Spinozerebelläre Ataxie Typ 27 (SCA27): Ursachen, Symptome und Diagnose

Die spinozerebellären Ataxien (SCA) bilden eine Gruppe von erblich bedingten neurologischen Erkrankungen, die durch fortschreitende Koordinationsstörungen gekennzeichnet sind. Diese Störungen resultieren aus dem Abbau von Nervenzellen im Kleinhirn und Rückenmark. Die SCA27 ist eine spezifische Form dieser Ataxien, die durch Mutationen im Fibroblastenwachstumsfaktor 14 (FGF14)-Gen verursacht wird.

Einordnung der Spinozerebellären Ataxien

In der medizinischen Forschung wurden zahlreiche autosomal-dominant vererbte Ataxien identifiziert, die sich in zwei Hauptkategorien einteilen lassen: die langsam fortschreitenden spinocerebellären Ataxien (SCA) und die episodischen Ataxien (EA). Während SCAs durch eine kontinuierliche Verschlechterung gekennzeichnet sind, zeichnen sich EAs durch zeitlich begrenzte Attacken aus. Der Begriff "spinocerebellär" verweist auf die Beteiligung sowohl des Rückenmarks als auch des Kleinhirns, die für die Koordination und das Gleichgewicht zuständig sind. Bislang wurden 48 verschiedene SCA-Typen und 9 EA-Typen beschrieben, wobei nicht für alle Typen die genetische Ursache bekannt ist. Die Mutationen, die diesen Ataxien zugrunde liegen, befinden sich jeweils auf unterschiedlichen Genen, mit Ausnahme von SCA6 und EA2, die durch Mutationen im selben Gen verursacht werden. Ein charakteristisches Merkmal dieser Erkrankungen ist die autosomal-dominante Vererbung, was bedeutet, dass oft bereits ein Elternteil betroffen ist. Viele dieser Genmutationen involvieren die Expansion von DNA-Sequenzwiederholungen (Repeats), die in normaler Länge variabel sind, aber bei Überschreitung einer kritischen Länge die Genfunktion beeinträchtigen und zur Krankheitsentwicklung führen können. Die Grenze zwischen normalen und pathogenen Repeatlängen ist dabei fließend. Die meisten betroffenen Gene enthalten CAG-Tripletts, die für die Aminosäure Glutamin kodieren. Bei einer Repeat-Expansion entstehen im resultierenden Protein lange Polyglutamin-Ketten, die dessen Funktion verändern und die Nervenzellen schädigen können. Diese genetischen Mechanismen sind für verschiedene SCA-Typen, darunter die weltweit verbreiteten Typen SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 sowie die in Japan häufige dentatorubro-pallidoluysische Atrophie (DRPLA), verantwortlich. Andere SCA-Typen weisen Expansionen in anderen Genbereichen auf, die zu einem eher günstigen Krankheitsverlauf führen können. Die genauen Funktionen der betroffenen Gene und Genprodukte sind in vielen Fällen noch unbekannt. Neben Repeat-Expansionen können Punktmutationen zu autosomal-dominant vererbten Ataxien führen. Diese Mutationen sind oft spezifisch für den betroffenen Patienten oder die Familie.

Genetische Ursachen der SCA27

Die SCA27 wird durch Mutationen im FGF14-Gen verursacht, das für den Fibroblastenwachstumsfaktor 14 kodiert. Dieses Protein spielt eine wichtige Rolle bei der Funktion von spannungsabhängigen Natriumkanälen im zentralen Nervensystem. Es gibt verschiedene Arten von Mutationen im FGF14-Gen, die zu SCA27 führen können:

• Punktmutationen und Deletionen: Einzelne Veränderungen in der DNA-Sequenz des FGF14-Gens können die Funktion des Proteins beeinträchtigen und zu SCA27 führen.
• Repeat-Expansionen: Eine Expansion von GAA-Repeat-Sequenzen im FGF14-Gen wurde als häufige Ursache autosomal-dominanter, spätmanifestierender Ataxien identifiziert. Eine Expansion von 250 bzw. über 300 Repeat-Einheiten wird als Schwellenwert mit verminderter und vollständiger Penetranz angesehen. Diagnostisch muss sowohl die Repeat-Länge als auch das Repeat-Motiv bestimmt werden, da aktuell nur reine (GAA)n-Sequenzabfolgen als pathogen angesehen werden.

Symptome der SCA27

Die Symptome der SCA27 können von Person zu Person variieren, beginnen aber typischerweise im Erwachsenenalter. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Zerebelläre Ataxie: Koordinationsstörungen, Gangunsicherheit, Schwierigkeiten bei feinmotorischen Aufgaben.
• Okulomotorikstörungen: Insbesondere ein Downbeat-Nystagmus (unkontrollierbare, ruckartige Augenbewegungen nach unten) kann ein frühes Symptom sein.
• Vestibuläre Areflexie: Ausfall des Gleichgewichtsorgans.
• Tremor: Zittern.
• Parkinsonismus: Symptome ähnlich der Parkinson-Krankheit, wie z.B. Steifigkeit, verlangsamte Bewegungen und Zittern.
• Orofaziale Dyskinesien: Unwillkürliche Bewegungen im Mund- und Gesichtsbereich.
• Kognitive Beeinträchtigung: Gedächtnis- und Denkprobleme.
• Psychiatrische Auffälligkeiten: Verhaltensänderungen, Depressionen oder andere psychische Probleme.
• Alkoholunverträglichkeit
• Dysarthrie: Sprachstörung

Es ist wichtig zu beachten, dass die Symptome der SCA27 fortschreitend sind, d.h. sie verschlimmern sich im Laufe der Zeit.

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Diagnose der SCA27

Die Diagnose der SCA27 basiert auf einer Kombination von Faktoren:

• Klinische Untersuchung: Beurteilung der Symptome und neurologischen Funktionen des Patienten.
• Familienanamnese: Erhebung der Krankengeschichte der Familie, um festzustellen, ob andere Familienmitglieder von Ataxie betroffen sind.
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns: Bildgebung des Gehirns, um strukturelle Veränderungen im Kleinhirn und anderen Hirnbereichen zu erkennen.
• Gentest: Analyse des FGF14-Gens, um Mutationen zu identifizieren, die SCA27 verursachen können. Die molekulargenetische Diagnostik hat stets einen großen Stellenwert in der Abklärung der Ataxien des Erwachsenenalters. Durch neue Methoden wurden in den letzten drei Jahren zwei weitere Ursachen für hereditäre Ataxien beschrieben, die eine hohe Prävalenz auch in der europäischen Bevölkerung aufweisen. Eine MGZ-interne Auswertung von 164 adulten Ataxie-Patienten mittels long-read sequencing basierter Repeatanalyse hat die hohe Prävalenz beider Erkrankungen auch in unserer Kohorte bestätigt. Mittels einer neu etablierten Methodik können die o.g. neu beschriebenen Repeatloci zusammen mit 15 weiteren gemeinsam analysiert werden (Ataxie ONT Repeat-Assay 988.01).

Differentialdiagnose

Es ist wichtig, die SCA27 von anderen Ataxie-Erkrankungen und neurologischen Störungen mit ähnlichen Symptomen zu unterscheiden. Dazu gehören andere SCA-Typen, episodische Ataxien, Friedreich-Ataxie und erworbene Ataxien.

Therapie der SCA27

Es gibt derzeit keine Heilung für die SCA27. Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen. Zu den möglichen Therapieansätzen gehören:

• Physiotherapie: Zur Verbesserung der Koordination, des Gleichgewichts und der Muskelkraft.
• Ergotherapie: Zur Anpassung der Umgebung und zur Erlernung von Strategien, um alltägliche Aufgaben trotz der Koordinationsstörungen zu bewältigen.
• Logopädie: Zur Verbesserung der Sprach- und Schluckfunktion.
• Medikamente: Zur Behandlung von spezifischen Symptomen wie Tremor, Spastik oder Depressionen.
• Hilfsmittel: Zur Unterstützung der Mobilität und Selbstständigkeit, wie z.B. Rollatoren oder Rollstühle.

Spezifische Therapieansätze bei Episodischen Symptomen

Bei Patienten, bei denen initial episodische Symptome auftreten, kann eine Behandlung mit Acetazolamid in Betracht gezogen werden, da in Kasuistiken eine Wirksamkeit bei episodischen Ataxien, die durch FGF14 Mutationen verursacht werden, beschrieben wurde.

Bedeutung der genetischen Beratung

Da die SCA27 autosomal-dominant vererbt wird, ist eine genetische Beratung für Betroffene und ihre Familien wichtig. Die genetische Beratung kann helfen, das Risiko der Vererbung der Krankheit zu verstehen und informierte Entscheidungen über Familienplanung zu treffen.

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Forschung und Ausblick

Die Forschung zur SCA27 konzentriert sich auf das Verständnis der Krankheitsmechanismen und die Entwicklung neuer Therapieansätze. Dazu gehören Studien zur Identifizierung von Biomarkern für die Früherkennung und zur Entwicklung von Gentherapien, die die Ursache der Krankheit behandeln könnten. Forschende widmen sich neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten.

Die Rolle der Selbsthilfe

Selbsthilfegruppen und Patientenorganisationen können eine wichtige Unterstützung für Menschen mit SCA27 und ihre Familien bieten. Diese Gruppen bieten eine Plattform für den Austausch von Erfahrungen, Informationen und Ratschlägen.

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