Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine komplexe, multifaktorielle neurodegenerative Erkrankung, die durch einen fortschreitenden kognitiven Verfall gekennzeichnet ist. Während frühe Forschungsarbeiten sich auf die familiären, früh einsetzenden Formen der AD konzentrierten, hat die genetische Epidemiologie in den letzten Jahrzehnten bedeutende Fortschritte bei der Aufklärung der genetischen Architektur der spät einsetzenden AD (LOAD) erzielt. Dieser Artikel beleuchtet die genetischen Risikofaktoren, die zellulären Mechanismen und die neuesten Forschungsergebnisse, die zum Verständnis der Ursachen der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit beitragen.
Genetische Risikofaktoren der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit
Die Genforschung hat über 30 Jahre lang systematisch dazu beigetragen, die genetische Architektur der AD besser zu verstehen. Im Gegensatz zu den monogenen, familiären, frühmanifesten Formen der AD (EOAD), die auf Mutationen in den Genen APP, PSEN1 und PSEN2 zurückzuführen sind, weist die LOAD keine eindeutigen, dominanten Übertragungsmuster auf. Assoziationsstudien haben jedoch mehrere genetische Risikofaktoren identifiziert, die zur Entwicklung der LOAD beitragen.
Das APOE-Gen: Ein zentraler Risikofaktor
Das Apolipoprotein E (APOE)-Gen ist seit den 1990er-Jahren als einflussreichster genetischer Risikofaktor für die LOAD bekannt. Das humane ApoE existiert in drei Isoformen: ApoE2, ApoE3 und ApoE4. Diese Isoformen sind Genprodukte von drei Allelen an zwei Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), rs429358 und rs7412, und unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Aminosäuren an den Positionen 112 und 158.
Das Vorliegen von ein oder zwei Kopien des APOE ε4-Allels erhöht das AD-Risiko erheblich. Während die Präsenz eines APOE ε4-Allels das AD-Risiko im Vergleich zum ε3-Allel bereits um das Dreifache steigert, erhöht es sich bei ε4/ε4-Homozygotie auf das 12- bis 15-Fache. Hinzukommend existiert ein Gendosiseffekt, der bei ε4/ε4-Homozygotie ein früheres Manifestationsalter der AD begünstigt.
Verschiedenartige Mechanismen sind für die Verknüpfung von ApoE4 und AD verantwortlich. Durch eine direkte Interaktion mit dem β‑Amyloid-Peptid (Aβ) vermag ApoE4 den Abbau von Aβ zu modulieren. Glial sezerniertes ApoE4 wirkt zudem stimulierend auf die neuronale Aβ-Produktion. Weiterhin beeinflusst ApoE4 den Cholesterinmetabolismus in ungünstiger Weise und spielt somit eine prädisponierende Rolle für die Entwicklung von kardiovaskulären Erkrankungen, die ihrerseits wiederum das Erkrankungsrisiko für die AD erhöhen. Bemerkenswerterweise konnte für Träger des APOE ε2-Allels eine reduzierte Suszeptibilität für die AD festgestellt werden, die womöglich auf neuroprotektiven Eigenschaften von ApoE2 beruht. Das APOE ε3-Allel gilt als risikoneutral. Wie genau ApoE-Isoformen AD-prädisponierend oder AD-protektiv wirken, ist unvollständig erfasst und bedarf weiterer Untersuchungen.
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Obwohl APOE ε4 den stärksten genetischen Risikofaktor für die AD darstellt, ist er nicht krankheitsverursachend und macht lediglich 27,3 % der geschätzten Heritabilität von 58-79 % aus.
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und neue Risikogene
Um Polymorphismen zu identifizieren und die fehlende Heritabilität für die LOAD zu erklären, hat sich der Einsatz von hypothesenfreien, genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) bewährt. GWAS erlauben einen möglichen Nachweis einer Genotyp-Phänotyp-Beziehung, der durch den punktuellen Vergleich der DNA-Sequenz an zahlreichen Loci in einer großen Anzahl erkrankter und nicht erkrankter Individuen erfolgt.
Im Rahmen von zwei groß angelegten GWAS im Jahr 2009 wurde nicht nur der genetische Risikofaktor APOE als solcher repliziert; insbesondere konnte die Anzahl von LOAD-assoziierten Suszeptibilitätsloci um drei weitere Risikogene erweitert werden. Zahlreiche GWAS und Sequenzierstudien, die in den folgenden Jahren durchgeführt wurden, trugen zur Aufdeckung von weiteren, häufiger repräsentierten und selteneren Suszeptibilitätsloci bei. Im Jahr 2013 führte eine mehrstufige Metaanalyse im Rahmen des „International Genomics of Alzheimer’s Project“(IGAP)-Konsortiums unter Einsatz von 74.046 Proben zur Bestätigung von Ergebnissen vorangegangener GWAS und zur Detektion von elf neuen genomweit signifikanten Suszeptibilitätsloci für die LOAD. Erst in jüngster Vergangenheit gelang es, drei weitere, seltene Genvarianten zu identifizieren.
Durch den technischen Fortschritt und den zunehmenden Einsatz von GWAS und automatisierter Sequenziermethoden der nächsten Generation („whole-exome/-genome sequencing“, WES/WGS) gelingt es Wissenschaftlern sukzessive AD-Risiko-Loci zu identifizieren. Auf Basis der identifizierten Genvarianten erfolgt unter Einbeziehung von Signalwegen und den assoziierten Proteinen die detaillierte Entschlüsselung von pathologisch veränderten zellulären Systemnetzwerken. An der LOAD beteiligte zelluläre Funktionsmodule, welche durch Gen-Ontologie- und Signalweganalysen in den Vordergrund rücken, lassen sich mit Lipoproteinpartikeln, Cholesterin-Efflux, der Regulation von endozytotischen Prozessen und vor allem mit einer Immunantwort assoziieren. Bemerkenswerterweise beobachten Wissenschaftler eine Kumulation von häufigen und seltenen Genvarianten, die sich diesen Funktionsmodulen zuordnen lassen.
Immunsystembezogene Risikogene
Wichtige Erkenntnisse aus GWAS und Sequenzierstudien suggerieren, dass Mikroglia, die residenten Immunzellen des ZNS, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der AD spielen. Eine beachtliche Anzahl der in genetischen Studien identifizierten Risikogene weisen immunsystembezogene Funktionen auf: CR1 („complement receptor type 1“), CLU („clusterin“), SPI1 („spi-1 proto-oncogene“), CD33 („cluster of differentiation 33“), MS4A6A/MS4A6E („membrane spanning 4‑domains A6A/A6E“), ABCA7 („ATP-binding cassette sub-family A member 7“), EPHA1 („ephrin receptor A1“), CD2AP („CD2-associated protein“), TREM2 („triggering receptor expressed on myeloid cells 2“), TYROBP („TYRO protein tyrosine kinase-binding protein“), HLA-DRB5/DRB1 („major histocompatibility complex, class II, DRβ5/1“), INPP5D („inositol polyphosphate-5-phosphatase D“), PLCG2 („phospholipase Cγ2“) und ABI3 („B3-domain-containing transcription factor ABI3“).
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CR1
CR1 auf Chromosom 1q32 kodiert für den Komplementrezeptor 1, welcher die Faktoren C3b und C4b bindet und an der Regulation der Komplementaktivierung beteiligt ist. CR1 zog insbesondere die Aufmerksamkeit von Alzheimer-Forschern auf sich, als Genvarianten im CR1-Locus identifiziert wurden, die mit einem erhöhten Risiko für die LOAD assoziiert sind. Der SNP rs6656401 zeigte dabei eine prominente Assoziation („odds ratio“, OR = 1,21; p = 3,7 × 10−9). Weitere SNPs im CR1-Locus, die mit dem LOAD-Risiko in Verbindung gebracht werden, sind rs1408077 (OR = 1,17; p = 8,3 × 10−6), rs6701713 (OR = 1,17; p = 8,7 × 10−6) und rs3818361 (OR = 1,17; p = 9,2 × 10−6).
Es ist wichtig zu erwähnen, dass es sich bei den o. g. SNPs nicht um unabhängige Assoziationssignale handelt, da sich die identifizierten Genvarianten im LD zueinander befinden. Aus diesem Grund sind weitere genetische und funktionelle Studien notwendig, um die tatsächliche(n) krankheitsbedingende(n) Genvariante(n) zu identifizieren und mögliche Pathomechanismen zu entschlüsseln. Auf funktioneller Ebene konnte bei Trägern des Risikoallels der SNPs rs670173 und rs3818361 bereits eine höhere CR1-Expression im Hirngewebe nachgewiesen und mit dem Krankheitsstatus korreliert werden. Zudem ist der SNP rs6656401 mit einer erhöhten Aβ-Plaquebelastung assoziiert. Weiterhin konnte eine positive Korrelation von vier SNPs (rs646817, rs1746659, rs11803956 und rs12034383) im CR1-Locus mit einer erhöhten Menge an Aβ42 in der Cerebrospinalflüssigkeit festgestellt werden. Aufgrund des hohen LD der SNPs im CR1-Gen lässt sich nicht sagen, welcher/welche SNP(s) im LD-Block für die Erkrankung von funktioneller Bedeutung ist und zur Entstehung des untersuchten Phänotyps beiträgt. Zudem existiert eine Kopienzahlvariation im CR1-Locus, welche in einer Produktion verschiedener CR1-Isoformen resultiert.
CD33
Bei CD33 handelt es sich um einen Immunrezeptor, der zur Immunglobulin-Superfamilie zählt und dessen Gen auf Chromosom 19q13.3 lokalisiert ist. Es konnte ein Risikoallel des SNP rs3865444, welcher genomweit mit der LOAD-Suszeptibilität assoziiert ist, identifiziert werden. Das C‑Allel des SNP rs3865444 zeigt dabei die stärkste Risiko-Assoziation mit der LOAD, wohingegen das A‑Allel protektiv zu sein scheint.
In funktionellen Untersuchungen konnte demonstriert werden, dass Träger des Risikoallels eine höhere CD33-Zelloberflächenexpression aufweisen. Darüber hinaus wurden eine verringerte Internalisierung von Aβ42, eine erhöhte Aβ-Plaquebelastung und eine Zunahme an aktivierten Mikroglia beschrieben. Interessanterweise wurde eine erhöhte Expression von CD33 im Gehirn mit einer verstärkten Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit und dem klinischen Bild der AD in Zusammenhang gebracht. Auf funktioneller Ebene wurde gezeigt, dass der SNP rs3865444 die Exon 2-Spleißeffizienz von CD33 moduliert. In der vom IGAP-Konsortium im Jahr 2013 durchgeführten Metaanalyse lag der SNP rs3865444 knapp unter der genomweit signifikanten Grenze.
TREM2
Weitere Hinweise für eine Beteiligung von Mikroglia an der Pathogenese der AD rühren von der Entdeckung einer seltenen Genvariante in TREM2 her. Der SNP rs75932628 (p.R47H) erhöht das LOAD-Risiko um das Drei- bis Vierfache und kommt somit dem Assoziationsmaß des APOE ε4-Allels nah. Eine zusätzliche Genvariante in TREM2, rs143332484 (p.R62H), wurde ebenfalls mit der LOAD in Verbindung gebracht sowie eine Reihe von weiteren SNPs, darunter rs142232675 (p.D87N) und rs2234253 (p.T96K).
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Da die o. g. kodierenden TREM2-Genvarianten äußerst selten sind, ist eine Bestimmung des LD erschwert. Dies liegt u. a. daran, dass eine allelische Assoziation zwischen den selteneren Genvarianten untereinander sowie zwischen diesen selteneren Genvarianten und aus bekannten häufigeren Varianten bestehenden LD-Blöcken innerhalb des TREM2-Locus noch nicht im Detail bekannt ist. Dass TREM2 jedoch ein Risikogen für die AD ist, wird durch funktionelle Untersuchungen untermauert. Bei TREM2 handelt es sich um ein Immunrezeptor kodierendes Gen auf Chromosom 6p21.1.
Im Vergleich zu Nichtträgern von TREM2 p.R47H zeigen AD-Patienten mit dieser Mutation früher einsetzende Symptome der Erkrankung, einen ausgeprägteren Hirnvolumenverlust sowie Verluste an grauer Hirnsubstanz in betroffenen Regionen. Molekulare Studien zeigen einen partiellen Funktionsverlust, was sich in einer vielseitig beeinträchtigten Mikrogliaaktivität äußert. TREM2 konnte mit dem Lipidmetabolismus und insbesondere mit ApoE und ApoJ verknüpft werden, mit denen es direkt interagiert. Untersuchungen haben gezeigt, dass die in der extrazellulären Domäne lokalisierte p.R47H-Mutation eine beeinträchtigte Ligandenbindungskapazität bedingt und somit auch zu einer Veränderung der Lipidhomöostase führen könnte.
Neben der AD ist eine weitere Erkrankung mit genomischen Mutationen in TREM2 und TYROBP assoziiert, die Nasu-Hakola-Krankheit, welche in Finnland und Japan endemisch ist. Es handelt sich um eine ausgesprochen seltene, autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die sich in einer fortschreitenden Demenz sowie einer polyzystischen Osteodysplasie äußert - Phänotypen, die sich beide mit dysfunktionalen TREM2/TYROBP-exprimierenden Zelltypen, Mikroglia und Osteoklasten, in Verbindung bringen lassen.
PLCG2 und ABI3
Im Jahr 2017 hat das IGAP-Konsortium eine seltene Variante in dem Gen PLCG2 (rs72824905, p.P522R, OR = 0,68; p = 5,38 × 10−10) identifiziert, die sich protektiv auf die LOAD auszuwirken scheint und das Erkrankungsrisiko mindert. PLCG2 kodiert für das Enzym PLCγ2, welches das Membranphospholipid PIP2 (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat) zu den intrazellulären Mediatoren IP3 (Inositol-1,4,5-trisphosphat) und DAG (Diacylglycerol) hydrolysiert. Während der IP3-DAG-Ca2+-Signalweg in diversen Zelltypen aktiv ist, beschränkt sich die Expression von PLCG2 im Gehirngewebe hauptsächlich auf mikrogliale Zellen.
Dass PLCγ2 p.P522R einen protektiven Effekt auf die LOAD ausübt und als Enzym ein klassisches Ziel für eine therapeutische Modulation bietet, könnte von besonderer Bedeutung sein. Eine mögliche Rolle von PLCγ2 bei immunvermittelten Prozessen an der AD wird durch die Beschreibung von kleinen heterozygoten Deletionen im kodierenden Bereich und „missense“ Mutationen unterstrichen, die für autosomal-dominant vererbte immundysregulatorische Defekte wie PLAID („PLCγ2-associated antibody deficiency and immune dysregulation“) und APLAID („autoinflammation and PLAID“) verantwortlich sind. Die Mechanismen, wie PLAID/APLAID-assoziierte Mutationen zur jeweiligen Erkrankung führen, sind hochkomplex und äußern sich in einem Funktionsgewinn wie auch Funktionsverlust von PLCγ2 in zellulären Signalwegen. Häufig kommt es durch die Mutationen zu einer Beeinträchtigung der cSH2 („carboxy terminal Src-homology 2“) autoinhibitorischen Domäne, was zu einer kompromittierten Aktivität des Enzyms führen kann. Darüber hinaus wurden PLCG2-Mutationen mit der Ibrutinib-resistenten chronischen lymphatischen Leukämie in Verbindung gebracht.
Die Genvariante p.S209F (rs616338, OR = 1,43; p = 4,56 × 10−10) in ABI3 wurde vor Kurzem als Risikofaktor für die LOAD identifiziert. Wie auch die Genprodukte von PLCG2 und TREM2 nimmt ABI3 (über Interferon-gesteuerte Signaltransduktion) eine immunsystembezogene Funktion wahr. Zusammen mit INPP5D, das bereits mit dem LOAD-Risiko in Zusammenhang gebracht wurde, wird ABI3 co-exprimiert. Weiterhin spielt es eine wichtige Rolle bei der Pathogenese der AD.
Zelluläre Mechanismen und die Rolle von Clusterin
Neben den genetischen Risikofaktoren spielen verschiedene zelluläre Mechanismen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit. Eines der am meisten untersuchten Proteine in diesem Zusammenhang ist Clusterin (CLU).
Clusterin und seine Bedeutung
Clusterin (CLU) ist ein Protein, das entscheidend dazu beiträgt, die Bildung von Amyloid-beta-Plaques und Tau-Proteinen zu verhindern. Diese Plaques und Proteine stören die Kommunikation zwischen den Gehirnzellen und führen zu Gedächtnisstörungen, einem typischen Symptom der Alzheimer-Krankheit. Vor mehr als einem Jahrzehnt wurde eine Variante des Gens, das CLU kodiert, als drittstärkster genetischer Risikofaktor für spät auftretende Alzheimer-Krankheit identifiziert. Kürzlich wurde berichtet, dass ein erhöhter CLU-Proteinspiegel Schutz vor Alzheimer und kognitivem Verfall bieten könnte.
Neue Therapieansätze durch Clusterin-Modulation
Forscher der UCLA Health unter der Leitung von Varghese John identifizierten ein kleines Molekül, DDL-357, das die Konzentration von sekretiertem Clusterin (sCLU) in Alzheimer-Mausmodellen erhöhte. Dies führte zu einer Verringerung des toxischen Proteins Phospho-Tau (pTau) und einer Verbesserung der Mitochondrienfunktion, beides Faktoren, die mit dem Fortschreiten der Krankheit in Verbindung stehen.
„Unsere Ergebnisse öffnen die Tür für die Entwicklung neuer Therapien, die nicht nur die zugrunde liegenden Ursachen der Alzheimer-Krankheit bekämpfen, sondern auch verlorene kognitive Funktionen wiederherstellen - etwas, das mit den bestehenden Therapien noch nicht erreicht werden konnte“, erklärte John.
DDL-357 ist einer von einer ganzen Reihe an Wirkstoffkandidaten, die John und seine Kollegen vom Drug Discovery Laboratory der UCLA Health als potenzielle Kandidaten für die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten identifiziert haben. Für das Molekül DDL-920 konnten die Forschenden vor Kurzem zeigen, dass es die kognitiven Funktionen in Alzheimer-Modellmäusen wiederherstellt, indem es die Gedächtnisbahnen im Gehirn ankurbelt und dabei gezielt auf Gamma-Oszillationen einwirkt, die die Bahnen für Kognition und Arbeitsgedächtnis koordinieren. Eine weitere, im April veröffentlichte Studie ergab, dass das Molekül DDL-218 den Spiegel von Sirtuin 1 im Gehirn von Mäusen erhöht.
Die Blut-Hirn-Schranke und ApoE4
Ein weiterer wichtiger Aspekt bei der Entstehung der spät einsetzenden Alzheimer-Krankheit ist die Rolle der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und ihre Interaktion mit dem ApoE4-Gen.
Die Bedeutung der Blut-Hirn-Schranke
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine hochselektive Barriere, die das Gehirn vor schädlichen Substanzen im Blut schützt und gleichzeitig den Transport essentieller Nährstoffe ermöglicht. Veränderungen der BHS haben sich als frühe Marker der neurodegenerativen Erkrankung Alzheimer herausgestellt. Der Grad der Störung der BHS korreliert direkt mit dem Ausmaß der kognitiven Einschränkung.
ApoE4 und die Schädigung der Blut-Hirn-Schranke
Aktuell mehren sich Beweise dafür, dass ApoE4, der führende genetische Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, mit dem Abbau der BHS zusammenhängt. Studien haben gezeigt, dass Menschen, die kognitiv gesund waren und entweder eine oder zwei Kopien der ApoE4-Variante trugen, eine undichte BHS in Hippocampus und Parahippocampus aufwiesen, Hirnregionen, die bei der Gedächtnisbildung eine Rolle spielen und an Lernprozessen beteiligt sind. Diese Undichtigkeit der BHS war bei ApoE4-Trägern, die unter einem leichten kognitiven Rückgang litten, stärker ausgeprägt. Im Gegensatz dazu war die BHS bei kognitiv gesunden ApoE3-Trägern intakt, sie war nur bei ApoE3-Trägern undicht, die bereits kognitive Beeinträchtigungen zeigten. Bemerkenswert war, dass diese Effekte allen Anzeichen von Gewebeverlust in diesen betroffenen Hirnregionen vorausgingen, was bestätigt, dass die Störung der BHS ein sehr frühes Ereignis beim Ausbruch einer Neurodegeneration ist.
Folgestudien ergaben, dass die Schädigung der BHS bei ApoE4-Trägern mit einer Degeneration von Perizyten zusammenhängt. Perizyten grenzen an die Endothelzellen, die Zellen der Gefäßinnenwände, an und kleiden somit die Hirnkapillaren schützend aus. Sie schützen normalerweise die Integrität der BHS, indem sie den Zusammenbruch der Verbindungen zwischen Endothelzellen, aus denen die Kapillarwände bestehen, verhindern.
Der Mechanismus der Perizyten-Schädigung ist jetzt auch bekannt: diese Zellen sezernieren das ApoE4-Protein, welches das Protein Cyclophilin A (CypA) aktiviert. Dieses löst einen nachgeschalteten Signalweg aus, der die Aktivierung der entzündlichen Proteinmatrix-Metalloproteinase-9 (MMP9) in Perizyten und möglicherweise auch in Endothelzellen beinhaltet. Dies führt zu einer Unterbrechung der Übergänge zwischen benachbarten Endothelzellen, was schlußendlich die Öffnung der BHS im Hippocampus und Parahippocampus zur Folge hat.
Diese Beobachtungen werfen ein neues Licht auf ApoE4, das im Widerspruch zu der weit verbreiteten Vorstellung steht, dass diese Genvariante allein durch die Förderung von Aβ und Tau-Akkumulation zur Alzheimer-Krankheit beiträgt. Stattdessen scheint die Fehlfunktion der BHS verantwortlich dafür zu sein, dass ApoE4-Träger für die Alzheimer-Krankheit anfällig sind.
Weitere Forschungsansätze und Therapieentwicklungen
Die Alzheimerforschung ist ein dynamisches Feld, das ständig neue Erkenntnisse liefert und innovative Therapieansätze entwickelt.
ADAM10 und seine Rolle bei der Alzheimer-Prävention
Wissenschaftler der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) haben neue Erkenntnisse zur Behandlung von Patienten mit der Alzheimer-Demenz gewonnen. Ein eigentlich für die Behandlung der Hautkrankheit Schuppenflechte zugelassenes Arzneimittel führt im Gehirn von Alzheimerpatienten zu einer verstärkten Aktivität des Enzyms ADAM10. Es gibt gute Belege aus der Grundlagenforschung, dass dieses Enzym in der Lage ist, einen schädigenden Mechanismus der Alzheimererkrankung im Gehirn zu blockieren und die Lern- und Gedächtnisleistung zu verbessern.
Im Krankheitsfall kommt es zu einer vermehrten Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins durch die beta-Sekretase, wobei Amyloid-beta Peptide entstehen. Diese Peptide lagern sich zusammen, schädigen Nervenzellen und bilden den Hauptbestandteil der sogenannten Alzheimer-Plaques im Gehirn. Die alpha-Sekretase ADAM10 ist ein Gegenspieler der beta-Sekretase. Sie spaltet das Amyloid-Vorläuferprotein so, dass die Entstehung von Amyloid-beta Peptiden verhindert und gleichzeitig ein Nervenzellen schützender Wachstumsfaktor freigesetzt wird, das APPs-alpha.
In Zusammenarbeit mit anderen Forschern haben die Wissenschaftler an einer Gruppe von Alzheimerpatienten nachgewiesen, dass sich bei einer oralen Gabe eines Schuppenflechtemedikaments die Menge an APPs-alpha in der Rückenmarksflüssigkeit von Alzheimerpatienten erhöht. Dies ist ein starker Indikator für eine Aktivitätssteigerung der alpha-Sekretase ADAM10, die wiederum die Ablagerung von Alzheimer-Plaques vermindert. Um den Einfluss der getesteten Substanz auf die geistige Leistungsfähigkeit bei Patienten weiter zu untersuchen und zu prüfen, ob es langfristig als Alzheimertherapeutikum eingesetzt werden kann, sind größere klinische Studien mit längerer Behandlungsdauer erforderlich.
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