Spinozerebelläre Ataxie Typ 2: Verlauf, Diagnose und Therapie

Die spinozerebellären Ataxien (SCA) sind eine Gruppe von erblichen neurologischen Erkrankungen, die durch eine fortschreitende Koordinationsstörung (Ataxie) gekennzeichnet sind. Es handelt sich um eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen, die mehr als 40 Unterformen einschließt. Die Prävalenz wird auf 0.001-0.005% geschätzt. Die genetische Ursache ist noch nicht bei allen Formen aufgeklärt. Die autosomal-dominant vererbten spinozerebellären Ataxien (ADCA) manifestieren sich meist zwischen dem 30. und 50. Lebensjahr, können aber auch in der Kindheit oder nach dem 60. Lebensjahr auftreten.

Was ist Ataxie?

Der Begriff „Ataxie“ leitet sich vom griechischen Wort „a-taxia“ für „fehlende Ordnung“ ab. Als Ataxien bezeichnet man eine Reihe von seltenen Erkrankungen des Gehirns und Rückenmarks, bei denen das Zusammenspiel verschiedener Muskelgruppen gestört ist. Dadurch leiden das Gleichgewicht und die Bewegungskoordination. Betroffen sind das Gehen ebenso wie das Sitzen oder Stehen, das Sprechen, die Handbewegungen und die Kontrolle der Augenbewegungen. Der Gang wird unsicher und breitbeinig, die Handschrift wird unleserlich, Greifen und Halten fallen schwer. Andere Betroffene können ohne Unterstützung nicht aufrecht sitzen oder stehen. Aber auch das Sprechen kann beeinträchtigt werden. Ataxien können in jedem Lebensalter auftreten - auch schon bei Kindern. Entscheidende Mitspieler bei der Feinabstimmung von Bewegungen sind das Kleinhirn und das Rückenmark, sowie die Verbindungen dazwischen und mit anderen Teilen des Gehirns. Erworbene Ataxien gehen meist auf Schäden im Kleinhirn zurück, die vielfältige Ursachen haben können. Daneben können Ataxien genetisch bedingt sein. Bei den erblich bedingten Ataxien gibt es mindestens 200 verschiedene Genmutationen, die die Erkrankung verursachen. Ursache von angeborenen, erblichen Ataxien ist ein fortschreitender Untergang bestimmter Nervenzellen im Kleinhirn, wofür - je nach Unterform - unterschiedliche Genveränderungen verantwortlich sind.

Genetische Grundlagen der Spinozerebellären Ataxie

Bei den erblichen Ataxien kann es sich um dominant vererbte Ataxien handeln, die von einer Generation an die nächste vererbt werden. Die Patienten wissen häufig, dass die Krankheit in der Familie vorkommt. Unter den dominant vererbten Ataxien ist die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) am häufigsten. Sie wird auch Machado-Joseph-Krankheit genannt und beginnt üblicherweise zwischen dem 30. und 40. Sind die Eltern nicht betroffen, aber deren Kind oder mehrere Geschwisterkinder erkrankt, handelt es sich um eine rezessiv vererbte Ataxie: Das heißt, dass die Eltern beide nur jeweils Träger der krankmachenden Erbanlage sind, die Krankheit aber bei ihnen nicht zum Ausbruch kommt. Damit das Kind erkrankt, müssen beide Elternteile die Genveränderungen vererben. Unter allen rezessiven Ataxien kommt die Friedreich-Ataxie am häufigsten vor. Sie beginnt in der Kindheit bzw. Pubertät: Die Eltern der Betroffenen sind gesund, während bei den Betroffenen, die sich vorher altersentsprechend entwickelt haben, Gleichgewichts- und Koordinationsstörungen auftreten. Es kommt zu Schwierigkeiten beim Gehen und Stürzen.

Viele der Genmutationen involvieren die Expansion von DNA-Sequenzwiederholungen (Repeats), die in normaler Länge variabel sind, aber bei Überschreitung einer kritischen Länge die Genfunktion beeinträchtigen und zur Krankheitsentwicklung führen können. Die Grenze zwischen normalen und pathogenen Repeatlängen ist dabei fließend. Die meisten betroffenen Gene enthalten CAG-Tripletts, die für die Aminosäure Glutamin kodieren. Bei einer Repeat-Expansion entstehen im resultierenden Protein lange Polyglutamin-Ketten, die dessen Funktion verändern und die Nervenzellen schädigen können. Diese genetischen Mechanismen sind für verschiedene SCA-Typen, darunter die weltweit verbreiteten Typen SCA1, 2, 3, 6, 7, 17 sowie die in Japan häufige dentatorubro-pallidoluysische Atrophie (DRPLA), verantwortlich. Andere SCA-Typen weisen Expansionen in anderen Genbereichen auf, die zu einem eher günstigen Krankheitsverlauf führen können. Die genauen Funktionen der betroffenen Gene und Genprodukte sind in vielen Fällen noch unbekannt. Neben Repeat-Expansionen können Punktmutationen zu autosomal-dominant vererbten Ataxien führen. Diese Mutationen sind oft spezifisch für den betroffenen Patienten oder die Familie.

• Autosomal-dominante Vererbung: Oft ist bereits ein Elternteil betroffen.
• Repeat-Expansionen: Expansionen von DNA-Sequenzwiederholungen, insbesondere CAG-Tripletts, führen zur Bildung von Polyglutamin-Ketten, die die Nervenzellen schädigen.

Spinozerebelläre Ataxie Typ 2 (SCA2)

Die SCA2 ist eine autosomal-dominant vererbte Ataxie-Krankheit, die langsam fortschreitet. Wie bei den meisten Ataxien-Erkrankungen sind die Beschwerden bei der SCA2 nicht auf die Ataxie beschränkt.

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Häufigkeit

Wie viele Menschen an einer SCA2 erkrankt sind, ist wie für jede andere Form der Ataxien nicht genau bekannt und ist regional verschieden. Es gibt verschiedene Schätzungen, wie viele Menschen weltweit an einer SCA erkrankt sind. Nach einer Schätzung aus dem Jahr 2014 sind weltweit je 100.000 Einwohner zwischen 0 bis 5,6 Menschen an einer SCA (egal welche Form, d. h. alle SCAs zusammen) erkrankt, im Schnitt 2,7 Menschen je 100.000 Einwohner. In Deutschland sind die SCA1, SCA2, SCA3 und SCA6 die häufigsten SCA-Formen. Weltweit macht die SCA2 ungefähr 10-25 % der dominant vererbten Ataxien aus. Eine Studie in Deutschland gibt 14 % an.

Symptome der SCA2

Die SCA2 geht mit den Zeichen einer Ataxie einher. Im Vordergrund steht meist eine Stand- und Gangunsicherheit, begleitet durch eine Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein. Die Augenbewegungen sind gestört. Hier ist eine Verlangsamung der schnellen Augenbewegungen (Sakkaden) typisch. Weiterhin kann die Ataxie von einer Spastik in den Beinen begleitet sein. Muskelkrämpfe sind häufig. Bei der SCA2 können auch Beschwerden ähnlich wie bei einer Parkinson-Erkrankung auftreten. Die kognitiven Fähigkeiten können nachlassen, zum Beispiel das Kurzzeitgedächtnis oder die Wortfindung.

• Stand- und Gangunsicherheit: Schwierigkeiten beim Gehen und Halten des Gleichgewichts.
• Koordinationsstörung der Arme: Probleme bei gezielten Bewegungen.
• Sprachstörungen: Verwaschene oder undeutliche Sprache.
• Verlangsamung der Augenbewegungen (Sakkaden): Schwierigkeiten bei schnellen Augenbewegungen.
• Spastik: Erhöhte Muskelspannung, insbesondere in den Beinen.
• Muskelkrämpfe: Unwillkürliche Muskelzuckungen.
• Parkinson-ähnliche Symptome: Zittern, Steifheit, langsame Bewegungen.
• Kognitive Beeinträchtigungen: Gedächtnis- und Wortfindungsprobleme.

Verlauf und Prognose

Der Erkrankungsbeginn schwankt, auch der Schweregrad der Erkrankung. Dazu trägt die Anzahl der CAG-Repeat-Wiederholungen zu einem gewissen Prozentsatz bei. Wie bei anderen Trinukleotid-Repeat-Erkrankungen gilt, dass die Erkrankung mit zunehmender CAG-Repeatlänge im Mittel eher beginnt und schwerer verläuft. Der Erkrankungsbeginn liegt typischerweise zwischen dem 30. und dem 40. Lebensjahr. Die Erkrankung nimmt langsam zu.

Diagnose

Die Diagnose der SCA2 basiert auf einer Kombination aus:

• Klinischer Untersuchung: Beurteilung der neurologischen Symptome und der Familienanamnese.
• Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns: Häufig findet sich eine zerebelläre Atrophie.
• Genetische Tests: Nachweis der CAG-Repeat-Expansion im ATXN2-Gen.

Therapie

Eine ursächliche Therapie steht derzeit noch nicht zur Verfügung. Es gibt auch bisher keine Medikamente, die die Ataxie wirksam lindern können. Hinsichtlich der Ataxie sind regelmäßige Physiotherapie, ggf. auch Logopädie und Ergotherapie, wichtig, unterstützt durch Rehabilitationsaufenthalte. Ein begleitendes Parkinson-Syndrom kann mit Parkinson-Medikamenten behandelt werden. Eine begleitende Spastik kann mit Medikamenten wie zum Beispiel Baclofen gelindert werden. Im Verlauf wird häufig die Versorgung mit Hilfsmitteln, zum Beispiel mit einem Rollator oder Rollstuhl, notwendig.

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• Physiotherapie: Verbesserung der Koordination und des Gleichgewichts.
• Logopädie: Behandlung von Sprach- und Schluckstörungen.
• Ergotherapie: Anpassung des Wohnraums und der Alltagsaktivitäten.
• Medikamentöse Behandlung: Linderung von Begleitsymptomen wie Spastik oder Parkinson-Syndrom.
• Hilfsmittel: Unterstützung durch Rollatoren oder Rollstühle.

Andere Formen der Spinozerebellären Ataxie

Neben der SCA2 gibt es zahlreiche weitere Formen der spinozerebellären Ataxie, die sich in ihren genetischen Ursachen, Symptomen und Verläufen unterscheiden. Einige der häufigsten Formen sind:

• SCA1: Im Vordergrund steht meist eine Stand- und Gangunsicherheit, begleitet von einer Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein und die Augenbewegungen sind gestört. Neben der Ataxie findet sich häufig eine Spastik, besonders in den Beinen. Weiterhin können Lähmungen der Augenmuskeln und eine Schluckstörung auftreten. Es kann auch zu Blasenstörungen und zu Gefühlsstörungen kommen. Die kognitiven Fähigkeiten können nachlassen.
• SCA3 (Machado-Joseph-Krankheit): Es gibt drei verschiedene Erscheinungsbilder der Erkrankung. Das erste Erscheinungsbild beginnt früh, vor dem 25. Lebensjahr. Bei diesem Erscheinungsbild spielt die Ataxie nur eine vergleichsweise kleine Rolle. Im Vordergrund stehen eine Spastik der Beine und Symptome, die auf eine Beteiligung der Basalganglien zurückzuführen sind. Das sind zum einen sogenannte Dystonien (z. B. ein Schiefhals) und zum anderen Beschwerden, die ähnlich wie bei einer Parkinson-Erkrankung sind. Das zweite Erscheinungsbild ist am häufigsten. Es beginnt zwischen dem 20. und dem 40. Lebensjahr. Hier steht die Ataxie im Vordergrund und äußert sich vor allem in einer Stand- und Gangunsicherheit begleitet von einer Koordinationsstörung der Arme. Auch das Sprechen kann beeinträchtigt sein. Zusätzlich kann eine Spastik vorhanden sein. Der dritte Typ beginnt später, im Mittel um das 50. Lebensjahr. Hier kommt es auch zu Zeichen einer Ataxie, die aber weniger auf einer Erkrankung des Kleinhirns und mehr auf einer Erkrankung der peripheren Nerven (Polyneuropathie) beruht. Dazu gehört, dass die Reflexe an den Beinen nicht auslösbar sind, es zu einem Schwund der Beinmuskulatur und auch zu Gefühlsstörungen kommt. Die Stand- und Gangunsicherheit ist im Dunkeln sehr viel schlechter als im Hellen. Bei der SCA3 können die kognitiven Fähigkeiten nachlassen, z. B. das Kurzzeitgedächtnis oder die Wortfindung. Bei der SCA3 ist ein begleitendes Restless-legs- Syndrom typisch.
• SCA6:
• SCA7: Ein typisches Symptom für die SCA7 ist eine Retinopathie.
• SCA17: Sie ist phänotypisch variabler und komplexer. Aufgrund des breiten klinischen Spektrums kann SCA17 andere neurodegenerative Erkrankungen wie Chorea Huntington, Morbus Parkinson und andere Bewegungsstörungen und zerebelläre Erkrankungen vortäuschen, es sind auch Patienten mit ausschließlich psychiatrischen Symptomen (Demenz, bipolare Psychose, Paranoia u.a.) ohne Ataxie oder Bewegungsstörungen beschrieben. Aufgrund der Ähnlichkeit der klinischen Erscheinungen zur Chorea Huntington hat man u.a. für SCA17 die Bezeichnung „Huntington‘s Disease-like 4 syndrome (HDL4)“ eingeführt.

Episodische Ataxien (EA)

Anders als bei den langsam fortschreitenden SCAs treten bei den EAs die Ataxie-Beschwerden nicht dauerhaft auf, sondern in zeitlich umschriebenen Attacken. Bislang wurden 48 verschiedene SCA-Typen und 9 EA-Typen beschrieben, wobei nicht für alle Typen die genetische Ursache bekannt ist. Die Mutationen, die diesen Ataxien zugrunde liegen, befinden sich jeweils auf unterschiedlichen Genen, mit Ausnahme von SCA6 und EA2, die durch Mutationen im selben Gen verursacht werden. Ein charakteristisches Merkmal dieser Erkrankungen ist die autosomal-dominante Vererbung, was bedeutet, dass oft bereits ein Elternteil betroffen ist.

• EA1: Die EA1 ist durch episodisches Auftreten einer Ataxie, die begleitet werden kann von Schwindel, Muskelzucken und Muskelsteifigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Kopfschmerzen, aber auch Beeinträchtigungen der Artikulation und Atembeschwerden, charakterisiert. Die Attackendauer ist typischerweise relativ kurz (Sekunden bis Minuten), aber die Attacken können mehrfach pro Tag auftreten.
• EA2: Die EA2 ist durch ein episodisches Auftreten einer Ataxie charakterisiert. Während einer Attacke können, neben einer Stand- und Gangunsicherheit, auch die Feinmotorik gestört und das Sprechen verwaschen sein. Auch die Augenbewegungen können gestört sein, was mit Sehstörungen wie Doppelbildern und Verschwommensehen einhergeht. Während der Attacken können auch eine Dystonie (z. B. ein Schiefhals) oder eine halbseitige Lähmung (Hemiplegie) sowie Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auftreten.

Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose einer zerebellären Ataxie im Kindesalter ist breit. Akute Ataxien erfordern akute Diagnostik: Blutungen oder Infarkte in der hinteren Schädelgrube, Intoxikationen, Meningitis oder ein zerebellärer Abszess sind kinderneurologische Notfälle. Den hereditären Ataxien, die bereits im Kindesalter beginnen, liegt in der Regel ein autosomal-rezessiver Erbgang zugrunde. Die häufigste Heredoataxie im Kindesalter ist der Morbus Friedreich (FRDA) mit einer Prävalenz von 2-3:100.000. Die Erkrankung beginnt meist zwischen 5 und 16 Jahren. Die Ataxie ist langsam progredient, in der Regel ab dem Alter von 25 Jahren sind die Patienten rollstuhlabhängig. Bei Erstpräsentation besteht bereits eine Areflexie. Weitere typische Symptome sind Hohlfüße und im Verlauf eine Skoliose. Ebenfalls im Verlauf entstehen Dysarthrie und Pyramidenbahnzeichen, manchmal auch eine Optikusatrophie.

Forschung und Ausblick

Momentan sind Ataxien noch nicht medikamentös behandelbar. Forschende des DZNE widmen sich an mehreren Standorten in verschiedenen großen klinischen Studien der Erforschung von Ataxien. Der Schwerpunkt liegt dabei auf genetisch bedingten Ataxien. So nehmen sie den Verlauf spinozerebellärer Ataxien unter die Lupe und fahnden nach messbaren biologischen Merkmalen (sogenannten Biomarkern, z. B. im Blut oder im Nervenwasser) für die Früherkennung. Darüber hinaus widmen sich Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des DZNE auch neuen Wegen für die Therapie. So arbeiten sie an neuen, individuell auf die Betroffenen abgestimmten Gentherapien, um bei genetisch bedingten Ataxie-Formen den Krankheitsverlauf zu verlangsamen oder sogar aufzuhalten.

Ihre Hoffnung ruht heute auf Gentherapie-Ansätzen mit sogenannten Antisense-Oligonukleotiden. Diese Wirkstoffe können bestimmte Bereiche des Erbguts gewissermaßen stumm schalten. Krankmachende Informationen, die darin enthalten sind, sollen so gezielt blockiert werden. Bereits entstandene Schäden werden dadurch zwar nicht behoben, doch die weitere Krankheitsentwicklung könnte sich verlangsamen oder gar unterbrechen lassen, so das Kalkül.

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