Spätfolgen nach Medulloblastom-Behandlung: Herausforderungen und neue Therapieansätze

Das Medulloblastom ist ein hochgradig bösartiger Hirntumor, der vor allem Kinder und Jugendliche betrifft. DankFortschritten in der medizinischen Behandlung können heute 70 bis 80 Prozent der Betroffenen überleben. Allerdings hinterlassen die aggressiven Therapien, die zur Bekämpfung dieser Krebsart eingesetzt werden, oft langfristige gesundheitliche Probleme. Diese Spätfolgen können die Lebensqualität der Überlebenden erheblich beeinträchtigen. Dieser Artikel beleuchtet die verschiedenen Aspekte der Spätfolgen nach Medulloblastom-Behandlung und gibt Einblicke in aktuelle Forschungsansätze zur Minimierung dieser Langzeitwirkungen.

Was ist ein Medulloblastom?

Das Medulloblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor im Kindes- und Jugendalter und entsteht vorwiegend im Kleinhirn. Das Kleinhirn ist für die Bewegungskoordination und das Gleichgewicht zuständig. Medulloblastome wachsen schnell und können sich über die Hirnwasserwege (Liquorwege) im Gehirn und Rückenmark ausbreiten.

Epidemiologie

Medulloblastome treten am häufigsten bei Kindern unter 10 Jahren auf, mit einem Häufigkeitsgipfel um das fünfte Lebensjahr. Jungen sind etwas häufiger betroffen als Mädchen (Verhältnis 1,5:1). Bei Erwachsenen sind Medulloblastome sehr selten.

Ursachen und Pathogenese

Die genauen Ursachen des Medulloblastoms sind noch nicht vollständig geklärt. Es gibt jedoch Hinweise auf genetische Mutationen und familiäre Prädispositionen, die das Risiko erhöhen können. Mutationen in Signalwegen wie dem SHH- (Sonic Hedgehog) und WNT-Signalweg sowie TP53-Mutationen sind häufige genetische Aberrationen, die mit der Tumorentstehung in Verbindung stehen. Tumorprädispositionssyndrome wie das Li-Fraumeni-Syndrom oder das Gorlin-Syndrom können ebenfalls das Risiko erhöhen.

Die Pathogenese des Medulloblastoms umfasst mehrere genetische und molekulare Veränderungen, die zur Entstehung und zum Wachstum des Tumors führen. Aberrante Signalwege wie der SHH- und WNT-Weg fördern die Zellproliferation und hemmen die Apoptose (programmierter Zelltod). Diese genetischen Veränderungen führen zu einer unkontrollierten Zellteilung und -ausbreitung, was zu einer aggressiven Tumorbiologie beiträgt.

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Klassifikation

Neueste molekulargenetische Untersuchungen haben gezeigt, dass es sich beim Medulloblastom um vier unterschiedliche Krebserkrankungen handelt. Die Klassifikation des Medulloblastoms basiert auf histopathologischen und genetischen Merkmalen. Histologisch werden vier Haupttypen unterschieden:

• Klassisches Medulloblastom
• Desmoplastisch/noduläres Medulloblastom
• Großzellig/anaplastisches Medulloblastom
• Extensiv noduläres Medulloblastom

Genetisch wird das Medulloblastom in vier molekulare Subgruppen eingeteilt:

• WNT-aktiviert
• SHH-aktiviert
• Gruppe 3
• Gruppe 4

Jede Subgruppe weist unterschiedliche Prognosen und Therapieansprechen auf, was die molekulare Klassifikation für die Therapieplanung besonders wichtig macht.

Symptome und Diagnose

Die Symptome eines Medulloblastoms variieren je nach Tumorlage und -größe. Häufige Symptome sind:

• Kopfschmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Ataxie (Gleichgewichtsstörungen)
• Neurologische Ausfälle (bei fortgeschrittener Erkrankung)

Diese Symptome resultieren meist aus einem erhöhten Hirndruck aufgrund der Tumormasse oder einem durch den Tumor verursachten Hydrozephalus (Wasserkopf).

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Die Diagnostik des Medulloblastoms umfasst bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT). Diese Methoden ermöglichen die genaue Lokalisation und Bestimmung der Tumorausdehnung. Zudem ist eine Lumbalpunktion zur Liquoruntersuchung häufig erforderlich, um eine mögliche Metastasierung zu beurteilen. Molekulargenetische Analysen sind ebenfalls Teil des diagnostischen Prozesses, um die spezifische Subgruppe des Tumors zu identifizieren und die Therapie entsprechend anzupassen.

Therapieoptionen

Die Therapie des Medulloblastoms ist multimodal und umfasst:

• Chirurgische Resektion: Die chirurgische Entfernung des Tumors ist der erste Schritt und sollte möglichst vollständig erfolgen, um das Risiko eines Rezidivs zu minimieren.
• Strahlentherapie: Nach der Operation folgt in der Regel eine Strahlentherapie, die in Kombination mit Chemotherapie durchgeführt wird, um verbleibende Tumorzellen zu eliminieren und die Rezidivrate zu senken. Bei Kindern unter drei bis fünf Jahren wird versucht, die Strahlentherapie zu vermeiden oder zu verzögern, um Langzeitschäden zu minimieren.
• Chemotherapie: Eine Chemotherapie kann vor, während oder nach der Strahlentherapie verabreicht werden.

Die Behandlung von Medulloblastomen sollte immer in einem spezialisierten kinderonkologischen Zentrum erfolgen, welches verschiedene Fachdisziplinen miteinander vereint. Die Therapieplanung erfolgt individuell und berücksichtigt die Risikobewertung des Tumors. Kinder und Jugendliche mit einem Medulloblastom mit niedrigem Risiko oder Standardrisiko können an Therapieoptimierungsstudien teilnehmen. Für Betroffene, die nicht an einer klinischen Studie teilnehmen, stehen Register zur Verfügung, die eine Behandlung anhand von Behandlungsempfehlungen ermöglichen.

Spätfolgen der Medulloblastom-Behandlung

Die Behandlung des Medulloblastoms ist intensiv und kann zu einer Vielzahl von Spätfolgen führen, da auch gesundes Gewebe angegriffen wird. Die Lage und Ausdehnung des Tumors, das Wachstumsverhalten und die Art und Intensität der Behandlung spielen dabei eine entscheidende Rolle. Je „ungünstiger“ der Tumor sitzt und wächst und je intensiver und umfassender die Behandlung war, umso größer ist das Risiko, dass Langzeitwirkungen der Therapie das Wohlbefinden des Patienten später beeinträchtigen.

Zu den Spätfolgen zählen sowohl körperliche Einschränkungen als auch kognitive und psychosoziale Probleme. Diese können die persönlichen Beziehungen der Betroffenen sowie ihre schulische/berufliche und sonstige aktive Teilnahme am Alltagsleben negativ beeinflussen. Außerdem besteht das Risiko, einen Rückfall zu erleiden oder an einer anderen Krebsart zu erkranken.

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Körperliche Spätfolgen

• Neurologische Defizite: Schädigungen des Kleinhirns und anderer Hirnstrukturen können zu Koordinationsstörungen (Ataxie), Gleichgewichtsproblemen, Muskelschwäche und Lähmungen führen.
• Endokrine Störungen: Die Strahlentherapie kann die Funktion der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) beeinträchtigen, was zu Hormonmangelzuständen führen kann. Dies kann Wachstumsstörungen, Pubertätsstörungen, Schilddrüsenfunktionsstörungen und Störungen des Wasserhaushaltes verursachen.
• Hörverlust: Bestimmte Chemotherapeutika (z.B. Cisplatin, Carboplatin) und die Strahlentherapie können das Gehör schädigen.
• Sehstörungen: Die Strahlentherapie kann zu Katarakten (Grauer Star), Gesichtsfeldausfällen und anderen Sehstörungen führen.
• Zahn- und Kieferprobleme: Die Strahlentherapie kann das Wachstum der Zähne und des Kiefers beeinträchtigen und zu Karies, Zahnfehlstellungen und anderen dentalen Problemen führen.
• Fertilitätsstörungen: Sowohl die Chemotherapie als auch die Strahlentherapie können die Fruchtbarkeit beeinträchtigen.
• Zweite Krebserkrankungen: Die Behandlung des Medulloblastoms kann das Risiko für die Entwicklung einer zweiten Krebserkrankung erhöhen.

Kognitive und Psychosoziale Spätfolgen

• Kognitive Beeinträchtigungen: Die Behandlung des Medulloblastoms kann die kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigen, insbesondere die Aufmerksamkeit, das Gedächtnis, die exekutiven Funktionen (Planung, Problemlösung) und die Verarbeitungsgeschwindigkeit.
• Lernschwierigkeiten: Kognitive Beeinträchtigungen können zu Lernschwierigkeiten und schulischen Problemen führen.
• Emotionale Probleme: Viele Überlebende entwickeln emotionale Probleme wie Angst, Depressionen, Reizbarkeit und Apathie.
• Verhaltensauffälligkeiten: Einige Überlebende zeigen Verhaltensauffälligkeiten wie Hyperaktivität, Impulsivität und soziale Schwierigkeiten.
• Fatigue: Fatigue (chronische Müdigkeit) ist ein häufiges Problem bei Überlebenden von Medulloblastomen und kann die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen.

Cerebelläres Mutismussyndrom

Eine spezifische Komplikation, die nach Operationen im Bereich des Kleinhirns auftreten kann, ist das cerebelläre Mutismussyndrom (CMS). Es ist gekennzeichnet durch eine vorübergehende oder anhaltende Sprachstörung (Mutismus), begleitet von emotionalen Veränderungen, Reizbarkeit und Koordinationsstörungen.

Neue Therapieansätze zur Minimierung von Spätfolgen

Da die aggressiven Therapien, die zur Behandlung von Medulloblastomen eingesetzt werden, oft mit erheblichen Spätfolgen verbunden sind, werden dringend zielgerichtete Therapien benötigt, die nur Tumorschwachstellen angreifen und normales Gewebe verschonen.

Forschung am Hertie-Institut in Tübingen

Forschende vom Hertie-Institut für klinische Hirnforschung in Tübingen haben eine vielversprechende neue Strategie entwickelt, um das Medulloblastom gezielter zu behandeln und so die Spätfolgen zu minimieren. Ihr Ansatz basiert auf der Identifizierung von Schwachstellen im Erbgut des Tumors, die als Angriffspunkt für neuartige Therapieverfahren dienen können.

Das Team um Daniel Merk nutzt die CRISPR-Genschere, um Gene im Erbgut von Tumorzellen auszuschalten und so herauszufinden, welche Gene für den Tumor besonders wichtig sind. Sie haben festgestellt, dass Tumorzellen aus SHH-Medulloblastomen (einer Untergruppe des Medulloblastoms mit hoher Aktivität des Sonic-Hedgehog-Signalwegs) besonders von epigenetischen Regulatoren abhängig sind. Diese Regulatoren kontrollieren die Verpackung des Erbguts und haben somit einen direkten Einfluss darauf, wie sich die Tumorzellen verhalten.

Ein wichtiger Regulator ist das Gen DNMT1. Die Analyse von Tumormaterial von Patienten mit einem SHH-Medulloblastom zeigt, dass die Aktivität von DNMT1 einen direkten Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat: Je aktiver DNMT1 in den Tumoren ist, desto geringer sind die Heilungschancen.

In Tierversuchen mit Mäusen, die genetisch so verändert wurden, dass sie ein SHH-Medulloblastom entwickeln, konnten die Forscher zeigen, dass sowohl SHH-Inhibitoren als auch DNMT1-Inhibitoren das Wachstum der Tumore hemmen. Besonders vielversprechend war die Kombination beider Medikamente.

DNMT1-Inhibitoren werden bereits in der Klinik zur Behandlung bestimmter Leukämien bei Kindern angewendet und zeigen im Gegensatz zu SHH-Inhibitoren bei jungen Patienten keine gravierenden Nebenwirkungen. Die Forscher hoffen daher, dass ihre Ergebnisse einen neuen Ansatzpunkt zur Behandlung der jüngsten Patienten mit SHH-Medulloblastomen bieten.

Protonentherapie

Eine weitere vielversprechende Therapieoption zur Minimierung von Spätfolgen ist die Protonentherapie. Im Vergleich zur konventionellen Strahlentherapie ermöglicht die Protonentherapie eine präzisere Bestrahlung des Tumors, wodurch das umliegende gesunde Gewebe besser geschont wird. Dies ist besonders wichtig bei Kindern, da ihr Gehirn noch in der Entwicklung ist und empfindlicher auf Strahlung reagiert.

Das Westdeutsche Protonentherapiezentrum Essen (WPE) ist eines der führenden Zentren in der Protonenbestrahlung von Medulloblastomen bei Kindern. Durch die präzisere Bestrahlung können Nebenwirkungen wie Hörverlust, endokrine Störungen und kognitive Beeinträchtigungen reduziert werden.

Nachsorge

Die Nachsorge nach der Behandlung eines Medulloblastoms ist entscheidend für die Früherkennung von Rezidiven und die Überwachung möglicher Langzeitfolgen der Therapie. Regelmäßige neurologische Untersuchungen und bildgebende Kontrollen sind erforderlich. Zudem sollten Patienten engmaschig auf endokrinologische, neurokognitive und psychosoziale Folgen überwacht werden, um eine umfassende Rehabilitation zu gewährleisten.

Die Langzeit-Nachsorge sollte interdisziplinär erfolgen und folgende Aspekte berücksichtigen:

• Neurologische Untersuchung: Regelmäßige Überprüfung der motorischen und sensorischen Funktionen, der Koordination und des Gleichgewichts.
• Endokrinologische Untersuchung: Überprüfung der Hormonfunktionen und ggf. Einleitung einer Hormonersatztherapie.
• Audiologische Untersuchung: Regelmäßige Hörtests zur Früherkennung von Hörverlust.
• Ophthalmologische Untersuchung: Regelmäßige Augenuntersuchungen zur Früherkennung von Katarakten und anderen Sehstörungen.
• Neuropsychologische Untersuchung: Überprüfung der kognitiven Funktionen und ggf. Einleitung einer neuropsychologischen Therapie.
• Psychosoziale Betreuung: Unterstützung bei der Bewältigung emotionaler Probleme und Verhaltensauffälligkeiten.
• Physiotherapie und Ergotherapie: Förderung der motorischen Fähigkeiten und der Selbstständigkeit im Alltag.
• Logopädie: Behandlung von Sprach- und Schluckstörungen.

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