Spinozerebelläre Ataxie: Verlauf und Stadien

Die spinozerebellären Ataxien (SCA) sind eine Gruppe von neurodegenerativen Erkrankungen, die durch eine fortschreitende Ataxie gekennzeichnet sind. Ataxie, vom griechischen "a-taxia" ("fehlende Ordnung"), beschreibt eine Störung der Koordination von Bewegungen, des Gleichgewichts und der Motorik. Die Symptome können das Gehen, Sitzen, Stehen, Sprechen, Handbewegungen und die Kontrolle der Augenbewegungen beeinträchtigen.

Was ist Spinozerebelläre Ataxie?

Als Ataxien bezeichnet man eine Reihe von seltenen Erkrankungen des Gehirns und Rückenmarks, bei denen das Zusammenspiel verschiedener Muskelgruppen gestört ist. Entscheidende Mitspieler bei der Feinabstimmung von Bewegungen sind das Kleinhirn und das Rückenmark, sowie die Verbindungen dazwischen und mit anderen Teilen des Gehirns.

Ursachen und Vererbung

Ataxien können erworben oder genetisch bedingt sein. Erworbene Ataxien gehen meist auf Schäden im Kleinhirn zurück, die vielfältige Ursachen haben können. Daneben können Ataxien genetisch bedingt sein. Bei den erblich bedingten Ataxien gibt es mindestens 200 verschiedene Genmutationen, die die Erkrankung verursachen. Ursache von angeborenen, erblichen Ataxien ist ein fortschreitender Untergang bestimmter Nervenzellen im Kleinhirn, wofür - je nach Unterform - unterschiedliche Genveränderungen verantwortlich sind.

Bei den erblichen Ataxien kann es sich um dominant vererbte Ataxien handeln, die von einer Generation an die nächste vererbt werden. Sind die Eltern nicht betroffen, aber deren Kind oder mehrere Geschwisterkinder erkrankt, handelt es sich um eine rezessiv vererbte Ataxie: Das heißt, dass die Eltern beide nur jeweils Träger der krankmachenden Erbanlage sind, die Krankheit aber bei ihnen nicht zum Ausbruch kommt. Damit das Kind erkrankt, müssen beide Elternteile die Genveränderungen vererben.

Die autosomal-dominant vererbten spinozerebellären Ataxien (ADCA) bilden eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mehr als 40 Unterformen umfasst. Die Prävalenz wird auf 0.001-0.005% geschätzt. Die genetische Ursache ist noch nicht bei allen Formen aufgeklärt. Allen gemeinsam ist das klinische Leitsymptom der progredienten Ataxie. Neben der Gangunsicherheit können Störungen von Okulomotorik und Sprache, Rumpf- und Extremitätenataxie, Intentionstremor sowie zusätzliche neurologische Symptome auftreten. Das Manifestationsalter liegt meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr. Die Erkrankung kann aber auch in der Kindheit oder nach der 6.

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Formen der Spinozerebellären Ataxie

Mittlerweile sind eine Vielzahl von autosomal-dominant vererbten Ataxien identifiziert worden. Klinisch kann man langsam fortschreitenden Ataxien (SCA) von episodischen Ataxien (EA) unterscheiden. Anders als bei den langsam fortschreitenden SCAs treten bei den EAs die Ataxie-Beschwerden nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken. SCA steht dabei für „spinocerebelläre Ataxie“, wobei „spino“ für das Rückenmark steht und „cerebelläre“ für das Kleinhirn, weil bei vielen Erkrankungen neben dem Kleinhirn auch Bahnen im Rückenmark betroffen sind.

Bislang wurden 48 verschiedene SCA-Typen und 9 EA-Typen beschrieben, wobei nicht für alle Typen die genetische Ursache bekannt ist. Die Mutationen, die diesen Ataxien zugrunde liegen, befinden sich jeweils auf unterschiedlichen Genen, mit Ausnahme von SCA6 und EA2, die durch Mutationen im selben Gen verursacht werden. Ein charakteristisches Merkmal dieser Erkrankungen ist die autosomal-dominante Vererbung, was bedeutet, dass oft bereits ein Elternteil betroffen ist.

Viele dieser Genmutationen involvieren die Expansion von DNA-Sequenzwiederholungen (Repeats), die in normaler Länge variabel sind, aber bei Überschreitung einer kritischen Länge die Genfunktion beeinträchtigen und zur Krankheitsentwicklung führen können. Die Grenze zwischen normalen und pathogenen Repeatlängen ist dabei fließend. Die meisten betroffenen Gene enthalten CAG-Tripletts, die für die Aminosäure Glutamin kodieren. Bei einer Repeat-Expansion entstehen im resultierenden Protein lange Polyglutamin-Ketten, die dessen Funktion verändern und die Nervenzellen schädigen können. Diese genetischen Mechanismen sind für verschiedene SCA-Typen, darunter die weltweit verbreiteten Typen SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 sowie die in Japan häufige dentatorubro-pallidoluysische Atrophie (DRPLA), verantwortlich. Andere SCA-Typen weisen Expansionen in anderen Genbereichen auf, die zu einem eher günstigen Krankheitsverlauf führen können. Die genauen Funktionen der betroffenen Gene und Genprodukte sind in vielen Fällen noch unbekannt. Neben Repeat-Expansionen können Punktmutationen zu autosomal-dominant vererbten Ataxien führen. Diese Mutationen sind oft spezifisch für den betroffenen Patienten oder die Familie.

Häufige SCA-Formen in Deutschland

In Deutschland sind die SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 die häufigsten SCA-Formen.

• SCA1: Die SCA1 macht in Europa ungefähr 3-16 % der dominant vererbten Ataxien aus.
• SCA2: Weltweit macht die SCA2 ungefähr 10-25 % der dominant vererbten Ataxien aus. Eine Studie in Deutschland gibt 14 % an. Nach SCA3 und SCA6 ist SCA2 zusammen mit SCA1 in Deutschland die dritthäufigste Form der autosomal dominant vererblichen Spinocerebellären Ataxien. Der Erkrankungsbeginn der Spinocerebellären Ataxie Typ 2 (SCA2) variiert vom Kindes- bis zum Erwachsenenalter (< 10. bis 60. Lebensjahr), liegt jedoch typischerweise in der 4. Lebensdekade. Eine zunehmende Repeatzahl ist statistisch mit einer früheren und schwereren Symptomatik verknüpft, wobei im Einzelfall eine exakte Prognose des Krankheitsverlaufes nicht möglich ist.
• SCA3: Weltweit und auch in Deutschland scheint die SCA3 die häufigste SCA-Form zu sein. Weltweit macht die SCA3 ungefähr 20-50 % der dominant vererbten Ataxien aus. Für Deutschland werden 42 % der Fälle angegeben. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit der Spinocerebellaren Ataxie Typ 3 (SCA3), die auch als Machado-Joseph-Erkrankung (MJD) bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um eine autosomal-dominant vererbte, spät manifestierende, neurodegenerative Erkrankung, bei der es zu der Bildung typischer sog. intranukleärer Einschlusskörperchen (siehe Abbildung) und einem Absterben von Nervenzellen in bestimmten Regionen des Gehirns kommt.Ursächlich für die Erkrankung ist die Verlängerung eines Bereiches von CAG-Wiederholungen im ATXN3 Gen. Diese resultiert im kodierten Ataxin-3 Protein in einen expandierten Bereich mit Glutamin-Wiederholungen. Somit gehört die SCA3 zu einer Gruppe von Erkrankungen, den Polyglutamin-Erkrankungen, die alle durch so eine Verlängerung eines Polyglutamin-Bereiches verursacht werden.

Symptome der Spinozerebellären Ataxie

Die Symptome der SCA variieren je nach Typ und individuellem Verlauf. Im Allgemeinen äußern sich die SCA durch eine fortschreitende Ataxie, die sich in folgenden Symptomen äußern kann:

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• Gleichgewichtsstörungen: Unsicherer Gang, Schwierigkeiten beim Stehen, häufiges Stolpern und Stürzen.
• Koordinationsstörungen: Schwierigkeiten bei der Koordination von Arm- und Beinbewegungen, Ungeschicklichkeit.
• Sprachstörungen (Dysarthrie): Verwaschene oder verlangsamte Sprache, Schwierigkeiten bei der Artikulation.
• Augenbewegungsstörungen: Unkontrollierte oder ruckartige Augenbewegungen (Nystagmus), Schwierigkeiten bei der Fixierung von Objekten.
• Intentionstremor: Zittern bei zielgerichteten Bewegungen.

Zusätzlich zu den genannten Symptomen können je nach SCA-Typ weitere neurologische Symptome auftreten, wie z.B.:

• Spastik: Erhöhte Muskelspannung und Steifheit.
• Muskelschwäche: Abnahme der Muskelkraft.
• Schluckstörungen (Dysphagie): Schwierigkeiten beim Schlucken.
• Kognitive Beeinträchtigungen: Gedächtnisprobleme, Konzentrationsschwierigkeiten.
• Psychiatrische Symptome: Depressionen, Angstzustände, Persönlichkeitsveränderungen.
• Extrapyramidale Symptome: Dystonie, choreatiforme Bewegungsstörungen, Parkinsonismus (bei SCA17).
• Anfallsleiden: Können im Rahmen der SCA17 auftreten.
• Retinopathie: Netzhauterkrankung (typisch für SCA7).
• Polyneuropathie: Beteiligung des peripheren Nervensystems.
• Autonome Störungen: Imperativer Harndrang, Impotenz, orthostatische Dysregulation.

Symptome der SCA1

Die SCA1 geht mit den Zeichen einer Ataxie einher. Im Vordergrund steht meist eine Stand- und Gangunsicherheit, begleitet von einer Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein und die Augenbewegungen sind gestört. Neben der Ataxie findet sich häufig eine Spastik, besonders in den Beinen. Weiterhin können Lähmungen der Augenmuskeln und eine Schluckstörung auftreten. Es kann auch zu Blasenstörungen und zu Gefühlsstörungen kommen. Die kognitiven Fähigkeiten können nachlassen, z. B.

Symptome der SCA2

Die SCA2 geht mit den Zeichen einer Ataxie einher. Im Vordergrund steht meist eine Stand- und Gangunsicherheit, begleitet durch eine Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein. Die Augenbewegungen sind gestört. Hier ist eine Verlangsamung der schnellen Augenbewegungen (Sakkaden) typisch. Weiterhin kann die Ataxie von einer Spastik in den Beinen begleitet sein. Muskelkrämpfe sind häufig. Bei der SCA2 können auch Beschwerden ähnlich wie bei einer Parkinson-Erkrankung auftreten. Die kognitiven Fähigkeiten können nachlassen, zum Beispiel das Kurzzeitgedächtnis oder die Wortfindung.

Symptome der SCA3

Es gibt drei verschiedene Erscheinungsbilder der SCA3. Das erste Erscheinungsbild beginnt früh, vor dem 25. Lebensjahr. Bei diesem Erscheinungsbild spielt die Ataxie nur eine vergleichsweise kleine Rolle. Im Vordergrund stehen eine Spastik der Beine und Symptome, die auf eine Beteiligung der Basalganglien zurückzuführen sind. Das sind zum einen sogenannte Dystonien (z. B. ein Schiefhals) und zum anderen Beschwerden, die ähnlich wie bei einer Parkinson-Erkrankung sind. Das zweite Erscheinungsbild ist am häufigsten. Es beginnt zwischen dem 20. und dem 40. Lebensjahr. Hier steht die Ataxie im Vordergrund und äußert sich vor allem in einer Stand- und Gangunsicherheit begleitet von einer Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein. Zusätzlich kann eine Spastik vorhanden sein. Der dritte Typ beginnt später, im Mittel um das 50. Lebensjahr. Hier kommt es auch zu Zeichen einer Ataxie, die aber weniger auf einer Erkrankung des Kleinhirns und mehr auf einer Erkrankung der peripheren Nerven (Polyneuropathie) beruht. Dazu gehört, dass die Reflexe an den Beinen nicht auslösbar sind, es zu einem Schwund der Beinmuskulatur und auch zu Gefühlsstörungen kommt. Die Stand- und Gangunsicherheit ist im Dunkeln sehr viel schlechter als im Hellen. Bei der SCA3 können die kognitiven Fähigkeiten nachlassen, z. B. das Kurzzeitgedächtnis oder die Wortfindung. Bei der SCA3 ist ein begleitendes Restless-legs- Syndrom typisch.

SCA17: Sonderform mit vielfältigen Erscheinungsbildern

Die spinocerebelläre Ataxie Typ 17 (SCA17) nimmt eine Sonderstellung ein, da sie phänotypisch variabler und komplexer ist. Aufgrund des breiten klinischen Spektrums kann SCA17 andere neurodegenerative Erkrankungen wie Chorea Huntington, Morbus Parkinson und andere Bewegungsstörungen und zerebelläre Erkrankungen vortäuschen. Es sind auch Patienten mit ausschließlich psychiatrischen Symptomen (Demenz, bipolare Psychose, Paranoia u.a.) ohne Ataxie oder Bewegungsstörungen beschrieben. Aufgrund der Ähnlichkeit der klinischen Erscheinungen zur Chorea Huntington hat man u.a. für SCA17 die Bezeichnung „Huntington‘s Disease-like 4 syndrome (HDL4)“ eingeführt. Die extrapyramidale Beteiligung kann sich in einer Dystonie, choreatiformen Bewegungsstörungen und in einem Parkinsonismus zeigen. Ein Anfallsleiden kann im Rahmen der SCA17 auftreten. In der Regel ist dabei eine höhere Repeatzahl mit einem frühreren Erkrankunsgbeginn und einem schwereren Verlauf verknüpft.

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Verlauf und Stadien

Die spinozerebellären Ataxien sind durch einen fortschreitenden Verlauf gekennzeichnet. Das bedeutet, dass sich die Symptome im Laufe der Zeit verschlimmern. Die Geschwindigkeit der Progression kann jedoch von Person zu Person und je nach SCA-Typ variieren.

Faktoren, die den Verlauf beeinflussen

• SCA-Typ: Einige SCA-Typen schreiten schneller voran als andere.
• Genetische Faktoren: Die Anzahl der CAG-Repeat-Wiederholungen kann den Zeitpunkt des Krankheitsbeginns und die Schwere des Verlaufs beeinflussen. Eine zunehmende Repeatzahl ist statistisch mit einer früheren und schwereren Symptomatik verknüpft, wobei im Einzelfall eine exakte Prognose des Krankheitsverlaufes nicht möglich ist.
• Individuelle Faktoren: Alter bei Krankheitsbeginn, allgemeiner Gesundheitszustand und Lebensstil können den Verlauf beeinflussen.

Stadien der SCA

Es gibt keine allgemein anerkannte Einteilung der SCA in klar definierte Stadien. Der Verlauf ist oft schleichend und die Übergänge sind fließend. Dennoch lassen sich grob folgende Phasen unterscheiden:

• Frühes Stadium: Leichte Gleichgewichtsstörungen, Koordinationsprobleme und möglicherweise subtile Sprachstörungen. Die Betroffenen können ihren Alltag noch weitgehend selbstständig bewältigen.
• Mittleres Stadium: Deutlichere Ataxie, die das Gehen, Stehen und die Feinmotorik beeinträchtigt. Hilfsmittel wie Gehstöcke oder Rollatoren können notwendig werden. Sprach- und Schluckstörungen können zunehmen.
• Spätes Stadium: Schwere Ataxie, die zu erheblicher Beeinträchtigung der Selbstständigkeit führt. Die Betroffenen sind oft auf einen Rollstuhl angewiesen und benötigen umfassende Unterstützung im Alltag. Sprach- und Schluckstörungen können die Kommunikation und Nahrungsaufnahme erschweren.

Prognose

Die Prognose der SCA ist variabel und hängt von verschiedenen Faktoren ab, insbesondere vom SCA-Typ und der individuellen Verlaufsgeschwindigkeit. Im Allgemeinen führt die fortschreitende Ataxie zu einer zunehmenden Beeinträchtigung der Lebensqualität und einer Verkürzung der Lebenserwartung.

Diagnose

Bei einem Kind mit einer Ataxie ist der erste Schritt der Diagnostik eine MRT des Gehirns, da dies die Differenzialdiagnose entscheidend beeinflusst. Eine Leukodystrophie erfordert eine andere Strategie als ein normaler Befund. Der nächste Schritt, gerade bei einem normalen Befund oder einer (unspezifischen) zerebellären Atrophie ist die genetische Diagnostik. Die Fortschritte hier haben die Herangehensweise deutlich verändert: Genpakete oder Whole exome sequencing (WES), am besten als Trio zusammen mit den Eltern, werden am schnellsten einen Befund liefern.

Therapie

Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös behandelbar. Eine ursächliche Therapie steht derzeit noch nicht zur Verfügung. Es gibt auch bisher keine Medikamente, die die Ataxie wirksam lindern können.

Symptomatische Behandlung

Die Behandlung der SCA konzentriert sich auf die Linderung der Symptome und die Verbesserung der Lebensqualität. Dazu gehören:

• Physiotherapie: Regelmäßige Physiotherapie ist wichtig, um die Muskelkraft, Koordination und das Gleichgewicht zu verbessern.
• Ergotherapie: Ergotherapie kann helfen, den Alltag besser zu bewältigen und Hilfsmittel sinnvoll einzusetzen.
• Logopädie: Logopädie kann bei Sprach- und Schluckstörungen helfen.
• Medikamentöse Therapie: Medikamente können zur Behandlung von Begleitsymptomen wie Spastik, Depressionen oder Schlafstörungen eingesetzt werden. Eine begleitende Spastik kann mit Medikamenten wie z. B. Baclofen behandelt werden. Ein begleitendes Parkinson-Syndrom kann mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden.
• Hilfsmittel: Im Verlauf wird häufig die Versorgung mit Hilfsmitteln, z. B. mit einem Rollator oder Rollstuhl, notwendig.
• Rehabilitationsaufenthalte: Unterstützen die Therapie.

Forschung

Forschende des DZNE widmen sich an mehreren Standorten in verschiedenen großen klinischen Studien der Erforschung von Ataxien. Der Schwerpunkt liegt dabei auf genetisch bedingten Ataxien. So nehmen sie den Verlauf spinozerebellärer Ataxien unter die Lupe und fahnden nach messbaren biologischen Merkmalen (sogenannten Biomarkern, z. B. im Blut oder im Nervenwasser) für die Früherkennung. Darüber hinaus widmen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE auch neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten. Durch Aufklärung pathophysiologischer Vorgänge bei der SCA3 versuchen wir dabei Angriffspunkt für therapeutische Intervention zu gewinnen, und testen in präklinischen Analysen mögliche Therapieansätze.

Unterstützung und Ressourcen

Für Betroffene und ihre Familien gibt es verschiedene Unterstützungsmöglichkeiten:

• Selbsthilfegruppen: Der Austausch mit anderen Betroffenen kann sehr hilfreich sein.
• Beratungsstellen: Bieten Informationen und Unterstützung bei Fragen rund um die Erkrankung.
• Spezialambulanzen: Bieten eine umfassende Betreuung durch erfahrene Ärzte und Therapeuten.

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