Seltene Gendefekte als Ursachen für Kleinhirnerkrankungen

Einführung

Das Kleinhirn, ein wichtiger Teil des Gehirns, spielt eine entscheidende Rolle bei der Koordination von Bewegungen und der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts. Seltene Gendefekte können zu einer Unterentwicklung oder Schädigung des Kleinhirns führen, was eine Vielzahl von neurologischen Störungen verursachen kann. Dieser Artikel beleuchtet einige dieser seltenen Gendefekte, die als Ursachen für Kleinhirnerkrankungen identifiziert wurden, und gibt Einblicke in ihre Symptome, Diagnose und aktuelle Behandlungsansätze.

Pontozerebelläre Hypoplasie (PCH)

Die Pontozerebelläre Hypoplasie (PCH) ist eine Gruppe von seltenen, genetisch bedingten Erkrankungen, die durch eine Unterentwicklung des Kleinhirns und der Pons (ein Teil des Hirnstamms) gekennzeichnet sind. Es gibt verschiedene Subtypen von PCH, wobei PCH Typ 2 (PCH-2) einer der häufigsten ist.

Ursachen und Vererbung

PCH-2 wird durch Mutationen in Genen verursacht, die für die Entwicklung und Funktion des Kleinhirns wichtig sind. Eine Mutation auf einem einzigen DNA-Baustein kann Auslöser der Krankheit sein: Im Gen TSEN54 steht anstelle einer Guanin-Base nun der Baustein Thymin. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv. Das bedeutet, dass beide Elternteile Träger eines mutierten Gens sein müssen, damit ein Kind an PCH-2 erkrankt. Wenn beide Eltern Träger sind, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind die Krankheit erbt, 25 Prozent. Relativ viele Menschen tragen diese Mutation, bei der ein Chromosom des betroffenen Chromosomenpaars normal ausgeprägt und das andere Chromosom verändert ist. Konsequenzen hat das zunächst keine. Zeugen jedoch zwei Menschen, die zufällig beide diese Mutation auf einem ihrer Chromosomen tragen, ein Kind, kann es PCH-2 bekommen.

Symptome

Die Symptome von PCH-2 sind vielfältig und können von Person zu Person variieren. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Schwere geistige und körperliche Behinderung
• Unfähigkeit zu laufen oder zu sprechen
• Schluckbeschwerden
• Ständige Unruhe, Krämpfe und epileptische Anfälle
• Auffälligkeiten im Gesicht
• Mikrozephalie (kleiner Kopfumfang)

Viele Kinder mit PCH-2 sterben vor ihrem zehnten Geburtstag, oft plötzlich und unerwartet in der Nacht, meist an Krampfanfällen, bei denen die Atmung aussetzt, im Rahmen einer schweren Infektion an zu niedriger Körpertemperatur oder an Multiorganversagen. Deshalb ist Überwachung und Pflege rund um die Uhr nötig.

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Diagnose und Behandlung

Die Diagnose von PCH-2 kann während der Schwangerschaft durch eine Fruchtwasseruntersuchung oder nach der Geburt durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) gestellt werden. Bei der MRT zeigt sich das extrem verkleinerte Kleinhirn. Eine Heilung für PCH-2 gibt es derzeit nicht. Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen. Zu den unterstützenden Maßnahmen gehören:

• Magensonden zur Ernährung
• Physiotherapie zur Verbesserung der Beweglichkeit
• Medikamente gegen Epilepsie und Krampfanfälle
• Geräte zur Überwachung der Atmung im Schlaf

Forschung

Aufgrund der Seltenheit von PCH-2 ist die Forschung begrenzt. In Deutschland versucht die Elterninitiative PCH-Familie, auf die Situation ihrer Kinder aufmerksam zu machen. Wissenschaftler:innen arbeiten daran, die genetischen Grundlagen von PCH-2 besser zu verstehen und neue Therapieansätze zu entwickeln. Simone Mayer und ihre Forschungsgruppe an der Uni Tübingen versuchen zu entschlüsseln, wie und warum die Mutation eines einzigen Gens das Kleinhirn so schwer schädigt.

Ataxie Teleangiektasia (AT)

Die Ataxie Teleangiektasia (AT), auch Louis-Bar-Syndrom oder Boder-Sedgwick-Syndrom genannt, ist eine sehr seltene, erbliche Erkrankung, die im frühkindlichen Alter zum ersten Mal in Erscheinung tritt. Sie ist eine schwer verlaufende Erkrankung mit einer fortschreitenden Verschlimmerung.

Ursachen und Vererbung

Ursache ist eine vererbte Mutation eines bestimmten Genes (ATM-Gen). Dadurch kommt es zu einer gestörten Erkennung und Reparatur von DNA-Schäden, welche für die Symptomatik verantwortlich sind. Beide Eltern müssen Träger (sie sind selber gesund, können das mutierte Gen jedoch weitergeben) eines veränderten ATM Genes sein, damit es zu einer Erkrankung des Kindes kommt. Der Erbgang der Ataxia teleangiectasia ist somit autosomal rezessiv. Sind beide Eltern Träger, beträgt das Risiko ein Kind AT zu bekommen, jedoch trotzdem nur 25%.

Symptome

Die Ataxia teleangiectasia zeichnet sich durch verschiedene Symptome aus und wird deshalb auch als Syndrom bezeichnet. Charakteristisch für die AT sind:

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• Störung der Bewegungskoordination (Ataxie)
• Erweiterung kleiner Blutgefäße (Teleangiektasien)
• Immunschwäche
• Erhöhte Neigung zu Krebserkrankungen
• Allgemeine Entwicklungsstörungen

Ursache für die Störung der Bewegungskoordination ist ein Zelluntergang von Nervenzellen des Kleinhirnes. Die später hinzutretenden Erweiterungen kleiner Blutgefäße (Teleangiektasien) sind an der Haut und in den Augen gut zu beobachten. Sehr viele betroffene Patienten und Patientinnen zeigen eine Immunschwäche, vor allem bei Atmungsorganen. An AT erkrankte Patienten und Patientinnen haben eine 200 -1000-mal höhere Chance einen Tumor zu bekommen. AT Betroffene sind oft sehr zart gebaut. In der Pubertät verschlimmern sich die Entwicklungsstörungen. Es kann zu Störungen der Sexualität und des Wachstums kommen.

Diagnose und Behandlung

Heute ist noch keine heilende Behandlung des Louis-Bar-Syndroms bekannt. Es können bloß die einzelnen Symptome behandelt werden. Kommt es zum Beispiel zu einer Lungeninfektion können Antibiotika helfen. Eine Physiotherapie kann bei Bewegungsabläufen helfen. Mit Betroffenen sollte das Gehen so lange wie möglich trainiert werden. Die Atmung kann durch physiotherapeutische Übungen des Brustkorbes verbessert werden. Regelmäßige Ernährungskontrollen können bei Ernährungsschwierigkeiten helfen. Sehr wichtig ist auch ein aufklärendes Gespräch mit den Eltern. Ein MRT sollte dem Röntgen vorgezogen werden, da Röntgenstrahlung viel schädlicher für AT-Betroffene ist. Die Lebenserwartung ist für die Mehrzahl der Patienten deutlich herabgesetzt. Viele versterben im 2.- 3. Lebensjahrzehnt.

Dandy-Walker-Syndrom

Das Dandy-Walker-Syndrom ist eine seltene, angeborene Fehlbildung des Gehirns, die das Kleinhirn und die mit Flüssigkeit gefüllten Räume (Ventrikel) betrifft.

Ursachen

Das Dandy-Walker-Syndrom ist die Folge einer Entwicklungsstörung, die während der Schwangerschaft auftritt. Sie bewirkt, dass sich das Dach der vierten Hirnwasserkammer (Ventrikel) beim Embryo ausdehnt. Wie es zu dieser Entwicklungsstörung kommt, ist in den meisten Fällen unbekannt. Da die Ursache des Dandy-Walker-Syndroms meist unbekannt ist, kann man der Erkrankung nur schwer vorbeugen. Bei genetischen Erkrankungen, die zum Dandy-Walker-Syndrom führen können, steht Eltern gegebenenfalls für weitere Schwangerschaften eine gezielte vorgeburtliche Diagnostik (Pränataldiagnostik) zur Verfügung. Vermeidbare Risiken für eine Fehlbildung des Gehirns sind Alkoholkonsum und eine Röteln-Infektion während der Schwangerschaft. Gegen Röteln gibt es eine wirksame Schutzimpfung.

Symptome

Wie stark die Symptome ausgeprägt sind, hängt von vielen Faktoren ab. So spielt es zum Beispiel eine Rolle, ob ein sogenannter "Wasserkopf" (Hydrocephalus) vorhanden ist. In der frühen Kindheit zeigt sich das Dandy-Walker-Syndrom vor allem durch einen zu großen Kopfumfang. Beim Neugeborenen können die im Wachstum befindlichen Schädelknochen dem gesteigerten Hirndruck noch nachgeben - der Kopfumfang nimmt dadurch zu. Bei älteren Kindern können die Schädelknochen dagegen kaum noch nachgeben, so dass der Hirndruck steigt und zu Beschwerden führt. Der erhöhte Hirndruck kann auch die Funktion des Kleinhirns beeinträchtigen. Die geistige Entwicklung ist beim Dandy-Walker-Syndrom oft beeinträchtigt.

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Das Dandy-Walker-Syndrom ist gekennzeichnet durch:

• eine Fehlbildung des Kleinhirns: Der Kleinhirnwurm (Vermis cerebelli), also die Verbindung zwischen den beiden Kleinhirnhälften, fehlt oder ist unterentwickelt.
• eine Erweiterung der vierten Hirnwasserkammer (Ventrikel): Die vierte Hirnwasserkammer dehnt sich bis in die hintere Schädelgrube hinein aus, sodass sich dort Hirnwasser (Liquor) ansammelt und ein Hydrocephalus (sog. Wasserkopf) entsteht.

Etwa 90 Prozent der betroffenen Kinder entwickeln einen Hydrocephalus (sog. Wasserkopf).

Diagnose und Behandlung

Der Arzt kann erkennt das Dandy-Walker-Syndrom beim Neugeborenen in der Regel bereits kurz nach der Geburt mithilfe einer Ultraschalluntersuchung (Sonographie). Hierbei zeigt sich, ob das Kleinhirn fehlgebildet und der vierte Ventrikel erweitert ist. Für das Dandy-Walker-Syndrom gibt es keine ursächliche Therapie. Staut sich das Hirnwasser (Liquor) an und bewirkt, dass der Druck im Gehirn steigt, kann der Arzt einen kleinen Plastikschlauch legen. Dieser leitet das Wasser vom Hirn in das Bauchfell oder den rechten Herzvorhof ab (sog. Shunt-Anlage). Gleichgewichtsstörungen lassen sich durch krankengymnastische Übungen günstig beeinflussen.

Verlauf

Das Dandy-Walker-Syndrom kann sehrunterschiedlich verlaufen und bei einem sehr schweren Verlauf unter Umständen auch lebensbedrohlich sein. Generell sind die geistigen Fähigkeiten umso besser, je geringer der vorliegende Defekt ist. Die Prognose ist abhängig davon, wie stark andere Hirnstrukturen durch den "Wasserkopf" (Hydrocephalus) beeinträchtigt sind.

Autosomal-rezessive zerebelläre Ataxie (ARCA)

Die autosomal-rezessive zerebelläre Ataxie (ARCA) ist eine Gruppe von erblichen Erkrankungen, die durch den fortschreitenden Verlust von Nervenzellen im Kleinhirn gekennzeichnet sind.

Ursachen und Vererbung

ARCA wird durch Mutationen in Genen verursacht, die für die Funktion des Kleinhirns wichtig sind. Die Vererbung erfolgt autosomal-rezessiv, was bedeutet, dass beide Elternteile Träger eines mutierten Gens sein müssen, damit ein Kind an ARCA erkrankt.

Symptome

Die Symptome von ARCA sind vielfältig und können von Person zu Person variieren. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Koordinationsstörungen
• Gleichgewichtsprobleme
• Sprachstörungen
• Schluckbeschwerden
• Augenbewegungsstörungen

Im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung können selbst einfache Bewegungen, wie Sprechen, Zähneputzen oder eine Tasse zum Mund zu führen, eine Herausforderung werden.

Diagnose und Behandlung

Die Diagnose von ARCA wird in der Regel durch eine neurologische Untersuchung, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und eine genetischeTestung gestellt. Noch sind nicht alle Gene identifiziert, die zu dieser Erkrankungsgruppe führen können - es werden jedoch immer mehr aufgedeckt. Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös behandelbar. Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen. Zu den unterstützenden Maßnahmen gehören:

• Physiotherapie zur Verbesserung der Beweglichkeit
• Ergotherapie zur Verbesserung der Alltagsfähigkeiten
• Logopädie zur Verbesserung der Sprache und des Schluckens
• Medikamente zur Behandlung von Begleitsymptomen wie Muskelkrämpfen

Forschung

Forschende des DZNE widmen sich an mehreren Standorten in verschiedenen großen klinischen Studien der Erforschung von Ataxien. Der Schwerpunkt liegt dabei auf genetisch bedingten Ataxien. So nehmen sie den Verlauf spinozerebellärer Ataxien unter die Lupe und fahnden nach messbaren biologischen Merkmalen (sogenannten Biomarkern, z. B. im Blut oder im Nervenwasser) für die Früherkennung. Darüber hinaus widmen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE auch neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten.

Chiari-Malformation

Die Chiari-Malformation bezeichnet eine Fehlbildung am hinteren Schädel, am Übergang zwischen Hinterhaupt und Halswirbelsäule. Dabei verlagern sich Anteile des Kleinhirns (Tonsillen) in das Hinterhauptsloch (Foramen magnum). Die Chiari-Malformation gehört zu den häufigsten embryonalen Entwicklungsstörungen und bildet sich in der sechsten bis zehnten Schwangerschaftswoche aus. Sie wird nicht vererbet.

Typen

• Typ I: Verlagerung der Kleinhirntonsillen in das Hinterhauptsloch. Zusätzlich kann die Spinnenhaut (Arachnoidea) als eine Gehirnhülle verwachsen, dass die Zirkulation von Hirn- und Rückenmarksflüssigkeit behindert. Diese Zirkulationsstörung kann Ursache für eine Hohlraumbildung im Rückenmark (Syringomyelie) sein, die sich unter Umständen über das gesamte Rückenmark ausbreitet.
• Typ II: Leichte bis starke Verlagerung des Kleinhirns, kombiniert mit einer Fehlbildung des Hirnstammes. Im verlagerten Hirngewebe sterben Nervenzellen ab. Bei rund 80 Prozent der Betroffenen sind die Gehirnkammern, die das Hirn- und Nervenwasser bilden, krankhaft verändert. Dadurch kommt es zu einem Stau des Hirnwassers. Ein solcher Stau führt zu einer Erweiterung der Hirnkammern (Hydrocephalus/Wasserkopf).
• Typ III: Extrem selten. Zusätzlich zu den TYP II-Veränderungen, verlagern sich bei Typ III das Kleinhirn und/oder Teile des Hirnstammes in den Nackenbereich. Diese Gewebeverlagerung kann bei einer entwicklungsbedingten Lücke in den Schädelknochen auftreten und wird Enzephalozele genannt.
• Typ IV: Noch seltener. Er beschreibt eine genetisch bedingte Unterentwicklung (Hypoplasie) des Kleinhirns bei kleinerer, hinterer Schädelgrube, die im Wesentlichen mit Hirnwasser gefüllt ist.

Symptome

Meist beginnt die Symptomatik im Kindes- und Jugendalter. Es gibt aber auch Patient:innen, die bis zum 30. oder 40. Lebensjahr keine Beschwerden haben.

Diagnose und Behandlung

Die Diagnose erfolgt in der Regel durch eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns. Die Behandlung hängt von der Schwere der Symptome ab. In einigen Fällen ist keine Behandlung erforderlich. In anderen Fällen kann eine Operation erforderlich sein, um den Druck auf das Kleinhirn und das Rückenmark zu entlasten.

Autoimmunvermittelte zerebelläre Ataxie

Eine neue Art der zerebellären Ataxie wurde von einem Forschungsteam um Professor Dr. Kurt-Wolfram Sühs entdeckt. Der Autoantikörper namens Anti-DAGLA richtet sich gegen Kleinhirnzellen und führt so zu einer schweren Entzündung mit den entsprechenden Symptomen.

Entdeckung und Forschung

Die Forschenden entdeckten ihn im Nervenwasser von vier Betroffenen im Alter zwischen 18 und 34 Jahren, die unter ausgeprägten Gang-, Sprach- und Sehstörungen litten. Untersuchungen im Magnetresonanztomografen (MRT) zeigten einen deutlichen Substanzverlust des angegriffenen Kleinhirns. Einen der entscheidenden Beweise erbrachten die Forschenden, indem sie virale Genfähren mit dem Bauplan für das DAGLA-Protein beluden und in Zellkultur gaben. In den Zellen luden die Genfähren ihre Bauanleitung ab, die Zellen setzten sie um und produzierten das DAGLA-Protein auf ihrer Oberfläche. Dann wurden die Proben aus Nervenwasser und Blutserum der vier Betroffenen auf diese Zellkulturen gegeben. Das Ergebnis: Dort, wo die Zellen das Protein an ihrer Oberfläche gebildet hatten, dockte der Autoantikörper an, was sich in einem speziellen Färbemuster im Fluoreszenzmikroskop darstellen ließ.

Behandlung

Nach einer Behandlung mit entzündungshemmenden Medikamenten und einer Immuntherapie mit dem Wirkstoff Rituximab, der seit einigen Jahren erfolgreich zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, besserte sich der Gesundheitszustand bei drei der vier Betroffenen nachhaltig.

Diagnostische Bedeutung

Professor Sühs empfiehlt für die Diagnostik nur solche Anti-DAGLA als Marker für eine neue Form der progressiven Kleinhirnentzündung zu betrachten, die bei entsprechenden Krankheitszeichen im Nervenwasser nachgewiesen worden sind.

Weitere seltene Erkrankungen mit Kleinhirnbeteiligung

Neben den oben genannten Erkrankungen gibt es noch eine Reihe weiterer seltener genetischer Erkrankungen, die das Kleinhirn betreffen können. Dazu gehören:

• CAD - Cold Agglutinin Disease, auch Kälteagglutininkrankheit
• Dunbar-Syndrom
• Hereditäre Fruktoseintoleranz
• MEN (Multiple Endokrine Neoplasie)
• Phenylketonurie (PKU)
• Roberts-Syndrom
• Tay-Sachs-Krankheit
• Treacher-Collins-Syndrom
• Turner-Syndrom
• Van-der-Woude-Syndrom

Herausforderungen und Perspektiven

Die Erforschung seltener Gendefekte, die zu Kleinhirnerkrankungen führen, stellt eine große Herausforderung dar. Aufgrund der geringen Anzahl von Betroffenen ist es oft schwierig, ausreichend große Studien durchzuführen und die komplexen genetischen und molekularen Mechanismen, die der Entstehung dieser Erkrankungen zugrunde liegen, vollständig zu verstehen. Dennoch gibt es in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte in der genetischen Diagnostik und der Entwicklung neuer Therapieansätze. Die Identifizierung neuer Gene, die an der Entwicklung und Funktion des Kleinhirns beteiligt sind, sowie die Entwicklung von Gentherapien und anderen zielgerichteten Therapien eröffnen neue Perspektiven für die Behandlung von Kleinhirnerkrankungen, die durch seltene Gendefekte verursacht werden.

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