Die Spastik, eine häufige Begleiterscheinung der Multiplen Sklerose (MS), betrifft bis zu 80 % der MS-Patienten. Sie entsteht durch Schädigungen absteigender Bahnsysteme in Gehirn, Hirnstamm und/oder Rückenmark. Die Folgen sind vielfältig und beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen erheblich. Dieser Artikel bietet einen umfassenden Überblick über die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten der Spastik, insbesondere im Kontext der MS.
Einleitung
Die Spastik manifestiert sich durch eine erhöhte Muskelspannung, die zu Bewegungseinschränkungen, Schmerzen, Schlafstörungen und in schweren Fällen zu spinalen Bewegungsautomatismen führen kann. Da diese Symptome im Laufe der Erkrankung zunehmen, sind die Aktivitäten des täglichen Lebens und die Lebensqualität der Betroffenen stark beeinträchtigt. Eine symptomatische Therapie, die darauf abzielt, die Funktionalität zu verbessern oder zu erhalten, ist daher von großer Bedeutung.
Spastik bei Multipler Sklerose
Multiple Sklerose ist eine immunvermittelte, chronische Erkrankung des zentralen Nervensystems, die typischerweise im jungen Erwachsenenalter beginnt. Die Erkrankung präsentiert sich phänotypisch sehr vielfältig und kann, je nach Lokalisation der Läsionen, unterschiedliche Symptome hervorrufen. Neben einer spezialisierten fachärztlichen neurologischen Behandlung ist eine umfassende Betreuung durch Hausärzte und/oder Internisten erforderlich.
Eines der häufigsten Symptome der MS ist die Spastik. Ursächlich für die Manifestation spastischer Symptome ist eine Schädigung absteigender Bahnsysteme in Gehirn, Hirnstamm und Rückenmark. Dabei spielt eine Imbalance inhibitorischer und exzitatorischer Einflüsse auf das Alpha-Motoneuron eine Rolle. Im Wesentlichen kommt es zu einer Enthemmung physiologischer Eigenreflexe auf Rückenmarksebene. Auch lokale Schädigungen von Verbindungen spinaler Interneuronen können spastische Symptome auslösen.
Eine große Untersuchung aus den USA mit mehr als 20.000 MS-Patienten zeigte, dass 84,3 % der Patienten an Spastik litten. In einer deutschen Querschnittsstudie mit über 400 Patienten mit MS-induzierter Spastik lag der Anteil an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Symptomatik mit 72,7 % deutlich höher. Die Spastik betrifft in erster Linie die Beine, während Rumpf und Arme seltener betroffen sind. Die häufigsten klinischen Manifestationen sind Tonuserhöhungen während aktiver Bewegung und passiver Dehnung, statische und weitgehend permanente, unprovozierte Tonuserhöhungen sowie paroxysmal, das heißt spontan auftretende, schmerzhafte phasische Muskelspasmen. Die Phänomenologie kann sich im Krankheitsverlauf stark ändern.
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Die Spastik kann Limitierungen in der Mobilität, Schmerzen, Schlafstörungen und in schweren Fällen spinale Bewegungsautomatismen verursachen. Aufgrund dieser Symptome, die im Laufe der Erkrankung zunehmen, sind Aktivitäten des täglichen Lebens und die Lebensqualität beeinträchtigt.
Therapie der Spastik
Die symptomatische Therapie ist für die Patienten von großer Bedeutung, da sie dazu beitragen kann, die Funktionalität und damit einhergehend die Lebensqualität zu verbessern und weitere Funktionsstörungen zu verhindern.
Die Ziele einer Behandlung der Spastik sind:
- Elimination oder Vermeidung von Triggern, die die Spastik auslösen oder verstärken
- Besserung motorischer Funktionen
- Schmerzlinderung
- Erleichterung der Pflege
- Vermeidung von Komplikationen wie Kontrakturen, Dekubitus
Die spezifische Behandlung der Spastik gliedert sich in nichtpharmakologische und pharmakologische Interventionen. Die Physiotherapie, deren Wirksamkeit als unstrittig gilt, sollte als Grundlage der Therapie eingesetzt werden. Dabei können sowohl apparative als auch nichtapparative Methoden zum Einsatz kommen. Da die Wirkung physiotherapeutischer Maßnahmen allein nicht immer ausreicht, wird von der Leitlinienkommission der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und dem Kompetenznetz Multiple Sklerose (KKNMS) patientenspezifisch eine medikamentöse Therapie empfohlen.
Medikamentöse Therapie der Spastik
Zur medikamentösen Behandlung werden Antispastika in Mono- oder Kombinationstherapie eingesetzt. Die in Deutschland zur Anwendung kommenden Antispastika haben pharmakologisch verschiedene Ansatzpunkte. Nicht alle haben eine Zulassung für die MS-induzierte Spastik. Für einige der derzeit eingesetzten Antispastika liegen wenige evidenzbasierte Daten zur Wirksamkeit vor. Die Wirkung ist nicht immer befriedigend und die für eine bessere Wirksamkeit notwenigen Dosierungen gehen zum Teil mit erheblichen Nebenwirkungen einher.
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Von der Leitlinienkommission werden Baclofen, ein GABAB-Agonist, oder Tizanidin, ein Alpha-2-Rezeptoragonist, zur Verringerung der Spastik empfohlen. Gabapentin ist insbesondere zur Therapie der phasischen Spastik und den mit ihr oft einhergehenden Schmerzen geeignet. Bei schwerer Spastik kommt die intrathekale Applikation von Baclofen über ein entsprechendes Pumpsystem infrage. Medikamente der zweiten Wahl sind Tolperison und Dantrolen.
Überblick über gängige Antispastika
Baclofen: Wirkt als GABAB-Agonist und dämpft pathologisch überaktive Reflexbögen im Rückenmark. Es verringert Muskelspasmen, reduziert Kloni, vergrößert die Gelenkbeweglichkeit und mildert Spastik-induzierte Schmerzen. Häufige Nebenwirkungen sind Sedierung, Müdigkeit, Vertigo, Ataxie, Muskelschwäche, gastrointestinale Störungen und Hypotonie.
Tizanidin: Ist ein zentraler Alpha2-Agonist mit Hauptwirkort im Rückenmark. Es unterdrückt spinale und supraspinale Reflexe. Zu den häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen zählen Müdigkeit, Vertigo, Mundtrockenheit, Hypotonie und Bradykardie.
Gabapentin: Ist insbesondere zur Therapie der phasischen Spastik und den mit ihr oft einhergehenden Schmerzen geeignet.
Dantrolen: Hemmt als peripheres Muskelrelaxans die Ca2+-Freisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum der Skelettmuskelzelle und blockiert so die elektromechanische Kopplung. Aufgrund seiner potenziellen Hepatotoxizität und einer Verstärkung von Paresen sollte Dantrolen aber nur bei strenger Indikationsstellung eingesetzt werden.
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Tolperison: Gehört zur Gruppe der zentral wirksamen Muskelrelaxanzien. Seitdem die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) im Juni 2012 vor möglichen Hypersensitivitätsreaktionen warnte, ist Tolperison in Deutschland nur noch für die Behandlung von Spastizität nach Schlaganfall zugelassen.
Benzodiazepine: Benzodiazepine wie Diazepam oder Clonazepam werden als GABA-a-Agonisten trotz fehlender Zulassung seit Jahren bei spastischen Muskeltonuserhöhungen im Rahmen von Multipler Sklerose verordnet. Aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungsprofils gehören Benzodiazepine nicht zu den empfohlenen Medikamenten bei MS-induzierter Spastik.
Therapie mit Nabiximols (Sativex®)
Seit Juli 2011 ist Nabiximols (Sativex®) für die Kombinationstherapie der MS-induzierten Spastik für Patienten zugelassen, die nicht angemessen auf eine andere antispastische Arzneimitteltherapie angesprochen haben. Nabiximols ist ein Modulator des Endocannabinoid-Systems und wird auch in der Leitlinie empfohlen.
Nabiximols ist ein Pflanzenextrakt aus zwei Subspezies von Cannabis sativa. Die Inhaltsstoffe der unter streng überwachten Bedingungen kultivierten Pflanzen sind die Hauptwirkstoffe Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD), das selbst keine psychoaktive Wirkung hat.
THC ist ein partieller CB1- und CB2-Rezeptoragonist. Die Affinität zum CB1-Rezeptor ist jedoch größer, wodurch die psychoaktiven Eigenschaften von THC erklärt werden können. CBD hat an beiden Rezeptor-Subtypen eine geringere Affinität und wirkt antagonistisch am CB1-Rezeptor. Dies scheint der Grund dafür zu sein, dass CBD einigen der THC-induzierten Nebenwirkungen entgegen wirkt. Die beiden Hauptwirkstoffe THC und CBD wirken synergistisch, aber auch antagonistisch.
Für Nabiximols liegt mittlerweile ein umfangreiches Studienprogramm vor. In den randomisierten klinischen Studien wurden Patienten, die an mittelschwerer bis schwerer MS-induzierter Spastik litten und auf eine andere antispastische medikamentöse Therapie nicht angemessen angesprochen haben, zusätzlich mit Nabiximols behandelt. Im Vergleich zu Placebo konnte gezeigt werden, dass Nabiximols die Spastik signifikant verbesserte.
In einer kürzlich publizierten, den klinischen Alltag reflektierenden randomisierten klinischen Studie wurden Patienten, die auf einen vierwöchigen Anfangstherapieversuch mit einer Verringerung ihrer Spastik respondiert haben, anschließend zwölf Wochen entweder mit Nabiximols oder Placebo behandelt. Im primären Endpunkt, dem Grad der Spastizität, zeigte sich ein signifikanter Unterschied in den Behandlungsgruppen zum Ende der zwölfwöchigen Doppelblind-Phase. Bei signifikant mehr Patienten, die Nabiximols erhielten, reduzierte sich die Spastizität um mehr als 30%. Sowohl die Spasmenfrequenz als auch die Schlafunterbrechungen nahmen in der mit Nabiximols behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe signifikant ab. Mit dieser Studie konnte somit gezeigt werden, dass Patienten, die auf eine Nabiximols-Therapie innerhalb der ersten vier Behandlungswochen respondierten, auch im weiteren Verlauf von einer fortgesetzten Behandlung mit dem Medikament profitierten.
Für den Behandlungsalltag bedeutet dies, dass man innerhalb kurzer Zeit beurteilen kann, ob ein Patient auf diese Therapie anspricht und somit schnell die Entscheidung getroffen werden kann, ob eine Weiterbehandlung für den jeweiligen Patienten sinnvoll ist. Dies konnte inzwischen auch in einer in Deutschland durchgeführten nichtinterventionellen Studie gezeigt werden. 42% der MS-Patienten mit einer behandlungsresistenten Spastik zeigten innerhalb der ersten vier Wochen eine mindestens 20%ige Reduktion ihrer Spastizität unter zusätzlicher Therapie mit Nabiximols. Das Ausmaß der spastikbedingten Schlafstörungen nahm ebenfalls signifikant ab.
Neben einer guten Wirksamkeit ist darüber hinaus eine relativ gute Verträglichkeit für die Patienten von Bedeutung. Dies konnte ebenfalls für Nabximols in den klinischen Studien gezeigt werden. In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit über 900 Patienten, davon über 400 in Langzeitstudien (>450 Tage) waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse (>10%) Schwindel (27,5%), Diarrhö (13,1%), Fatigue (11%) und Nausea (10,8%). Überwiegend waren diese leicht bis moderat und erforderten meist kein Absetzen der Studienmedikation.
Weitere Therapieoptionen
Botulinumtoxin A (BoNT A): Bei fokaler Spastizität, zum Beispiel ausgeprägter Adduktorenspastik, ist Botulinumtoxin A (BoNT A) in Kombination mit Physiotherapie wirksam. Die intramuskuläre Injektionsbehandlung mit BoNT A hemmt die neuromuskuläre Reizübertragung, indem es an der motorischen Endplatte die Freisetzung und Bindung von Acetylcholin aus den synaptischen Vesikeln blockiert. Die BoNT A induzierte Muskeltonussenkung wird etwa zehn Tage nach Injektion erreicht und hält etwa drei bis sechs Monate an.
Intrathekales Baclofen (ITB): Bei schwerer Spastik kann zur Erleichterung pflegerischer Maßnahmen Baclofen intrathekal mithilfe einer implantierbaren Pumpe appliziert werden. Die ITB wird zur Behandlung der schweren (insbesondere spinalen, aber auch supraspinalen) Spastizität eingesetzt.
Intrathekales Triamcinolon-Acetonid (TCA): Eine weitere Therapieoption stellt die intrathekale Gabe des Depot-Kortikosteroids Triamcinolon (TCA) dar.
Steroidpulstherapien: Wiederholte intravenöse Steroidpulstherapien wurden und werden zur Linderung von Spastik und Schmerzen sowie zur passageren Mobilitätsverbesserung angewandt. Belastbare kontrollierte Studien gibt es hierzu jedoch nicht.
Nicht-medikamentöse Therapie
Die nicht-medikamentöse Therapie einer MS-induzierten Spastik umfasst neben effizienten Lagerungs- und Transfermethoden Maßnahmen zur Vermeidung spastikauslösender Ursachen wie Infekte, Schmerzen, Dekubitalulzera und falsche Haltung. Ein zentrales Element der nicht-pharmakologischen Behandlung ist die Physiotherapie. Diese soll je nach individueller Situation zwei bis drei Mal pro Woche, ggf. als Doppelbehandlung über 60 Minuten erfolgen und durch eigenständiges tägliches Üben unterstützt werden.
Weitere nicht-medikamentöse Maßnahmen sind:
Ergotherapie: Therapeutischer Schwerpunkt der Ergotherapie ist das Üben von alltagspraktischen Aktivitäten.
Physikalische Therapie: Typische Module der physikalischen Therapie bei MS-induzierter Spastik sind Transkutane elektrophysiologische Nervenstimulation (TENS), elektromagnetische Therapie, Transkranielle Magnetstimulation und Extrakorporale Stoßwellentherapie (ESTW).
Orthopädische Hilfsmittel: Orthesen, Schienen oder Gipsverbände werden eingesetzt, um die von der Spastik betroffenen Körperregionen zu stützen, zu fixieren oder zu entlasten.
Versorgungssituation in Deutschland
Ergebnisse aus dem deutschen MS-Register weisen auf eine deutliche Unterversorgung der an Spastik leidenden Patienten hin. So wurden lediglich 18% der Patienten ausschließlich mit nichtmedikamentösen Maßnahmen therapiert, 38% erhielten eine medikamentöse Therapie und 13% eine Kombination aus beiden Optionen; 31% der Patienten wurden gar nicht behandelt.
Gefragt nach der Zufriedenheit mit der zur Verfügung stehenden antispastischen Therapie, gaben 76,2% der Ärzte an, dass sie mit der Effektivität der Medikation nicht oder nur teilweise zufrieden sind. Die meisten der in Deutschland zugelassenen Antispastika sind zwischen 1980 und 2000 in den klinischen Alltag eingeführt worden. Dies zeigt deutlich, wie groß der Bedarf an neueren, innovativen Medikamenten für die Spastikbehandlung ist.
Therapieziele und Quantifizierung der Beschwerden
Vor der Therapie einer MS-induzierten Spastik soll die Spastizität mittels neurologischer Untersuchung erfasst und klinisch in Schweregrade (leicht, mittel, schwer) eingeteilt werden. Zur Quantifizierung der Beschwerden stehen unterschiedliche Bewertungssysteme zur Verfügung, zum Beispiel die modifizierte Ashworth-Skala (mAS), die Numerische Rating Skala (NRS) und die Multiple Sclerosis Spasticity Scale (MSSS-88).
Die Leitlinie definiert folgende Ziele der Spastik-Therapie:
- Verbesserung motorischer Funktionen unter Berücksichtigung einer möglichen Stützfunktion der Spastik
- Reduktion spastikbedingter Schmerzen
- Steigerung von Mobilität und Alltagsaktivitäten
- Erleichterung pflegerischer Maßnahmen
- Vermeidung von Komplikationen (Kontrakturen, Dekubitalulzera)
- Verbesserung der Lebensqualität
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