Die Alzheimer-Krankheit, die häufigste Form der Demenz, betrifft weltweit Millionen von Menschen und stellt eine wachsende Herausforderung für das Gesundheitswesen dar. Obwohl die genauen Ursachen und Mechanismen der Alzheimer-Krankheit noch nicht vollständig verstanden sind, hat die Forschung in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht, um die komplexen Faktoren, die zu ihrer Entstehung beitragen, besser zu verstehen. Dieser Artikel beleuchtet die neuesten Erkenntnisse über die Ursachen und Risikofaktoren der Alzheimer-Krankheit, wobei ein besonderer Fokus auf genetischen Einflüssen, metabolischen Faktoren und neuen Forschungsergebnissen liegt, die das Verständnis der Krankheit verändern könnten.
Die komplexe Pathogenese des Morbus Alzheimer
Die Pathogenese des Morbus Alzheimer ist ein komplexes und multifaktorielles Geschehen. Bislang sind die genauen Ursachen nicht vollständig geklärt, jedoch wird angenommen, dass eine Kombination aus genetischen, metabolischen und infektiösen Faktoren eine entscheidende Rolle spielt. Auch toxische, infektiöse und immunologische Mechanismen könnten Einflussfaktoren darstellen.
Beta-Amyloid-Plaques und ihre Auswirkungen
Ein charakteristisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit ist die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques im Gehirn. Diese Plaques gelten als Marker der Krankheit und beeinträchtigen die synaptische Kommunikation zwischen den Neuronen, was zu einer Verschlechterung der kognitiven Funktionen führt. Beta-Amyloid verhindert auch den ordnungsgemäßen Transport von Proteinen in die Mitochondrien, den Kraftwerken der Zellen, was zu einer Beeinträchtigung des Energiestoffwechsels der Nervenzellen führt.
Glutamat-Überproduktion und neuronale Erregung
Ein weiterer zentraler Mechanismus bei Alzheimer ist die Überproduktion des Neurotransmitters Glutamat, ausgelöst durch die Ansammlung von Beta-Amyloid. Glutamat, das normalerweise zur Erregung von Nervenzellen und zur Unterstützung von Lern- und Gedächtnisvorgängen beiträgt, wird bei Alzheimer-Patienten in übermäßigen Mengen freigesetzt. Beta-Amyloid beeinflusst auch den Abtransport von Glutamat aus dem synaptischen Spalt, wodurch eine pathologische Erregung der Neuronen verstärkt wird.
Hyperinsulinismus und Amyloid-Ablagerung
Ein erhöhter Insulinspiegel im Zusammenhang mit Diabetes mellitus Typ 2 steht im Verdacht, den Beta-Amyloid-Spiegel im Blut zu erhöhen. Dies führt zu einer verstärkten Ablagerung von Amyloid im Gehirn und einer Beschleunigung der neurodegenerativen Prozesse. Die Amyloid-Pathologie beschleunigt die Neurodegeneration, ist jedoch nicht der alleinige Mechanismus. Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Amyloid-Pathologie und auffälligen Neurodegenerationsmarkern eine deutlich schnellere kognitive Verschlechterung aufweisen.
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Tau-Proteine und ihre Rolle bei der Neurodegeneration
Ein weiteres wichtiges Element der Alzheimer-Pathogenese sind die Tau-Proteine, die sich im Verlauf der Erkrankung entlang der neuronalen Netzwerke ausbreiten. Diese Tau-Pathologie korreliert stark mit der Schwere der klinischen Symptome. Interessanterweise weisen etwa ein Viertel der Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz keine ausgeprägten Amyloid-Ablagerungen im Gehirn auf. Bei Patienten, die den genetischen Risikofaktor ApoE-ε4-Allel auf dem Chromosom 19 tragen, liegt dieser Anteil sogar nur bei einem Drittel.
Oligomere von Beta-Amyloid und ihre Toxizität
Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass nicht nur die großen Beta-Amyloid-Plaques, sondern vor allem die kleinen Oligomere von Beta-Amyloid besonders toxisch für die Nervenzellen sind. Diese Oligomere bilden kleinere, aber viel schädlichere Ablagerungen im Inneren der Nervenzellen und führen zu einer deutlichen Funktionsstörung der Neuronen.
Aeta-Amyloid und neuronale Stimulation
Eine weitere bedeutende Rolle bei der Alzheimer-Pathogenese spielt das Peptid Aeta-Amyloid (Amyloid-η), das die neuronale Stimulation hemmt. Neueste Forschungsergebnisse zeigen, dass die medikamentöse Hemmung der Beta-Sekretase zwar die Beta-Amyloid-Last reduziert, jedoch gleichzeitig zu einer Überproduktion von Aeta-Amyloid führt.
Zusammenfassung der pathogenetischen Mechanismen
Die Pathogenese des Morbus Alzheimer beruht auf einer Kombination von Amyloid-Pathologie, Tau-Pathologie und neurodegenerativen Prozessen. Während Beta-Amyloid-Plaques und Oligomere zentrale Elemente sind, die zu einer synaptischen Dysfunktion und Übererregung der Neuronen führen, spielen auch Hyperinsulinismus und Tau-Proteine eine wichtige Rolle.
Genetische Faktoren und familiäre Häufung
Die Alzheimer-Krankheit kann in seltenen Fällen vererbt werden, wobei diese erbliche Form etwa ein Prozent aller Erkrankten betrifft. In den übrigen 99 Prozent der Fälle tritt die Alzheimer-Krankheit sporadisch auf, wobei das Alter den größten Risikofaktor darstellt. Menschen mit Down-Syndrom haben ein besonders hohes Risiko für Alzheimer.
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Seltene erbliche Formen der Alzheimer-Krankheit
Etwa ein Prozent aller Alzheimer-Fälle ist eindeutig erblich bedingt. Es sind bisher drei Gene bekannt, die für diese Form verantwortlich sind: Presenilin 1 (PSEN1), Presenilin 2 (PSEN2) und Amyloid-Precursor-Protein (APP). Mutationen in diesen Genen führen in jedem Fall zum Ausbruch der Alzheimer-Krankheit. Betroffene erkranken häufig früh, zwischen dem 30. und 65. Lebensjahr.
Die Krankheit wird autosomal-dominant vererbt, was bedeutet, dass Kinder, deren Elternteil das mutierte Gen besitzt, mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent ebenfalls das Gen erben und somit erkranken. In den Genen PSEN1, PSEN2 und APP sind insgesamt mehr als 100 SNPs vorzufinden, dessen Risikoallele ein mehr als 90 % Risiko mit sich bringen, an Early-Onset bzw. Late-Onset-Alzheimer zu erkranken.
Genetische Risikofaktoren bei sporadischer Alzheimer-Krankheit
Auch wenn das Alter der größte Risikofaktor ist, scheint es auch einen genetischen Einfluss bei der sporadischen Alzheimer-Krankheit zu geben. Eine Veränderung des Apolipoprotein Epsilon 4 (ApoE4)-Gens kann das Erkrankungsrisiko erhöhen. Allerdings führt diese genetische Veränderung nicht zwangsläufig zu einer Erkrankung. Das ApoE4-Gen könnte bei bis zu 25 Prozent aller Alzheimer-Fälle eine Rolle spielen. Weitere Gene wurden identifiziert, die das Alzheimer-Risiko erhöhen können.
Eine spanische Forschungsgruppe um Juan Fortea hat sich dieses Gen einmal genauer angeschaut. Und dabei festgestellt: Tritt diese Erbgutvariante doppelt auf, ist die Gefahr besonders groß, an Alzheimer zu erkranken, so das Ergebnis der Studie, die vor kurzem im renommierten Fachmagazin "Nature Medicine" publiziert wurde. Das bedeutet: Wer die Gen Variante APOE4 also von Vater und Mutter erbt, erkrankt ziemlich sicher, nämlich mit 90-prozentiger Wahrscheinlichkeit, an Alzheimer. "Eine doppelte Kopie dieser Variante gilt nicht mehr nur als Risiko, sondern als Ursache für eine Alzheimer-Erkrankung", bestätigt Johannes Levin, Demenzforscher am Uni-Klinikum Großhadern in München. "In diesem Fall fängt die Erkrankung auch früher an, bereits ab Mitte oder Ende sechzig, früher als normale sporadische Erkrankungen."
Die Forscher gehen davon aus, dass APOE4 bei rund zwei Prozent der Bevölkerung doppelt vorkommt. Das macht die genetische Konstellation relativ häufig. Bisher war sie nicht aufgefallen, weil bei Testpersonen in Studien nicht unterschieden wurde, ob jemand das Gen einmal oder zweifach trägt.
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Genetische Beratung und Gentests
Mithilfe eines Gentests könnte man nachschauen lassen, ob man selbst diese Genvariante zweifach trägt. Demenzforscher Johannes Levin rät jedoch davon ab: "Die aktuelle Leitlinie empfiehlt, es nicht zu tun, weil es keine therapeutischen Konsequenzen hat."
Weitere Risikofaktoren und beeinflussbare Faktoren
Neben genetischen Faktoren gibt es eine Reihe weiterer Risikofaktoren, die das Auftreten der Alzheimer-Krankheit beeinflussen können. Dazu gehören:
- Zunehmendes Alter (> 65 Jahre)
- Berufe (z. B. Fußballer mit einem 5-fach erhöhten Risiko)
- Geringer Verzehr von fettem Fisch und pflanzlichen Omega-3-Quellen
- Tagsüber mehr und längere Schlummerphasen
- Unbehandelte Hypertonie (Bluthochdruck)
- Metabolisches Syndrom
- Genetisch-bedingt erhöhte Cholesterinspiegel
- Benzodiazepine
- Hormonablative Therapie (HAT)
- Aluminium?
- Kupfer?
- Schwangerschaftsdemenz oder Stilldemenz
Lebensstilfaktoren und Prävention
Eine gesunde Lebensweise mit ausreichend Bewegung, Schlaf und einer ausgewogenen Ernährung kann das Risiko, an Demenz zu erkranken, senken. Es ist ratsam, auf das Rauchen zu verzichten, den Alkoholkonsum zu reduzieren, auf das Gewicht zu achten und Bluthochdruck zu vermeiden.
Neue Forschungserkenntnisse und Therapieansätze
Die Alzheimerforschung ist ein dynamisches Feld, in dem ständig neue Erkenntnisse gewonnen werden. Neuere Forschungen setzen daran an, die Aktivität der ß-Sekretase zu beeinflussen, die an der Entstehung von Amyloid-Plaques beteiligt ist. Allerdings zeigen neueste Forschungsergebnisse, dass die medikamentöse Hemmung der Beta-Sekretase zwar die Beta-Amyloid-Last reduziert, jedoch gleichzeitig zu einer Überproduktion von Aeta-Amyloid führt.
pTau217 als Biomarker für Alzheimer
Die Alzheimerkrankheit geht mit typischen Veränderungen im Gehirn einher. Dazu gehören zwei Arten von Proteinablagerungen: Beta-Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen. Diese Veränderungen lassen sich auf verschiedene Weise feststellen, zum Beispiel mithife hochentwickelter und teurer Bildgebungsverfahren. Eine weitere Diagnosemöglichkeit besteht in der Messung von Beta-Amyloid und bestimmten modifizierten Formen von Tau im Liquor, der das Gehirn und das Rückenmark umgibt. Die Entnahme dieser Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit erfordert allerdings eine Lumbalpunktion, die viele Menschen als zu invasiv empfinden. Ein kürzlich zugelassener Test misst die Konzentrationen von Beta-Amyloid und pTau217, einer veränderten Form von Tau, die auf die Alzheimerkrankheit hindeutet, im Blut. pTau217 könnte dabei helfen, Alzheimer präklinisch zu erkennen, also bevor die ersten Symptome auftreten.
Einer neue Studie zufolge, die in der Zeitschrift »Brain Communications« veröffentlicht wurde, ist die Konzentration von pTau217 auch bei gesunden Neugeborenen erhöht. Die Säuglinge wiesen sogar höhere Werte auf als Menschen mit Alzheimerkrankheit. Diese Entdeckung deutet darauf hin, dass die Proteinveränderungen, die Alzheimer kennzeichnen, unter bestimmten Umständen reversibel sind - ein Hinweis auf neue Behandlungsmöglichkeiten.
Die Rolle von Geschlecht und reproduktiver Gesundheit bei Frauen
Rund zwei Drittel aller Demenzkranken sind Frauen, und das lässt sich nicht alleine damit erklären, dass Frauen länger leben als Männer. So ist nach einer Analyse des US-Versicherers Kaiser Permanente das Demenzrisiko für Frauen mit drei oder mehr Kindern um etwa 12% geringer als bei Frauen ohne Kinder. Eine frühe Menopause ist ebenfalls ungünstig: Tritt diese vor dem 45. Lebensjahr auf, ist das Demenzrisiko um 28% höher als bei einem späteren Beginn. Insgesamt ist das Demenzrisiko bei einer reproduktiven Periode von weniger als 30 Jahren um ein Drittel erhöht.
Die kumulative Zahl der Schwangerschaftsmonate scheint relevant zu sein. Für jeden zusätzlichen Schwangerschaftsmonat sinkt das Alzheimerrisiko nach diesen Daten um 5,5%. Werden Fehlgeburten und Abtreibungen berücksichtigt, so gibt es eine Schutzwirkung unabhängig von der Kinderzahl. Nach Ansicht von Fox lässt sich die Schutzwirkung von Schwangerschaften eher mit immunologischen als mit hormonellen Anpassungen erklären.
Hormonersatztherapie (HRT) nach der Menopause
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) kam es bei rund 4500 Frauen mit HRT im Alter von über 65 Jahren zu einem beschleunigten kognitiven Abbau. Inzwischen konnten drei weitere Kohortenstudien (KEEPS, ELITE, WHIMS-Y) allerdings zeigen, dass dies nicht der Fall ist, wenn die HRT in den ersten Jahren der Menopause beginnt.
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei Gedächtnistests
Frauen schneiden in Tests beim verbalen Gedächtnis meist deutlich besser ab als Männer. Das könnte eine beginnende Demenz maskieren, weil Frauen in Demenztest dann bei diesem Punkt immer noch überdurchschnittlich gut abschneiden. Werde das Geschlecht bei verbalen Gedächtnistests berücksichtigt, könne eine Demenz bei Frauen also früher diagnostiziert werden.