Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist der Prototyp einer Autoimmunkrankheit, von der weltweit schätzungsweise 3,41 Millionen Menschen betroffen sind, darunter 3,04 Millionen Frauen. Jedes Jahr erhalten etwa 340.000 Frauen und 60.000 Männer neu die Diagnose. Trotz medizinischer Fortschritte sprechen einige Patienten nicht auf die gängigen Therapien an. Die CAR-T-Zell-Therapie, die bereits in der Krebsmedizin erfolgreich eingesetzt wird, könnte nun auch für diese Patienten eine vielversprechende Option darstellen.
Systemischer Lupus Erythematodes: Eine Herausforderung für die Medizin
Viele Rheumapatienten sind frustriert, wenn sich ihre Krankheit trotz intensiver Therapie nicht bessert. Dies ist besonders problematisch bei systemischem Lupus erythematodes (SLE), da die Betroffenen ein hohes Risiko für Organschäden und vorzeitigen Tod haben.
Die aktuellen EULAR-Therapieempfehlungen wurden zuletzt 2019 aktualisiert. Demnach sollten alle Patienten Hydroxychloroquin erhalten und, falls dies nicht ausreicht, je nach Organbeteiligung Azathioprin, Methotrexat oder Mycophenolat. Bei weiterhin aktiver Krankheit kommen Belimumab, Cyclophosphamid oder Rituximab infrage. Patienten, bei denen diese Therapien versagen, haben ein hohes Risiko für Organversagen und vorzeitigen Tod. Selbst bei Patienten, denen die gängigen Therapien helfen, gelingt es bisher nicht, eine Remission ohne Medikamente zu erreichen oder den Lupus gar zu heilen. Hier wäre ein "Neustart" des Immunsystems erforderlich.
Die Rolle der B-Zellen und Autoantikörper
Grundlage der Erkrankung ist der Verlust der Immuntoleranz gegenüber nukleären Antigenen. Dies führt zur Bildung von Autoantikörpern gegen Doppelstrang-DNA und andere nukleäre Antigene, was eine Entzündungsreaktion in verschiedenen Organen wie Nieren, Herz, Lunge und Haut auslöst. Da die B-Zell-Antwort der Immunreaktion vorausgeht, könnte eine B-Zell-Blockade eine sinnvolle Therapiestrategie sein.
Dieser Ansatz funktioniert durch die Blockade des CD20-Rezeptors auf den B-Zellen, wie Studien mit den CD20-Antikörpern Belimumab, Obinutuzumab und Rituximab zeigen. Diese Medikamente sind zwar effektiv, aber einige Formen von schwerem SLE scheinen resistent zu sein. Eine beträchtliche Anzahl von B-Zellen entgeht der Depletion, was verhindert, dass die autoimmune Reaktion effektiv unterbrochen werden kann. Autoreaktive B-Zellen persistieren in den lymphatischen Organen und in den entzündeten Geweben. Zudem exprimieren Plasmablasten (Vorläufer von B-Zellen) sowie langlebige Plasmazellen CD20 nicht und entgehen so der Behandlung mit Rituximab.
Lesen Sie auch: Sepsis und resultierende Lähmungserscheinungen
CAR-T-Zell-Therapie: Ein neuer Ansatz zur Behandlung von SLE
Eine vielversprechende neue Behandlungsmethode, die bereits in der Krebsmedizin erfolgreich eingesetzt wird, ist die CAR-T-Zell-Therapie. Am Universitätsklinikum Erlangen wurden fünf Patienten mit schwerem systemischem Lupus erythematodes mit gentechnisch veränderten Immunzellen behandelt.
Funktionsweise der CAR-T-Zell-Therapie
CAR-T-Zellen werden seit einigen Jahren erfolgreich in der Krebsmedizin gegen hämatologische Neoplasien eingesetzt. In der Europäischen Union sind inzwischen mindestens sechs CAR-T-Zell-Produkte zugelassen. CAR-T-Zellen sind körpereigene Zellen von Patienten, die mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) versehen sind. Dieser synthetisch hergestellte Rezeptor besitzt Eigenschaften von monoklonalen Antikörpern und T-Zell-Rezeptoren.
Krebszellen entziehen sich dem Angriff durch T-Lymphozyten, da diese die Krebszellen nicht mehr "erkennen". Mithilfe der CAR-T-Zell-Therapie werden die Tumorzellen für die Immunzellen wieder "sichtbar" gemacht, sodass sie angegriffen werden können.
Der CAR ist ein transmembraner Rezeptor, der aus einer Antigenbindedomäne auf der Außenseite der CAR-T-Zellen, der Hinge-Region und einer oder mehreren Signaldomänen im Inneren der CAR-T-Zelle besteht. Die äußere Antigenbindungsdomäne sorgt dafür, dass sich die CAR-T-Zellen genau gegen den entsprechenden Tumor richten. Wie ein monoklonaler Antikörper bindet diese äußere Domäne spezifisch an ein bestimmtes Antigen auf der Tumorzelle. Die intrazellulären Signaldomänen vermitteln die Aktivierung der T-Zellen, die dann die Krebszellen eliminieren können.
Herstellung von CAR-T-Zellen
Die Herstellung von CAR-T-Zellen ist aufwendig und teuer, da sie für jeden Patienten individuell maßgeschneidert werden müssen. Zunächst werden dem Patienten mittels Leukapherese T-Lymphozyten entnommen und an das Labor des Herstellers geschickt. Dort werden die Zellen aufgereinigt, aktiviert und mit dem CAR ausgestattet. Dies geschieht mittels Gentransfer, wobei ein inaktives Virus in die T-Zellen eingeschleust wird, in dessen Genom vorab das Gen mit dem Bauplan für den CAR eingeschleust wurde. Die T-Zellen produzieren daraufhin den Rezeptor, den sie auf ihre Oberfläche bringen. Jeder Schritt der Produktion unterliegt den Regeln der "Good Manufacturing Practice". Die CAR-T-Zellen werden vermehrt und bis zur Applikation eingefroren.
Lesen Sie auch: Meningitis und Sepsis durch Meningokokken
Ablauf der Therapie
Eine lymphodepletierende Chemotherapie ist essenziell, damit sich die CAR-T-Zellen im Patienten vermehren können. Der Patient erhält die CAR-T-Zellen dann als Infusion, meist über einen zentralen Venenkatheter. Nun können die CAR-T-Zellen mit ihrem Rezeptor die Tumorzellen erkennen und zerstören. In den Zulassungsstudien wurden 12-Monats-Überlebensraten zwischen 44 und 83 % erreicht.
CAR-T-Zell-Therapie bei SLE: Ein Neustart des Immunsystems
Die Idee der CAR-T-Zell-Therapie bei SLE ist es, die CD19-positiven B-Zellen und die Plasmablasten in den Geweben vollständig zu entfernen. Dies soll einen "Neustart" des Immunsystems ermöglichen, sodass es nicht mehr autoreaktiv reagiert. Idealerweise bräuchten die Patienten dann keine Immunsuppressiva mehr.
Für die CAR-T-Zell-Therapie gegen B-Zell-Leukämien wählten die Entwickler das CD19-Oberflächenantigen als Ziel aus, da bei diesen Leukämien eine Proliferation von entarteten B-Zellen stattfindet. Sie statteten die CAR-T-Zellen mit einem Rezeptor aus, der an das CD19 auf den malignen B-Zellen bindet. Mithilfe ihres künstlichen Antigenrezeptors erkennen die CAR-T-Zellen gezielt die Tumorzellen, die das entsprechend passende Antigen exprimieren, in diesem Fall CD19. Durch den Kontakt mit den CAR-T-Zellen werden die Zellen getötet.
Die Erlanger Forscher haben deshalb individuell für ihre Studienpatienten CAR-T-Zellen hergestellt, die ebenfalls eine Bindungsstelle für CD19 auf ihrer Oberfläche haben. Die so veränderten Zellen bekamen die Patienten zurückinfundiert. Vorher erhielten sie wie die Leukämiepatienten eine Chemotherapie mit Fludarabin und Cyclophosphamid. Die lymphodepletierende Chemotherapie dient im Wesentlichen dazu, die körpereigenen T-Lymphozyten zu eliminieren, um den CAR-T-Zellen Platz für Vermehrung zu geben.
Erste Ergebnisse vielversprechend
Nach ersten positiven Ergebnissen im Mausmodell bewährten sich die CAR-T-Zellen auch bei fünf jungen Betroffenen mit weit fortgeschrittenem SLE (vier Frauen, ein Mann). Diese erhielten als weltweit erste Lupuspatienten eine CAR-T-Zell-Therapie. Die vorher hohe Krankheitsaktivität, die schon die Nieren geschädigt hatte, ging durch die Therapie deutlich zurück. Alle fünf Patienten erreichten nach drei Monaten eine komplette Remission gemäß DORIS-Kriterien. Der SLE-Disease-Activity-Index-Score nach drei Monaten betrug im Median null. Die Patienten brauchten im Beobachtungszeitraum von im Schnitt acht Monaten nach der CAR-T-Zell-Infusion keine Immunsuppressiva mehr, auch nicht, nachdem die normalen B-Zellen wieder rekonstituiert waren. Dies passierte im Schnitt nach 110 Tagen nach der Infusion. Die wieder aufgetretenen B-Zellen zeigten keine Autoreaktivität. Alle fünf Patienten vertrugen die CAR-T-Zell-Therapie gut.
Lesen Sie auch: Sepsis und kognitiver Abbau
Ein mildes Zytokin-Release-Syndrom (CRS), das gut mit Paracetamol oder Metamizol behandelt werden konnte, trat bei drei Patienten auf. Bei zwei Patienten hielt das Fieber zwei Tage an und bei einem drei Tage. Dieser Patient erhielt zusätzlich eine Infusion mit Tocilizumab, der Standardbehandlung in solchen Fällen. Keiner der Patienten entwickelte ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), eine gefürchtete Nebenwirkung der CD19-CAR-T-Zell-Therapie.
In den ersten fünf Tagen wurden bei vier von fünf Patienten erhöhte Werte von C-reaktivem Protein (CRP) und Interleukin-6 (IL-6) registriert. "CRP und IL-6 sind typische unspezifische Entzündungsmarker, die bei CRS ansteigen", erklärt Mackensen. Bisher hat das Erlanger Team sechs Patientinnen und Patienten mit CD19-CAR-T-Zellen erfolgreich behandelt. Demnächst soll eine klinische Phase-I/II-Studie gestartet werden (CASTLE-Studie). Daneben hat das Team drei Patienten mit systemischer Sklerose und zwei Patienten mit Polymyositis behandelt, auch hier kam es zu einem Ansprechen.
Expertenmeinungen
Prof. Dr. Andreas Mackensen, federführender Autor der "Nature"-Studie und Direktor der Medizinischen Klinik 5, Hämatologie und Internistische Onkologie, am Universitätsklinikum Erlangen, erklärt: "Wir sind vor drei Jahren auf eine sehr interessante Publikation gestoßen. Die Autoren hatten damals in einem präklinischen Lupusmausmodell gezeigt, dass der Transfer von CD19-CAR-T-Zellen zu einer signifikanten Reduktion der Proteinurie und der Anti-DNS-Antikörper führt und das Überleben der Mäuse verlängert. Da wir in unserer Klinik entsprechende Reinräume und eine Herstellungserlaubnis für die Produktion von CD19-CAR-T-Zellen haben, konnten wir gemeinsam mit der Klinik für Rheumatologie und Immunologie mit dem Kollegen Georg Schett sehr rasch diesen Ansatz in die Klinik übertragen."
Ein anderer Experte äußerte sich wie folgt: "Unter Experten war schon etwas länger bekannt, dass CAR-T-Zellen gegen systemischen Lupus erythematodes eingesetzt werden können - auch aus der ersten Publikation im 'New England Journal of Medicine'. Aber ich hatte nicht erwartet, dass der Effekt so durchgreifend sein würde. Das Besondere an den Ergebnissen der Kollegen um Mackensen ist, dass schwer kranke Lupuspatientinnen und -patienten praktisch gesund werden und keine Therapie mehr benötigen. Das kommt einer Heilung zumindest schon sehr nahe."
Ein weiterer Experte fügt hinzu: "Das Konzept hat bei SLE genauso Sinn wie bei Krebserkrankungen: Bei beiden Erkrankungen ist es sinnvoll, CD19+ B-Zellen und die daraus entstehenden Zellen auszuschalten. Beim Lymphknotenkrebs schaltet man so bösartige B-Zellen aus, beim Lupus die B-Zellen, die für die Autoantikörper verantwortlich sind. Für einen ersten Einsatz ist die Studie sehr gut gemacht. Der massive Effekt erspart ein bisschen die Kontrollgruppe, die sonst aber schon notwendig sein wird, wenn es zu einer Routinemethode werden soll. Die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie ist deutlich besser als bei unseren bisherigen Therapien. Ähnliche Effekte sehen wir bisher nur nach autologer Stammzelltransplantation, die aber mit einer hohen prozeduralen Mortalität einhergeht. Für die Größenordnung des Effekts waren die Nebenwirkungen bei den ersten fünf Patienten sehr moderat. Nur in einem Fall musste Tocilizumab eingesetzt werden, um ein Problem mit freigesetzten Zytokinen zu beherrschen. Letztendlich werden wir aber erst nach weiteren Studien wissen, wie sicher die Behandlung ist."
Mögliche Anwendungsbereiche und Zukunftsperspektiven
"Grundsätzlich kommen alle Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die über autoreaktive B-Zellen vermittelt werden, für eine CD19-CAR-T-Zell-Therapie infrage", sagt Mackensen. In Erlangen sind bislang auch zwei Patienten mit Polymyositis und drei Patienten mit systemischer Sklerose mit CD19-CAR-T-Zellen erfolgreich behandelt worden. "Ich denke, der Ansatz hat auch bei diesen Erkrankungen sehr viel Sinn, da der 'unmet medical need' hier noch größer ist als beim Lupus", so Mackensen.
Ein Experte merkt an: "Ich halte die CAR-T-Zell-Therapie bei systemischem Lupus erythematodes für einen eleganten immunologischen Ansatz, da sie körpereigene 'umprogrammierte' T-Zellen nutzt. Der Vorteil dieser Behandlung: Man kann sich auch gut CAR-T-Zellen vorstellen, die gegen andere Oberflächenmarker als CD19 gerichtet sind. In der Hämatologie gibt es das beispielsweise gegen BCMA, das B-Zell-Maturation-Antigen."
Allerdings gibt es auch Einschränkungen: "Aufgrund der Komplexität und der Kosten dieser Therapie denke ich aber, es wird vorerst noch nur eine Rettungstherapie für besonders schwer kranke, therapierefraktäre Patientinnen und Patienten bleiben", so ein Experte. "Von einer Heilung dürfen wir streng genommen nicht sprechen. Denn Heilung würde definitionsgemäß bedeuten, dass wir die Ursache der Erkrankung beseitigen. Da wir aber die Ursache für die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen nicht kennen, bedeutet dies keine 'echte' Heilung. Es kann aber sein, dass man mit solch einer Therapie eine Heilung erreicht. Zumindest ist man bei den fünf SLE-Patienten einer Heilung so nahegekommen, wie es bisher mit keiner anderen Therapie gelang. Vergleichen ließe sich das allenfalls mit einer Stammzelltherapie, die sich aber beim Lupus aus verschiedenen Gründen nicht durchsetzen konnte, u. a. weil die Chemotherapie hierbei deutlich intensiver ist als bei der CAR-T-Zell-Therapie."
Die CAR-T-Zell-Therapie kommt derzeit außerhalb von Studien nur für schwer kranke Patienten infrage, für die die Standardtherapie nicht ausreicht. "Das wird man im Einzelfall sehr sorgfältig interdisziplinär abwägen müssen", so ein Experte.
Kosten und Verfügbarkeit
Die CAR-T-Zell-Therapie ist derzeit noch sehr teuer, da die Herstellung der Zellen individuell für jeden Patienten erfolgt. "Bestätigt sich in größeren Studien, dass sich mit der CAR-T-Zell-Therapie vollständige und lang anhaltende Remissionen schwerer Verläufe erzielen lassen, lohnt sich die teure Behandlung auf jeden Fall", so ein Experte. "Ich vermute auch, dass die Therapie bald deutlich preiswerter wird, weil die Herstellung von CAR-T-Zellen demnächst in den Kliniken, also 'vor Ort', möglich sein wird und damit schneller und preiswerter erfolgen kann."
Sepsis und Multiple Sklerose: Ein komplexes Zusammenspiel
Ein weiterer Aspekt, der im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen und der CAR-T-Zell-Therapie relevant ist, ist das Risiko von Infektionen, insbesondere Sepsis. Eine Sepsis ist eine lebensbedrohliche Komplikation, die durch eine überschießende Reaktion des Körpers auf eine Infektion ausgelöst wird.
Stammzelltransplantation bei Multipler Sklerose und das Sepsis-Risiko
Eine Immunablation gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation hat in einer Behandlungsreihe 23 Patienten im Frühstadium einer sehr aggressiven Multiplen Sklerose langfristig vor weiteren Rezidiven der Autoimmunerkrankung bewahrt. Dies wurde im Lancet veröffentlicht, wobei die Mediziner von einem Wendepunkt in der Behandlung der Multiplen Sklerose sprachen. Der Tod eines Patienten an einer Sepsis weist jedoch auf die Risiken der Therapie hin, die nur für eine Minderheit der Patienten infrage kommen dürfte.
Die Multiple Sklerose gehört zu den Autoimmunerkrankungen, bei denen Zellen des Immunsystems körpereigene Zellen angreifen und zerstören. Der Austausch des erkrankten Immunsystems durch ein gesundes könnte die Erkrankung deshalb heilen. Dies ist durch eine Stammzelltherapie möglich, vor der Neurologen jedoch lange zurückschreckten.
Die Verwendung von allogenen Stammzellen eines fremden Spenders scheitert daran, dass die Spenderzellen im Empfänger eine Graft-versus-Host-Reaktion auslösen würden, deren Folgen schlimmer wären als die Autoimmunerkrankung selbst. Bei Verwendung von allogenen Stammzellen muss sichergestellt werden, dass die Transplantate wirklich frei sind von „autoreaktiven“ Abwehrzellen, die auf eine Autoimmunreaktion geprägt sind und nach der Behandlung die Erkrankung von Neuem starten würden.
Ein wichtiger Aspekt ist die Sicherheit der Patienten: Vor der Stammzelltherapie muss das alte Immunsystem ausradiert werden. Die dabei eingesetzten Medikamente sind hochtoxisch. Noch gefährlicher sind die ersten Tage und Wochen nach der Stammzelltherapie. Bis sich das neue Immunsystem etabliert hat, sind die Patienten Krankheitserregern gegenüber weitgehend wehrlos.
Studien zur Stammzelltherapie bei MS
In den USA, Schweden und Kanada wurden in den letzten Jahren Stammzelltherapien bei MS-Patienten durchgeführt. Die besten Ergebnisse hat dabei offenbar das Team um Harold Atkins vom Ottawa Hospital erzielt. Zwischen Oktober 2001 und Dezember 2009 wurden insgesamt 24 Patienten behandelt. Alle litten an einer rasch fortschreitenden Variante der Erkrankung. Die war entweder eine schubförmig remittierende MS oder eine sekundär progrediente MS.
Bei allen Patienten war es innerhalb von fünf Jahren zu einer Behinderung von mindestens 3,0 Punkten auf der EDSS-Skala gekommen, obwohl alle Patienten mit mindestens einem Basistherapeutikum behandelt wurden, das das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen soll. Die Forscher achteten darauf, dass die Organfunktionen der Patienten intakt waren. Die Gefahr, dass die Patienten die Therapie nicht überleben, sollte möglichst gering bleiben.
Die Behandlung begann mit der sogenannten Mobilisierung des Knochenmarks. In dieser Zeit werden die Stammzellen durch Filgrastim vermehrt und durch Cyclophosphamid aus dem Knochenmark ins Blut gelockt. Nach zehn Tagen Behandlung erfolgte eine Leukopherese, mit der die Abwehrzellen aus dem Blut „gefischt“ werden. Für den Notfall, dass die Stammzellen später nicht angehen sollten, wurde auch eine Knochenmarkprobe entnommen.
Der nächste Schritt war die sogenannte Konditionierung. Die Patienten wurden über vier Tage hochdosiert mit Busulfan, Cyclophosphamid und Antithymozytenglobulin behandelt. Dadurch wurde das alte Immunsystem beseitigt. Am letzten Tag dieser Behandlung erhielten die Patienten die Stammzellen zurück infundiert. Danach verbrachten sie mehrere Wochen auf einer Isolationsstation, wo sie vor äußeren Keimen geschützt wurden.
Wie gefährlich diese Zeit ist, zeigt der Tod eines Patienten. Er starb 62 Tage nach der Transplantation an einer massiven Lebernekrose. Ursache war ein Verschluss der Lebervenen im Rahmen einer Sepsis mit Klebsiella. Ein zweiter Patient erholte sich dank intensivmedizinischer Betreuung von dem sinusoidalen Obstruktionssyndrom. Alle anderen Patienten überstanden die Nebenwirkungen der Konditionierung und die vulnerable Phase nach der Transplantation.
Langzeitergebnisse der Stammzelltherapie bei MS
Wie Atkins berichtet, ist es seither (in median 6,7 Jahren oder 179 Patientenjahren) bei keinem Studienteilnehmer zu einem erneuten Krankheitsschub der MS gekommen, während die Patienten vor der Behandlung im Durchschnitt 1,2 Schübe pro Jahr (167 Schübe in 146 Patientenjahren) erlebt hatten.
In keiner von inzwischen 327 kernspintomographischen Aufnahmen wurde auch nur eine einzige neue aktive entzündliche Läsion entdeckt, während vor der Behandlung auf 48 Scans insgesamt 188 Läsionen vorhanden waren. Kein einziger Teilnehmer nimmt laut Atkins derzeit MS-Medikamente ein.
Bei 70 Prozent der Teilnehmer konnte das Fortschreiten der Erkrankung komplett gestoppt werden. Die Hirnatrophie, die ein Maß für eine Krankheitsprogression ist, kehrte auf das Niveau einer normalen Alterung zurück. Bei 40 Prozent der Teilnehmer kam es zu einer dauerhaften Verbesserung von Sehkraft, Muskelschwäche oder Gleichgewichtsstörungen. Atkins führt dies auf Reparaturvorgänge im Gehirn zurück. Einige Teilnehmer besuchen inzwischen wieder die Schule oder sind berufstätig. Einige haben geheiratet oder sich verlobt. Zwei haben Kinder gezeugt (mit vor der Behandlung archivierten Eizellen oder Spermien).
Vergleich mit anderen MS-Therapien
Dies sind auch für Jan Dörr vom Exzellenzcluster NeuroCure an der Charité beeindruckende Ergebnisse. Die Stammzelltherapie übertreffe damit die Wirkung von Alemtuzumab, dem derzeit stärksten MS-Medikament. Wegen ihrer Risiken werde die Therapie jedoch auf absehbare Zeit eine Behandlung für ausgewählte Patienten bleiben nach einer sorgfältigen Abwägung von Nutzen und Risiken. Die Klinik in Ottawa weist in ihrer Pressemitteilung darauf hin, dass sie die Therapie nur für Patienten mit gültiger kanadischer Krankenversicherung anbietet.
In den letzten Jahren hatten auch andere Gruppen über erste Ergebnisse der Stammzellbehandlung berichtet. Sowohl an der Universität Uppsala als auch an der Feinberg School of Medicine in Chicago war es jedoch in einzelnen Fällen zum Fortschreiten der MS gekommen. Atkins führt den Unterschied auf die Aufbereitung der Stammzellen nach der Leukopherese zurück. Die Forscher benutzen ein Verfahren, das mittels einer immunmagnetischen Selektion potenziell autoreaktive Zellen aus dem Transplantat entfernt. Eine Einschränkung der Studie ist das Fehlen einer Vergleichsgruppe.
Sepsis: Eine ständige Bedrohung
Sepsis ist eine der häufigsten Todesursachen weltweit, insbesondere in Entwicklungsländern. Sie entsteht, wenn das Immunsystem nicht nur die Bakterien, sondern auch körpereigenes Gewebe angreift, was innerhalb kürzester Zeit zu einem Multiorganversagen führen kann. Selbst bei bester medizinischer Versorgung sterben etwa 30 Prozent der Sepsis-Patienten.
Prävention von Sepsis bei Neugeborenen
Eine Studie mit mehr als 4.500 Neugeborenen in Indien zeigte, dass die Gabe einer synbiotischen Mischung aus Probiotika und Präbiotika in den ersten Lebenstagen das Risiko von Sepsis und Todesfällen in den ersten zwei Lebensmonaten um 40 Prozent reduzieren konnte.
Sepsis und neurologische Folgen
Infektionen können eine heftige Immunreaktion des Körpers auslösen. Forscher der Technischen Universität Braunschweig konnten in einer Studie mit Mäusen zeigen, dass eine Sepsis auch nach der Genesung noch langfristige Auswirkungen auf das Gehirn und das Lernverhalten haben kann. Eine Hemmung des Proteinkomplex NLRP3 könnte diese negativen Auswirkungen verhindern.
Neuroinflammation, also entzündliche Prozesse im Gehirn, spielen auch bei einer Sepsis eine große Rolle. Mikrogliazellen sind Immunzellen im Gehirn und gehören zum angeborenen menschlichen Immunsystem. Wenn Krankheitserreger das Gehirn befallen, aktivieren sie spezielle Proteinkomplexe, so genannte Inflammasome. Diese lösen eine Neuroinflammation aus, eine entzündliche Reaktion im Gehirn, um die Krankheitserreger unschädlich zu machen. In der Regel endet diese Reaktion mit dem Gesundwerden.
Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass eine Sepsis eine chronische Entzündung des Gehirns verursachen und so langfristige negative Konsequenzen haben kann. Um das zu untersuchen hat das Team um Professor Korte zusammen mit Professor Heneka aus Bonn eine Studie mit Mäusen gemacht. Den Tieren wurden Bestandteile der Zellmembran von Bakterien injiziert, um eine Sepsis auszulösen. Nach drei Monaten haben sich die Wissenschaftler dann die Gehirne und das Lernverhalten der Tiere angeschaut: Dabei zeigte sich, dass ihre Nervenzellen weniger Synapsen hatten und die synaptische Plastizität eingeschränkt war, also die Fähigkeit ihrer Synapsen, sich als Voraussetzung zum Lernen verstärken zu können. Dadurch lernten die Tiere im Verhaltenstest schlechter als die Kontrollgruppen.
Das Forscherteam vermutete, dass die entzündlichen Reaktionen im Gehirn der Mäuse durch das Inflammasom NLRP3 ausgelöst werden. In einem nächsten Schritt haben sie deshalb so genannte Knockout-Mäuse verwendet, die kein NLRP3-Molekül produzierten, und haben bei weiteren Mäusen das NLRP3 mit Wirkstoffen akut gehemmt. Das Ergebnis: Ohne das NLRP3 entstanden keine chronischen Entzündungen im Gehirn. Dadurch hatte die Sepsis auch keine negativen Auswirkungen auf das Lernverhalten der Tiere.
Immunschwäche nach Rückenmarkverletzung
Akut querschnittgelähmte Menschen sind besonders anfällig für Infektionen, etwa für Atem- oder Harnwegsinfekte. Komplikationen dieser Art sind im schlimmsten Fall tödlich oder aber sie beeinträchtigen die Regeneration.
Die Forschenden gehen davon aus, dass es infolge der schweren Verletzung zu einer gestörten Kommunikation zwischen dem Gehirn und Teilen des autonomen Nervensystems im Rückenmark kommt. Die ausbleibende Koordination von Nerven- und Immunsystem mündet schließlich in einer systemischen Immunschwäche. Marker im Blut, die mit einem solchen Defizit einhergehen, sollen dabei helfen, die Infektionsanfälligkeit frühzeitig individuell abzuschätzen und zu behandeln.
Für schwerwiegende Rückenmarksverletzungen konnten Forscher nachweisen, dass eine reduzierte Anzahl von HLA-DR-Molekülen pro Monozyt zu einer Deaktivierung dieser Immunzellen führt. Eine Immunschwäche nach Rückenmarkverletzung wird auch Spinal Cord Injury-induced Immune Deficiency Syndrome (SCI-IDS) genannt. Wie die aktuelle Studie zeigt, ist sie bei Menschen mit schweren, neurologisch vollständigen Rückenmarksverletzungen oberhalb der Brustwirbelsäule am stärksten ausgeprägt.