Spinocerebelläre Ataxie Typ 4: Eine umfassende Übersicht

Die spinocerebelläre Ataxie Typ 4 (SCA4) ist eine autosomal-dominant vererbte neurologische Erkrankung, die zu den fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankungen gehört. SCA4 ist durch eine Reihe charakteristischer Symptome gekennzeichnet, die im Folgenden näher beleuchtet werden.

Einordnung und Häufigkeit von Spinocerebellären Ataxien

Spinocerebelläre Ataxien (SCA) sind eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die klinisch schwer zu unterscheiden sind. Die autosomal-dominant vererbten Formen umfassen mehr als 40 Unterformen, wobei die Prävalenz auf 0,001-0,005 % geschätzt wird. Die genetischen Ursachen sind noch nicht vollständig aufgeklärt, aber das Hauptsymptom ist die fortschreitende Ataxie.

Obwohl für die dominant vererbten Formen bisher 19 Genloci bekannt sind, konnten Mutationen bisher nur in 9 Genen identifiziert werden, wobei es sich ausschließlich um Repeat-Expansionen handelte. Für 10 Gene steht der Mutationsnachweis noch aus.

Klinische Merkmale der SCA4

SCA4 manifestiert sich typischerweise im Alter zwischen 30 und 60 Jahren, wobei das Manifestationsalter variieren kann. Zu den Hauptsymptomen gehören:

• Gang- und Extremitätenataxie: Dies äußert sich in einer unsicheren Gangart und Koordinationsschwierigkeiten der Gliedmaßen.
• Sensible Polyneuropathie: Schädigung der peripheren Nerven, die zu Empfindungsstörungen führt.
• Affektion der Pyramidenbahn: Beteiligung der Nervenbahnen, die für die willkürliche Motorik verantwortlich sind.
• Hirnnervenaffektion: Beeinträchtigung der Hirnnerven, die verschiedene Funktionen wie Schlucken, Sprechen und Augenbewegungen steuern.
• Dysarthrie: Sprachstörungen aufgrund von Problemen mit der Muskelkontrolle.
• Okulomotorikstörungen: Störungen der Augenbewegungen.
• Hörstörungen: Beeinträchtigung des Hörvermögens.
• Schluckstörungen: Schwierigkeiten beim Schlucken.
• Tremor und Geschicklichkeitsstörungen: Zittern und Probleme mit feinmotorischen Aufgaben.
• Kognitive Beeinträchtigungen: Beeinträchtigung der geistigen Fähigkeiten.

Genetische Grundlagen der SCA4

SCA4 wird autosomal-dominant vererbt und ist mit dem Chromosom 16q22.2-q22.3 assoziiert. Das verantwortliche Gen ist das ZFHX3-Gen (Zinc Finger Homeobox 3).

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Differentialdiagnose

Aufgrund der Vielfalt der Symptome und des Überlappungspotenzials mit anderen neurologischen Erkrankungen ist eine sorgfältige differentialdiagnostische Abklärung unerlässlich. Es ist wichtig, andere Ursachen für Ataxie und ähnliche Symptome auszuschließen.

Eine Form der ADCA Typ 1 betrifft SCA17. Aufgrund des breiten klinischen Spektrums kann SCA17 andere neurodegenerative Erkrankungen wie Chorea Huntington, Morbus Parkinson und andere Bewegungsstörungen und zerebelläre Erkrankungen vortäuschen, es sind auch Patienten mit ausschließlich psychiatrischen Symptomen (Demenz, bipolare Psychose, Paranoia u.a.) ohne Ataxie oder Bewegungsstörungen beschrieben. Aufgrund der Ähnlichkeit der klinischen Erscheinungen zur Chorea Huntington hat man u.a. für SCA17 die Bezeichnung „Huntington‘s Disease-like 4 syndrome (HDL4)“ eingeführt.

Forschung zur Identifizierung der SCA4-Mutation

Die Identifizierung der SCA4-Mutation ist sowohl von wissenschaftlicher als auch diagnostischer und therapeutischer Bedeutung. Das Ziel eines Forschungsprojektes war die Identifizierung der SCA4-Mulation, nach der seil den neunziger Jahren gesucht wird. Dafür stehen DNA-Proben einer großen Familie, die möglicherweise einzigartig in Europa isl, zur Verfügung. Ein vergleichbarer Stammbaum - ebenfalls europäischen Urspmngs - ist 1996 in Utah aufgearbeitet worden. Durch Kopplungsanalysen in diesen beiden Familien wurde die Kandidalenregion auf ca. 8Mbp eingegrenzt. Repeat-Expansionen als Krankheitsursache konnten im Rahmen dieses Projektes weitgehend ausschließen.

Die Sequenziemng von Kodierregionen und Exon-Inlron-Übergängen (20 Nukleotide) 133 potentieller Kandidalengene zeigte 406 Varianien. Mit diesem Vorgehen konnten jedoch weder Missense-, Nonsense- oder „Splice Site"-Mulalionen bzw. Deledonen oder Insertionen innerhalb einzelner Exons und Splicestellen delektiert werden, die mit der Erkrankung kosegregieren und nichl in Konlroll-Proben vorhanden sind. Array CGH-Analysen lieferten keinen Hinweis auf chromosomale Rearrangements, Gen-umfassende Deletionen oder Duplikationen in der Region 16q22.1.

Aus Japan wurden über 50 Familien mit dominani vererbter rein cerebellärer Ataxie berichtet, die Kopplung mit der SCA4-Kandidatenregion auf Chromosom 16q zeigen. Von uns durchgeführte Sequenziemngen des betroffenen Puratrophin-Gens einschließlich der 5'-UTR lieferten keinen Hinweis auf das Vorliegen von Veränderungen in der SCA4-Familie. Es ist daher anzunehmen, dass die SCA4 und die für japanische Familien publizierte 16q22.1- gekoppelle Ataxie nicht allelisch sind. Darüber hinaus wurde die publizierte -16C>T-Variante in keiner Probe von 503 Patienten mit familiärer oder sporadischer Ataxie und von 439 unabhängigen Kontrollen gefunden. Vier Nukleotide stromaufwärts der -16C>T-Variante wmrde allerdings bei einer Patientin mit Ataxie eine Ibp-Insertion (-12_-1 linsA) identifiziert.

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Pathoanatomische Sludien an einem SCA4-Gehim aus der von uns betreuten Familie zeigten u. a. Demyelinisiemng von Fasem aus Cerebellum und Himstamm sowie Verlust an Neuronen, der in der Purkinje-Zellschicht besonders ausgeprägt isl. Die klinische Charakterisiemng der Familie ist noch nicht abgeschlossen. Besonders interessant ist hierbei ein Mitglied, in dessen Genom zum Abschluss des Projektes eine Rekombination innerhalb der Kandidalenregion nachgewiesen wurde. In Abhängigkeil von den klinischen Daten ist hier eine deutliche Fokussiemng der Mutations suche möglich.

Letztendlich ist die Frage nach der SCA4-Mutation vielleicht erst durch Sequenziemng der vollständigen Region mit Introns, regulierenden Sequenzen sowie 5'- und 3'- UTR zu beantworten. Kommerzielle Anbieter für Genom-Sequenziemngen streben aufden Markl, der Abgleich mit Datenbanken soll durch exteme Bioinformaliker vorgenommen werden. Im Anschluss können Populalionsstudien und funktionelle Analysen durchgeführt werden.

Therapie und Management

Eine kausale Therapie für SCA4 gibt es derzeit nicht. Die Behandlung konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität der Betroffenen. Zu den unterstützenden Maßnahmen können gehören:

• Physiotherapie: zur Verbesserung der Koordination, des Gleichgewichts und der Muskelkraft.
• Ergotherapie: zur Anpassung des Wohnumfelds und zur Erlernung von Kompensationsstrategien für alltägliche Aktivitäten.
• Logopädie: zur Behandlung von Sprach- und Schluckstörungen.
• Medikamentöse Therapie: zur Linderung spezifischer Symptome wie Tremor, Spastik oder neuropathische Schmerzen.
• Hilfsmittel: wie Rollatoren oder Rollstühle zur Unterstützung der Mobilität.

Andere SCA-Typen

Es gibt viele verschiedene Arten von SCA, jede mit ihren eigenen genetischen Ursachen und klinischen Merkmalen. Einige häufige SCA-Typen sind:

• SCA1: Manifestiert sich typischerweise in der 3.-4. Dekade. Zu den Symptomen gehören Ophthalomplegie, Pyramidenbahnzeichen, Reflexsteigerung, spastische Gangstörung mit Paraplegie, Bulbärparalyse, Hirnnervenbeteiligung kaudaler Nerven IX-XII, extrapyramidale Symptomatik, periphere Neuropathie und Demenz.
• SCA2: Manifestiert sich typischerweise in der 2.-4. Dekade.
• SCA3 (Machado-Joseph-Krankheit): Es gibt fünf Typen, die sich in Symptomatik und Manifestationsalter unterscheiden. Zu den Symptomen gehören Pyramidenbahnzeichen, spastische Gangstörung, spastische Paraparese, extrapyramidale Bewegungsstörung, parkinsonoide Symptomatik (typischerweise MJD Typ IV), dystone Bewegungsstörung, Muskelkrämpfe, sensible Polyneuropathie, okuläre Symptomatik (Okulomotorikstörung: Doppelbilder, Ophthalmoplegie, verschwommenes Sehen, Ptosis) Dysarthrie und zerebelläre Ataxie.
• SCA5: Manifestiert sich typischerweise in der 2.-6. Dekade.
• SCA6: Manifestiert sich typischerweise in der 3.-7. Dekade. Zu den Symptomen gehören zerebelläre Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus (horizontal und vertikal), vestibuläre Affektion mit Schwindel, Tremor und Myoklonus.
• SCA7: Manifestiert sich typischerweise in der 1.-6. Dekade. Zu den Symptomen gehören zerebelläre Ataxie, Sehstörungen bei Netzhautdegeneration, Dysarthrie, Dysphagie, Okulomotorikstörung, verschwommenes Sehen und Dyschromatopsie.
• SCA8: Manifestiert sich typischerweise in der 1.-4. Dekade. Zu den Symptomen gehören zerebelläre Ataxie, Dysarthrie, Okulomotorikstörung, Affektion der Pyramidenbahn, kognitive Beeinträchtigungen und gelegentlich Dystonien.
• SCA10: Manifestiert sich typischerweise in der 2.-5. Dekade.

Andere Ataxie-Formen

Neben den SCA gibt es auch andere Formen von Ataxie, wie z.B. die episodischen Ataxien (EA). Anders als bei den langsam fortschreitenden SCAs treten bei den EAs die Ataxie-Beschwerden nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken. Bislang wurden 48 verschiedene SCA-Typen und 9 EA-Typen beschrieben, wobei nicht für alle Typen die genetische Ursache bekannt ist. Die Mutationen, die diesen Ataxien zugrunde liegen, befinden sich jeweils auf unterschiedlichen Genen, mit Ausnahme von SCA6 und EA2, die durch Mutationen im selben Gen verursacht werden. Ein charakteristisches Merkmal dieser Erkrankungen ist die autosomal-dominante Vererbung, was bedeutet, dass oft bereits ein Elternteil betroffen ist.

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Viele dieser Genmutationen involvieren die Expansion von DNA-Sequenzwiederholungen (Repeats), die in normaler Länge variabel sind, aber bei Überschreitung einer kritischen Länge die Genfunktion beeinträchtigen und zur Krankheitsentwicklung führen können. Die Grenze zwischen normalen und pathogenen Repeatlängen ist dabei fließend. Die meisten betroffenen Gene enthalten CAG-Tripletts, die für die Aminosäure Glutamin kodieren. Bei einer Repeat-Expansion entstehen im resultierenden Protein lange Polyglutamin-Ketten, die dessen Funktion verändern und die Nervenzellen schädigen können. Diese genetischen Mechanismen sind für verschiedene SCA-Typen, darunter die weltweit verbreiteten Typen SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 sowie die in Japan häufige dentatorubro-pallidoluysische Atrophie (DRPLA), verantwortlich. Andere SCA-Typen weisen Expansionen in anderen Genbereichen auf, die zu einem eher günstigen Krankheitsverlauf führen können. Die genauen Funktionen der betroffenen Gene und Genprodukte sind in vielen Fällen noch unbekannt. Neben Repeat-Expansionen können Punktmutationen zu autosomal-dominant vererbten Ataxien führen. Diese Mutationen sind oft spezifisch für den betroffenen Patienten oder die Familie.

Episodische Ataxien

Bei der EA1 handelt es sich um eine Ataxie-Krankheit, die zum Auftreten von kurz dauernden Ataxie-Episoden führt. Zwischen den Episoden sind die Betroffenen beschwerdefrei. Die Häufigkeit der EA1 in der Bevölkerung wird auf ca. einen Menschen je 500.000 Einwohner geschätzt. Die EA1 ist durch episodisches Auftreten einer Ataxie, die begleitet werden kann von Schwindel, Muskelzucken und Muskelsteifigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen, aber auch Beeinträchtigungen der Artikulation und Atembeschwerden, charakterisiert. Die Attackendauer ist typischerweise relativ kurz (Sekunden bis Minuten), aber die Attacken können mehrfach pro Tag auftreten. Das Auftreten der Attacken kann durch sogenannte Provokationsfaktoren begünstigt werden. Hierzu gehören emotionaler oder körperlicher Stress/Anstrengung, Schreck, abrupte Bewegung oder Haltungsänderung sowie Fieber, aber auch Menstruation und Schwangerschaft. Der Konsum von Koffein, Alkohol, salzhaltigen Speisen, Bitterorange oder Schokolade kann ebenfalls Attacken auslösen. Typisch für die Erkrankung ist auch das Auftreten von unwillkürlichen Myokymien (Muskelwogen) an den Händen und im Gesicht sowohl während als auch zwischen den Attacken. Die EA1 ist zudem mit einem vermehrten Auftreten von Epilepsien verbunden. Auch wurden kognitive Einschränkungen sowie bei Kindern eine verzögerte motorische Entwicklung beschrieben. Der Erkrankungsbeginn liegt typischerweise im Kindes- und frühen Jugendalter (Durchschnittsalter um das 8. Lebensjahr). Die Episoden können im Laufe des Lebens an Häufigkeit ab-, aber auch zunehmen. Wichtig sind die Vermeidung von Provokationsfaktoren und das Erlernen von Entspannungsverfahren. Eine medikamentöse Therapie mit Acetazolamid kann Häufigkeit und Schwere der Attacken bei einem Teil der Erkrankten lindern; alternativ konnten in Einzelfällen andere Medikamente (z. B. Carbamazepin, Phenytoin) die Beschwerden lindern, wobei der Einsatz im Hinblick auf Nebenwirkungen sorgfältig abgewogen werden muss.

Bei der EA2 handelt es sich um eine Ataxie- Krankheit, die zum Auftreten von Ataxie- Episoden führt, die häufig mehrere Stunden anhalten. Zusätzlich zu den Episoden entwickelt ein Teil der Betroffenen eine langsam fortschreitende Ataxie. Viele der Betroffenen haben zudem eine Migräne. Die EA2 ist durch ein episodisches Auftreten einer Ataxie charakterisiert. Während einer Attacke können, neben einer Stand- und Gangunsicherheit, auch die Feinmotorik gestört und das Sprechen verwaschen sein. Auch die Augenbewegungen können gestört sein, was mit Sehstörungen wie Doppelbildern und Verschwommensehen einhergeht. Während der Attacken können auch eine Dystonie (z. B. ein Schiefhals) oder eine halbseitige Lähmung (Hemiplegie) sowie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten. Die zuletzt genannten Beschwerden ähneln den Beschwerden bei der weiter oben erwähnten familiären hemiplegischen Migräne (FHM). Die Episoden können länger anhalten (Minuten bis Tage). Die Häufigkeit der Attacken schwankt zwischen einmal pro Jahr und mehrmals pro Woche. Als Provokationsfaktoren sind Stress, Anstrengung, Fieber, Hitze sowie der Konsum von Kaffee und Alkohol bekannt. Auch die Einnahme des Medikaments Phenytoin kann Attacken provozieren. Bei der EA2 findet sich zwischen den Episoden meist ein Blickrichtungsnystagmus, oft mit einer nach unten schlagenden Komponente (Downbeat-Nystagmus), der mit beständigen Sehstörungen einhergehen kann. Zusätzlich können Betroffene, unabhängig von den Attacken, eine langsam fortschreitende Ataxie, insbesondere eine Stand- und Gangunsicherheit, entwickeln. Der Erkrankungsbeginn liegt typischerweise im Jugendalter, kann aber zwischen Kindheit und frühem Erwachsenenalter variieren. Die zwischen den Attacken beständig bestehende Ataxie kann im Krankheitsverlauf langsam zunehmen. Wichtig sind die Vermeidung von Provokationsfaktoren und das Erlernen von Entspannungsverfahren. Eine medikamentöse Therapie mit Acetazolamid oder Aminopyridinen kann Häufigkeit und Schwere der Attacken bei einem Teil der Patienten lindern. Physiotherapie kann zur Auslösung von Attacken führen. Bei Vorliegen einer begleitenden, langsam fortschreitenden Ataxie kann Physiotherapie notwendig werden, ggf. auch Logopädie und Ergotherapie. Weiterhin können die Versorgung mit Hilfsmitteln (z. B.

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