Spinale Muskelatrophie: Ursachen, Formen und Behandlungsmöglichkeiten

Die spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine genetisch bedingte neuromuskuläre Erkrankung, die durch den fortschreitenden Verlust von Motoneuronen im Rückenmark gekennzeichnet ist. Dies führt zu Muskelschwäche, -schwund (Atrophie) und Lähmungen. Obwohl selten, stellt die SMA die zweithäufigste autosomal-rezessiv vererbte Krankheit dar und gilt als häufigste Todesursache bei Säuglingen und Kleinkindern aufgrund eines Gendefekts.

Was ist Spinale Muskelatrophie?

Bei der spinalen Muskelatrophie (SMA) sterben bestimmte Nervenzellen im Rückenmark ab, die sogenannten Motoneuronen. Diese Nervenzellen steuern normalerweise die Muskeln. Die SMA gehört somit zu den Motoneuronerkrankungen. Betroffen sind die unteren (zweiten) Motoneurone, die direkt mit den Muskeln verbunden sind. Die Schädigung führt dazu, dass weniger oder keine Nervensignale mehr die Muskulatur erreichen, was zu zunehmender Muskelschwäche und -schwund führt.

Ursachen der Spinalen Muskelatrophie

In den meisten Fällen ist die SMA eine Erbkrankheit, verursacht durch eine fehlerhafte Information im Erbgut. Das SMN1-Gen (Survival Motor Neuron 1) auf Chromosom 5 ist nicht funktionsfähig. Dieses Gen trägt den Bauplan für das SMN-Protein, das für das Überleben der Motoneurone notwendig ist. Ohne ausreichend SMN-Protein sterben die Motoneurone im Laufe der Zeit ab.

Es gibt auch ein verwandtes Gen, SMN2, das die Funktion von SMN1 teilweise ausgleichen kann. Allerdings produziert SMN2 meist nur eine geringe Menge des benötigten SMN-Proteins. Die Anzahl der SMN2-Kopien beeinflusst den Schweregrad der Erkrankung: Je mehr SMN2-Kopien vorhanden sind, desto milder ist in der Regel der Krankheitsverlauf.

Die proximale SMA tritt auf, wenn beide Elternteile eine Mutation des SMN1-Gens besitzen und diese an das Kind vererben (autosomal-rezessive Vererbung). In diesem Fall liegt die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind an SMA erkrankt, bei 25 %. Die Wahrscheinlichkeit, dass das Kind Träger ist und die SMA weitervererben kann, liegt bei 50 %. Seltener können genetische Mutationen auch autosomal dominant vererbt werden.

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Formen der Spinalen Muskelatrophie

Mediziner unterscheiden verschiedene Formen der spinalen Muskelatrophie, darunter erbliche (hereditäre) und sporadisch auftretende Ausprägungen. Eine weitere Klassifikation bezieht sich auf die zuerst betroffenen Muskelgruppen:

• Proximale SMA: Betrifft hauptsächlich die rumpfnahen Muskeln (Schultern, Hüfte, Rücken). Sie machen etwa 90 Prozent der SMA-Fälle aus.
• Nicht-proximale SMA: Betrifft zuerst Muskelgruppen, die weiter vom Körper entfernt liegen (Hände, Füße). Kann sich im Verlauf auf Muskeln nahe der Körpermitte ausbreiten.
• Sonderformen: Z.B. Spinobulbäre Muskelatrophie Typ Kennedy.

Proximale Spinale Muskelatrophien (5q-assoziierte SMA)

Diese vererbbaren Formen beruhen auf einem Gendefekt auf Chromosom 5 (SMN1-Gen). Sie werden in fünf Typen unterteilt, basierend auf dem Zeitpunkt des Auftretens erster Symptome und dem Krankheitsverlauf:

• SMA Typ 0: Beginn vor oder bei der Geburt. Schwerste Form mit schwerer Muskelschwäche, Atemproblemen und geringer Lebenserwartung (meist unter 6 Monaten).
• SMA Typ 1: Beginn im frühen Säuglingsalter (bis 6 Monate). Auch als "Morbus Werdnig-Hoffmann" oder "akute infantile SMA" bezeichnet. Schwere Muskelschwäche, Unfähigkeit zu sitzen oder den Kopf zu halten. Unbehandelt sterben die meisten Kinder vor dem zweiten Lebensjahr.
• SMA Typ 2: Beginn zwischen dem 7. und 18. Lebensmonat. Auch als "intermediäre spinale Muskelatrophie" oder "chronisch infantile SMA" bezeichnet. Kinder können sitzen, aber nicht stehen oder laufen. Verkürzte Lebenserwartung.
• SMA Typ 3: Beginn nach dem 18. Lebensmonat, aber vor dem frühen Erwachsenenalter. Auch als "juvenile Spinale Muskelatrophie" oder "Morbus Kugelberg-Welander" bezeichnet. Mildere Muskelschwäche, Betroffene können gehen, haben aber Schwierigkeiten beim Laufen, Treppensteigen oder Tragen von Gegenständen. Gering reduzierte Lebenserwartung.
• SMA Typ 4: Beginn im Erwachsenenalter (meist nach dem 30. Lebensjahr). Muskelschwäche ist weniger stark ausgeprägt und schreitet langsamer fort als bei SMA Typ 3.

Weitere Spinale Muskelatrophien

Neben den proximalen Formen gibt es seltenere, ebenfalls erblich bedingte distale spinale Muskelatrophien, bei denen die Beschwerden typischerweise an Muskelgruppen beginnen, die weiter vom Körper entfernt liegen.

Sporadisch auftretende SMA zeigen keine gesicherte Vererbung. Beispiele hierfür sind:

• Typ Hirayama (juvenile distale SMA, Erkrankung um das 15. Lebensjahr, betrifft Armmuskulatur)
• Typ Vulpian-Bernhard (auch „flail-arm“-Syndrom mit Beginn am Schultergürtel, in der Regel ab dem 40. Lebensjahr)
• Typ Duchenne-Aran (zunächst Handmuskulatur betroffen, breitet sich Richtung Körperstamm aus, für gewöhnlich nach dem 30. Lebensjahr)
• Peronealtyp („flail-leg“-Syndrom, zuerst an Unterschenkelmuskulatur)
• Progressive Bulbärparalyse (Sprech- und Schluckstörungen, betrifft etwa 20 Prozent der Patienten mit Amyotropher Lateralsklerose)

Einige sporadische SMA-Formen werden in Fachkreisen zu den Varianten einer Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) gerechnet.

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Spinobulbäre Muskelatrophie (Typ Kennedy)

Die spinobulbäre Muskelatrophie (Typ Kennedy, Kennedy-Syndrom) ist eine vererbbare Erkrankung, die häufig im jungen bis mittleren Erwachsenenalter beginnt. Sie wird X-chromosomal rezessiv vererbt und betrifft daher nur Männer. Typisch sind Muskelschwäche der körpernahen Muskeln an Beinen und Armen sowie der Zungen- und Rachenmuskulatur, was zu Problemen beim Sprechen und Schlucken führt. Zudem treten Zittern, Muskelkrämpfe und -zuckungen auf. Die Lebenserwartung ist in der Regel kaum eingeschränkt.

Symptome der Spinalen Muskelatrophie

Typische Symptome der SMA sind fortschreitende Muskelschwäche bis hin zur Lähmung (Parese) und Muskelzuckungen. Durch die Nervenschädigung erhalten die Muskeln keine elektrischen Impulse mehr, wodurch sie mit der Zeit schrumpfen (Muskelatrophie). Die genauen Anzeichen und Beschwerden richten sich nach der jeweiligen Form.

Symptome der Infantilen Spinalen Muskelatrophie Typ 1

• Beginn im ersten halben Lebensjahr
• Generalisierte Muskelschwäche
• Muskelhypotonie (verringerte Muskelspannung)
• Froschschenkelhaltung (Beine gebeugt, Knie nach außen abgewinkelt, Füße nach innen abgewinkelt)
• Unfähigkeit, den Kopf selbstständig zu heben oder zu halten
• Unfähigkeit zu sitzen oder laufen
• Glockenthorax (Oberkörper hat eine glockenartige Form aufgrund der Unterentwicklung der Brust- und Rückenmuskulatur)
• Gekrümmte Körperhaltung
• Skoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule)
• Schnelle und flache Atmung (Tachypnoe)

Symptome der Intermediären Spinalen Muskelatrophie Typ 2

• Beginn zwischen dem 7. und 18. Lebensmonat
• Kinder können eigenständig sitzen, lernen jedoch nicht stehen oder laufen
• Langsamere Progression der Muskelschwäche als bei Typ 1
• Wirbelsäulenverformung
• Gelenkversteifungen (Kontrakturen)
• Zittern der Hände
• Muskelzuckungen der Zunge

Symptome der Juvenilen Spinalen Muskelatrophie Typ 3

• Beginn nach dem 18. Lebensmonat und vor dem 18. Lebensjahr
• Kinder können eigenständig sitzen, stehen und laufen
• Muskelschwäche vor allem in der Becken- und Beinmuskulatur
• Watschelnder Gang
• Eingeschränkte Leistungsfähigkeit bei sportlichen Aktivitäten, Treppensteigen oder Tragen von Gegenständen.

Symptome der Adulten Spinalen Muskelatrophie Typ 4

• Beginn im Erwachsenenalter, häufig ab dem dritten Lebensjahrzehnt
• Betroffen ist zunächst die Bein- und Hüftmuskulatur, später auch Schultern und Arme
• Langsam fortschreitende Muskelschwäche

Diagnose der Spinalen Muskelatrophie

Die Diagnose der SMA erfordert eine sorgfältige klinisch-neurologische Untersuchung durch einen Experten. Eine frühe Diagnose ist entscheidend, um mit der Behandlung zu beginnen und das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen.

Folgende Untersuchungsmethoden können zum Einsatz kommen:

• Klinische Untersuchung: Beurteilung der motorischen Fähigkeiten, Reflexe und Muskelkraft.
• Eigen- und Familienanamnese: Erhebung der Krankengeschichte des Patienten und seiner Familie.
• Elektrophysiologische Untersuchungen:
  • Elektroneurografie (ENG): Messung der Nervenleitgeschwindigkeit.
  • Elektromyographie (EMG): Messung der elektrischen Aktivität der Muskeln.
• Blutuntersuchungen:
  • Kreatinkinase (CK): Erhöhte CK-Werte können auf Muskelschäden hinweisen.
  • Molekulargenetische Analyse: Nachweis von Mutationen im SMN1-Gen.
• Muskelbiopsie: Entnahme einer Gewebeprobe zur mikroskopischen Untersuchung (in der Regel nicht notwendig bei eindeutigem Gentest).
• Physiotherapeutischer Status: Durchführung spezieller Tests zur Beurteilung der motorischen Fähigkeiten.
• Kardiale Diagnostik: Untersuchung des Herzens.
• Lungenfunktionsdiagnostik: Untersuchung der Lungenfunktion.

Gentest

Bei Verdacht auf SMA sollte ein Gentest durchgeführt werden, um Mutationen im SMN1-Gen nachzuweisen. Eine quantitative Analyse von SMN1 und SMN2 mittels MLPA-Technik (Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification), quantitativer PCR (qPCR) oder Next Generation Sequencing (NGS) gilt als Goldstandard. Die Bestimmung der SMN2-Kopienzahl ist wichtig, da sie einen prognostischen Faktor darstellt.

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Behandlung der Spinalen Muskelatrophie

Obwohl es bislang keine Heilung für SMA gibt, haben sich die Behandlungsmöglichkeiten in den letzten Jahren erheblich verbessert. Neben supportiven Maßnahmen spielt die medikamentöse Therapie eine entscheidende Rolle.

Medikamentöse Therapie

• Nusinersen (Spinraza®): Ein Antisense-Oligonukleotid, das die Produktion von funktionellem SMN-Protein aus dem SMN2-Gen erhöht. Wird intrathekal (direkt in den Liquorraum des Wirbelkanals) appliziert.
• Risdiplam: Ein Medikament, das ähnlich wie Nusinersen wirkt, aber oral verabreicht werden kann.
• Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma®): Eine Gentherapie, die eine funktionierende Kopie des SMN1-Gens in die Motoneurone einschleust. Eine einmalige Gabe kann ausreichend sein.

Weitere Medikamentöse Therapie

Einige Studien zeigen positive Effekte auf die Muskelkraft beim Einsatz von Salbutamol. Biocarn Sirup, welcher den Wirkstoff Levocarnitin enthält, kann zur Substitution bei primärem und sekundärem systemischem Carnitinmangel eingesetzt werden.

Supportive Maßnahmen

• Physiotherapie: Zur Erhaltung und Verbesserung der Muskelkraft und Beweglichkeit.
• Ergotherapie: Zur Anpassung des Wohnumfelds und zur Erlernung von Hilfsmitteln.
• Logopädie: Bei Schluck- und Sprachstörungen.
• Atemtherapie: Zur Unterstützung der Atmung und Vorbeugung von Lungenentzündungen.
• Orthopädische Versorgung: Zur Behandlung von Skoliose und anderen Gelenkproblemen.
• Ernährungsberatung: Zur Sicherstellung einer ausreichenden Nährstoffversorgung.
• Psychologische Unterstützung: Für Patienten und ihre Familien.

Multidisziplinärer Ansatz

Die Behandlung der SMA erfordert einen multidisziplinären Ansatz, bei dem verschiedene Fachärzte und Therapeuten zusammenarbeiten. Die Koordination des Teams sollte idealerweise durch einen Neurologen oder Neuropädiater erfolgen.

Prognose der Spinalen Muskelatrophie

Die Prognose der SMA hängt vom Typ der Erkrankung, dem Alter bei Krankheitsbeginn und dem Zugang zu modernen Therapien ab. Dank der neuen Behandlungsmöglichkeiten hat sich die Prognose für viele Patienten deutlich verbessert. Ein früher Behandlungsbeginn ist entscheidend, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen und die Lebensqualität zu verbessern. Unbehandelt sterben Kinder mit SMA Typ 1 meist innerhalb der ersten zwei Jahre. Bei SMA Typ 3 und Typ 4 ist die Lebenserwartung kaum oder nicht verringert.

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