hochfeld-MRT
Privatdozent Dr. Mike Wattjes vom MS & Alzheimer Center Amsterdam und sein Team wollten prüfen, ob sich die Erkennungsrate der kortikalen Läsionen optimieren lässt. In der Bonner Universitätsradiologie untersuchten er und seine Kollegin Dr. Birgit Simon 34 MS-Patienten und neun Kontrollpersonen in zwei Magnetresonanztomographen unterschiedlicher Magnetfeldstärke. Ergebnis: Bei einem Hochfeld-MRT mit 3 Tesla Feldstärke waren deutlich mehr Läsionen zu erkennen als bei einem MRT mit der herkömmlichen Feldstärke von 1,5 Tesla. Bei Untersuchungen mit Hochfeld MRT plus einer so genannten Double Inversion Recovery (DIR)-Pulssequenz stachen die kortikalen Läsionen im Bild am deutlichsten hervor.
„Die kortikalen Veränderungen sind von entscheidender klinischer Relevanz, da sie vor allem mit dem Grad der körperlichen Behinderung und der kognitiven Beschwerden in Verbindung stehen“, sagt Dr. Wattjes. „Durch den Einsatz der Hochfeld MRT in Kombination mit speziellen Pulssequenzen können wir diese Läsionen besser sichtbar machen. Damit können wir auch schon zu einem recht frühen Erkrankungszeitpunkt mit größerer Sicherheit sagen, ob eine MS vorliegt oder nicht.“
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Differentialdiagnose
Es ist extrem wichtig, eine MS von anderen Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen abzugrenzen. Eine falsch-positive MS-Diagnose ist natürlich etwas, dass man echt nicht haben will, weil die Medikamente natürlich spezifisch für die MS sind und nicht für Differentialdiagnosen. Die Diagnose der MS wird halt gestellt mit der sogenannten, ich nenne es mal die heilige Dreieinheit: Einmal die klinische Diagnose, also MS ist immer noch eine klinische Diagnose, wie viele andere neurologische Erkrankungen auch im Übrigen. Die Bildgebung hat eine wahnsinnig wichtige Bedeutung, aber unterstützt am Ende des Tages die klinische Diagnose und das muss man auch ganz klar realisieren, dass auch und viele Laboruntersuchungen eine wichtige Rolle spielen, um die Diagnose noch mal festzuzurren.
In der Kernspintomografie nachgewiesene Entzündungsherde können sowohl bei der Multiplen Sklerose, als auch bei der Neuroborreliose auftreten und dienen nicht zu einer sicheren Differentialdiagnose. Sogenannte Oligoklonale Banden zeigen eine Entzündung an und treten bei beiden Erkrankungen auf.
Therapie von MS-Schüben
MS-Schübe mit relevanter Funktionseinschränkung sollten so rasch wie möglich behandelt werden. Therapie der Wahl ist die Hochdosis Steroidpulstherapie, in der Regel als intravenöse Infusion über 3-5 Tage. Vor Beginn einer Steroidpulstherapie müssen Kontraindikationen wie eine akute Infektion oder Schwangerschaft sowie eine Leberschädigung ausgeschlossen werden. Zudem muss beim ersten Schubereignis besondere Sorgfalt auf den Ausschluss anderer Erkrankungen verwendet werden.
Sollte es dennoch nicht zu einer Besserung kommen, kann entweder eine zweite Steroidpulstherapie in höherer Dosierung oder eine „Blutwäsche“ (Apheresetherapie) eingesetzt werden. Letztere wird an spezialisierten Zentren in zwei verschiedenen Varianten durchgeführt, entweder als Plasmapherese, hier wird Plasma getauscht und Spenderblutbestandteile zurückgegeben oder als Immunadsorption, hier erfolgt eine Entfernung von bestimmten Eiweißen (Antikörpern) aus dem Blut.
Ein Großteil der MS-Schübe bessert sich unter der Schubtherapie deutlich, weitere Verbesserungen sind innerhalb von 6 Monaten möglich. Häufig ist auch der frühzeitige Beginn einer funktionellen Trainingstherapie, beispielsweise im Rahmen einer Rehabilitationsmaßnahme, sinnvoll.
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Nicht alle Schübe müssen behandelt werden, aber jeder Schub sollte Anlass geben, über einen möglichen Wechsel der prophylaktischen MS-Immuntherapie nachzudenken.
Bedeutung der MRT für die Therapieentscheidung und Verlaufskontrolle
Mit dem MRT sind wir in der Lage, sehr gut zu gucken, funktioniert die Therapie eigentlich, ist die Therapie effizient genug, weil wir eben selbst bei MS-Patienten, die sich total lecker (gut) fühlen und total asymptomatisch sind, manchmal Entmarkungsherde sehen, kleine, die der Patient gar nicht sieht und dann auch schon einen Hinweis dafür haben, dass das Medikament vielleicht doch nicht so effizient ist, wie es eben sein sollte und dann relativ schnell der Neurologe eben auf ein neues Medikament, das noch effektiver ist, umsteigen kann.
Wir sind eben auch in der Lage, relativ früh in der Erkrankung zu gucken, na ja, wie bewegt sich der Patient eigentlich hinsichtlich Behinderung. Wir haben gewisse MRT-Marker, die gekoppelt sind an Behinderungsprogression und Krankheitsprogression im Allgemeinen. Das heißt, wir gucken zu Beginn der Erkrankung ganz genau, wie viele Entmarkungsherde sind da, wo sind sie; kommen relativ schnell neue dazu? Und auf Basis dessen können wir schon so eine gewisse prognostische Einschätzung treffen, wie der Verlauf des individuellen Patienten sein wird oder sein kann. Und das ist eine wichtige Information, die der Neurologe dann hat, um die Therapie auszuwählen.
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