Die Vernetzung von Neuronen: Funktion, Plastizität und Bedeutung für das Gehirn

Das menschliche Gehirn ist ein komplexes Netzwerk aus etwa 100 Milliarden Nervenzellen, auch Neuronen genannt. Diese Neuronen kommunizieren miteinander über spezielle Verbindungsstellen, die Synapsen. Die Vernetzung der Neuronen über die Synapsen ermöglicht uns, unser Verhalten flexibel an verschiedene Situationen anzupassen. Diese Verbindungen sind nicht starr, sondern verändern sich ständig als Reaktion auf Erfahrungen und Lernen. Dieser Artikel beleuchtet die Funktionsweise neuronaler Verbindungen, ihre Plastizität und ihre Bedeutung für die verschiedenen Aspekte des Gehirns.

Synapsen: Schnittstellen des Lernens

Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Neuronen, an denen die Übertragung von Informationen stattfindet. Sie bestehen aus einer präsynaptischen Zelle, die das Signal sendet, und einer postsynaptischen Zelle, die das Signal empfängt. Zwischen den beiden Zellen befindet sich der synaptische Spalt, ein winziger Raum, der mit Neurotransmittern gefüllt ist.

Wenn ein elektrisches Signal (Aktionspotential) die präsynaptische Zelle erreicht, werden Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt. Diese Neurotransmitter binden an Rezeptoren auf der postsynaptischen Zelle und lösen dort ein neues elektrisches Signal aus. Auf diese Weise wird die Information von einer Nervenzelle zur nächsten übertragen.

Die Stärke der synaptischen Verbindung kann sich verändern. Wiederkehrende Aktivitäten können zu langfristigen Veränderungen in der Kommunikation zwischen Neuronen führen. Auf diesem Weg lernen wir. Beim Lernen wachsen auf Nervenzellen wenige tausendstel Millimeter lange Fortsätze. Um einen synaptischen Kontakt herzustellen, wachsen bei einander gegenüberliegenden Nervenzellen diese Fortsätze zu pilzartigen Strukturen. Auf der vorgeschalteten Seite des Neurons - da, wo der Reiz herkommt - bilden sich axonale Endknöpfchen. Auf der gegenüberliegenden Empfängerseite entstehen so genannte dendritische Dornen. Das Zusammenspiel beider Fortsätze ermöglicht den Informationsaustausch zwischen verschiedenen Nervenzellen. Dabei gilt die Lernregel: Neurone, die gemeinsam feuern, verdrahten sich untereinander.

Ilona Grunwald Kadow von der TU München untersucht seit Jahren, wie sich die Vernetzung der grauen Zellen auf unser Verhalten auswirkt. Sie betont, dass unsere Entscheidungen darauf beruhen, wie wir Situationen einschätzen. Diese Einschätzung wird wiederum durch unsere Erfahrung, unsere momentanen Bedürfnisse und die Sinneswahrnehmung bestimmt.

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Die Rolle von Dopamin

Neurone, die Dopamin produzieren, beeinflussen die sinnliche Wahrnehmung und damit Entscheidungen. Dopamin ist ein Neurotransmitter, der eine wichtige Rolle bei der Belohnung, Motivation und Bewegung spielt. In einer kürzlich veröffentlichten Studie hat Grunwald Kadow bei über 400 lebenden Taufliegen die Reaktion aller Dopamin produzierenden Neurone angesichts von Geschmacks- und Geruchsreizen angeschaut. Das Ergebnis: Bestimmte Neurone scheinen beispielsweise zu registrieren, ob das Tier sich gerade bewegt, ruht oder sich putzt. Riecht das Tier etwas Verlockendes und der wohlige Duft verstärkt sich noch, wenn das Tier sich bewegt, dann folgt das Signal: Geh weiter in diese Richtung.

Grunwald untersucht nicht die Zellkörper, sondern die Synapsen. Vorgeschaltete Neurone senden Informationen wie Gerüche an nachgeschaltete Neurone, die dann steuern, ob sich der Organismus bewegt oder nicht. Wie eine solche Kommunikation konkret aussehen kann, hat Kadow bereits in einer 2015 veröffentlichten Studie ans Licht gebracht. Gemeinsam mit Kollegen setzte sie Taufliegen zwei Gerüche vor, die bei den Tieren widerstreitende „Gefühle“ auslösen: den verführerischen Futtergeruch Essig und CO₂, das Gefahr bedeuten kann. In der Studie zeigte sich: Der Geruch von Essig aktivierte tatsächlich bestimmte dopaminerge Neurone. Und die unterdrückten wiederum die Aktivität in Synapsen, die auf negative Duftstoffe wie CO₂ reagieren.

Manche Aktivität von dopaminergen Synapsen verändert dabei die Antwort von nachgeschalteten Neuronen nur kurzfristig und beeinflusst somit eine akut anstehende Entscheidung. Aber vor allem eine wiederkehrende Aktivität kann zu langfristigen Veränderungen in der Kommunikation zwischen Neuronen führen.

Das Nervensystem - ein Wandlungskünstler

Das Nervensystem ist nicht statisch, sondern passt sich ständig an neue Anforderungen an. Diese Anpassungsfähigkeit wird als Plastizität bezeichnet. Ein Beispiel für Plastizität ist die Fähigkeit des Nervensystems, den Blick auch dann stabil zu halten, wenn wir uns fortbewegen.

Das Gleichgewichtsorgan im Innenohr registriert die Bewegung des Kopfes und sendet dann Signale an die Augenmuskeln, wodurch die Augen sich bewegen und damit die Kopfbewegung kompensieren. Wenn man etwa den Kopf nach rechts bewegt, bewegen sich die Augen nach links. Der Neurobiologe Hans Straka von der Ludwig-Maximillians-Universität München konnte allerdings zeigen, dass zumindest bei sehr rhythmischen und gleichmäßig durchgeführten Bewegungen die Signale direkt aus dem Rückenmark kommen.

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Bei Kaulquappen konnte Straka dabei eine besondere Flexibilität ausmachen. Während die Kaulquappe Schwimmbewegungen nach rechts und links macht, bewegt sich der erwachsene Frosch stoßartig vorwärts mit seinen Beinen. Das erfordert ganz andere Augenbewegungen, um den Blick stabil zu halten. Und diese veränderten Anforderungen werden im Nervensystem implementiert. Die Grundlage für diese Flexibilität ist eine Veränderung der neuronalen Verbindungen zwischen Rückenmark und den Steuerzentren der Augenmuskeln im Hirnstamm. „Diese synaptische Plastizität sorgt dafür, dass unabhängig vom Bewegungsmuster jeweils funktionell korrekte Augenbewegungen ausgelöst werden“, so Straka.

Mark Hübener setzt auf die Zwei-Photonen-Mikroskopie, um neue Verdrahtungen live mitzuerleben. „Sie erlaubt es, auch sehr feine Strukturen im intakten Nervensystem zu untersuchen“, sagt der Neurobiologe am Max-Planck-Institut für Neurobiologie in Martinsried bei München „Der Vorteil ist, dass man tiefer ins Gewebe schauen kann als mit einem normalen Mikroskop, - bis zu einem Millimeter." Bei der Zwei-Photonen-Mikroskopie nutzt man Licht einer langen Wellenlänge, nämlich Infrarotlicht. Es dringt leichter durch das Gewebe als kurzwelligeres Licht. „Für unsere Erforschung der Plastizität von Synapsen ist die Methode deshalb so geeignet, weil Synapsen sehr kleine Strukturen sind und oft tief im Gehirn liegen."

In seinen Versuchen lässt Hübener Versuchstiere beispielsweise eine neue Fertigkeit lernen. Über Tage oder Wochen hinweg kann er dann wiederholt schauen, ob das Lernen etwa mit der Bildung von dendritischen Dornen einhergeht. „Wenn beispielsweise ein dendritischer Dorn auf der nachgeschalteten Seite der Synapse größer wird oder überhaupt sich erst ausbildet, dann wissen wir: Synaptische Verbindungen sind stärker geworden bzw. neu entstanden.“ Es hat also eine Veränderung stattgefunden, die dem Lernen zugrunde liegt.

Lernt eine Synapse gerade, und muss dafür umgebaut werden, kommen verschiedene molekulare Prozesse zum Zuge. Bei Nervenzellen wird ein Teil der RNA, der Abschrift der DNA, nicht nur im Zellkörper, sondern auch vor Ort an den Dendriten in neue Proteine übersetzt. Zu diesem Zweck muss die Abschrift zielgerichtet zu den Synapsen transportiert werden. Mit Hilfe der Fluoreszenzmikroskopie hat Michael Kiebler vom Biomedizinischen Centrum der Ludwig-Maximilians-Universität München Zellkulturen vom Hippocampus der Ratte untersucht. Wie sich herausstellte, zirkulierte dieselbe RNA immer wieder vom Zellkörper in die Fortsätze und zurück, bis sie von einer Synapse benötigt wurde. Dabei dienen bestimmte Erkennungssequenzen in der RNA als eine Art Briefmarke für den Transport und sorgen dafür, dass die Abschrift an die richtigen Stellen der Zelle gelangt.

Computermodelle zur Erforschung neuronaler Netzwerke

Neben Experimenten helfen Forschern auch Computermodelle, um den ausgetüftelten Mechanismen an den Synapsen auf den Grund zu gehen. Christian Leibold von der Ludwig-Maximilians-Universität in München treibt um, was zwischen den beiden Ohren passiert. „Schall benötigt unterschiedlich viel Zeit, um das linke bzw. rechte Ohr zu erreichen“, sagt der Neurobiologe. „Über diese zeitliche Differenz kann das Gehirn den Schall lokalisieren.“

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Mit Computermodellen simuliert Leibold die Schallverarbeitung der MSO-Neurone. Diese Nervenzellen haben vier Eingangspfade an der Synapse. Zwei erregende vom rechten bzw. linken Ohr. Sie erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass das Neuron feuert. Daneben gibt es noch zwei hemmende, die den gegenteiligen Effekt haben. Im Computermodell haben Leibold und seine Kollegen dann untersucht, wie schnell diese erregenden und hemmenden Potentiale an der Synapse sein müssen, um die in Experimenten gezeigte Empfindlichkeit der Neurone für Zeitdifferenzen erklären zu können. In ihrem Modell können die Forscher an vier Zahlen drehen, beispielsweise das Verhältnis von erregenden und hemmenden Potentialen verändern. „Tatsächlich reicht es aus, an diesen vier Zahlen zu drehen, um alle im Experiment gezeigten Antworten der Zelle zu erklären“, so Leibold.

Raoul-Martin Memmesheimer und Marc Timme, Wissenschaftler am Max-Planck Institut für Dynamik und Selbstorganisation und am Bernstein Zentrum für Computational Neuroscience Göttingen, haben eine mathematische Methode entwickelt, mit der sich alle Netzwerke beschreiben lassen, die eine beliebig gewählte Dynamik hervorbringen. Memmesheimer und Timme gehen den umgekehrten Weg. „Von einigen einfachen Netzwerken kennen wir die Dynamik ihrer Aktivität, also die Funktion, nicht aber ihre genaue Struktur“, meint Memmesheimer. „Eine beliebige vorgegebene Aktivitätsdynamik kann in aller Regel durch eine Vielzahl ganz verschiedener Netzwerke hervorgebracht werden.

Die Rolle der Gliazellen

Woher wissen eigentlich unsere Nervenzellen, mit welchen ihrer Nachbarn sie sich verknüpfen müssen? Wie entstehen diese Verknüpfungen und was erhält sie? Von den zugrunde liegenden Mechanismen hängt ab, wie wir denken, wie wir lernen und an was wir uns erinnern. Deshalb hat Dr. Karl Nägler die Rolle der im Gehirn zahlreich vorhandenen Gliazellen bei der Bildung der Synapsen untersucht.

Um die Rolle der Gliazellen zu untersuchen, hat Karl Nägler von Gliazellen gereinigte Neuronen-Mikrokulturen hergestellt, bei denen die einzelnen Zellen so weit voneinander entfernt sind, dass sie keine Verbindungen untereinander herstellen. Dann passiert etwas merkwürdiges: Die Neurone bilden Synapsen mit sich selbst, so genannte Autapsen. Es zeigte sich, dass die Neurone in Abwesenheit von Gliazellen nur wenige und ineffiziente Synapsen bilden. Wurden die Neurone aber zusammen mit Gliazellen kultiviert, verzehnfachte sich die Zahl der Synapsen.

Um das zu testen, hat Karl Nägler einige Kulturen mit Substanzen versehen, die von Gliazellen freigesetzt werden - und hat dabei vollständig auf die Hinzugabe intakter Gliazellen verzichtet. Das Ergebnis: Die Anzahl und Effizienz der Synapsen erhöhte sich auch so. Aufbauend auf den Arbeiten von Karl Nägler wurde vor kurzem auch die von den Gliazellen freigesetzte Substanz als Cholesterol identifiziert.

Neuronale Verbindungen und das Konnektom

Wissenschaftler versuchen schon lange zu verstehen, wie das Nervensystem funktioniert. Dazu müssen sie wissen, wie einzelne Nervenzellen miteinander verbunden sind. Eine Möglichkeit besteht darin, einen neuronalen Schaltplan zu erstellen, das so genannte Konnektom.

Ein Konnektom ähnelt einem elektrischen Schaltplan und enthält Informationen über die Verbindungen von Neuronen (Axone und Dendriten) und wie diese über Synapsen miteinander in Verbindung stehen. Nerven kommunizieren nicht nur über elektrische Signale, sondern auch über Signalmoleküle, so genannte Neuropeptide und Neurotransmitter, die von einer Nervenzelle zur anderen übertragen werden.

Um zu verstehen, wie das Nervensystem funktioniert, brauchen Wissenschaftler nicht nur genaue Kenntnisse der Anatomie der Nervenverbindungen, sondern müssen auch wissen, welche Moleküle von jeder Nervenzelle eines Konnektoms ausgeschüttet werden.

Jékely und seine Arbeitsgruppe identifizierten eine Reihe von Neuropeptiden, die die Fixierung und Aufbereitung für die Elektronenmikroskopie unbeschadet überstehen. Diese Antikörper sind mit winzigen Goldpartikeln verbunden, die das Anfärben einzelner Nervenzellen erst ermöglichen.

Neue Verfahren zur Aufklärung neuronaler Verbindungen

Um den Informationsfluss im Gehirn zu verstehen, muss man wissen, welche Nervenzellen an welchen Funktionen beteiligt sind, und wie sie untereinander verschaltet sind. Mit einer neu entwickelten Bildgebungsmethode legt ein chinesisches-deutsches Forscherteam die Grundlage für eine genaue Eins-zu-eins-Kartierung von Zellen und Funktionen.

Das Forscherteam aus China und Deutschland hat für dieses Problem eine Lösung gefunden und eine neue, präzise Methode entwickelt, um einzelne funktionell aktive Nervenzellen im Gehirn zu identifizieren. Dazu wurden bei Labormäusen, die verschiedene Töne hörten, die an der Tonverarbeitung beteiligten Nervenzellen durch Zwei-Photonen-Calcium-Bildgebung identifiziert, und zwar spezifisch für unterschiedliche Tonfrequenzen. Die gerade aktiven Neuronen wurden durch gezielte Plasmid-Einschleusung mit einem grün leuchtenden Protein markiert. Um auch die weit reichenden und sehr dünnen Axone der aktiven Nervenzellen nachverfolgen zu können, wurde zusätzlich mittels eines nicht pathogenen Virus eine membrangebundene Variante des grünen fluoreszierenden Proteins transfiziert, die die Zelloberflächen sichtbar macht.

Mit der 2-SPARSE-genannten Methode ist eine präzise Eins-zu-eins-Kartierung der neuronalen Projektionsmuster und physiologischen Funktionsmerkmale möglich.

Axonaler Transport und Synapsenentstehung

Wie entstehen eigentlich Synapsen, also jene Kontaktstellen, die die Erregungsübertragung von einer Nervenzelle zur anderen ermöglichen? Forschende vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) haben jetzt zusammen mit einem internationalen Team einen entscheidenden Mechanismus aufgedeckt und die Identität der axonalen Transportvesikel aufgeklärt.

Um die Entstehung von Präsynapsen von Anfang an nachverfolgen zu können, haben die Forschenden in humanen Stammzellen per Genschere CRISPR ein leuchtendes Protein eingebaut und aus den so modifizierten Stammzellen Nervenzellen generiert.

Synaptische Vesikel sind jene Membranbläschen, welche die Botenstoffe enthalten und die jede Synapse auf Vorrat anlegt, damit sie elektrische Signale in chemische umwandeln kann. In der Arbeit konnten die Forschenden darlegen, dass für den axonalen Transport eine Maschinerie aus Motorproteinen angeworfen wird. Der Haupttreiber ist demnach das sogenannte Kinesin „KIF1A“. Dieses Motorprotein ist vor allem im Zusammenhang mit neurologischen Störungen im peripheren Nervensystem und im Gehirn bekannt.

Während die allermeisten sekretorischen Vesikel aus dem sogenannten Golgi-Apparat stammen, haben diese axonalen Transportvesikel keine Golgi-Markierung, sondern teilen sich Markierungen mit dem endolysosomalen System, das in anderen Zellen den Abbau von defekten Proteinen bewirkt. „Unsere Arbeit legt nahe, dass Neuronen eine Art neue Organelle erfunden haben, eine Transportorganelle, die es wahrscheinlich in dieser Form nur in Nervenzellen gibt“, erläutert Dr. Sila Rizalar, FMP-Postdoc und Erstautorin der in „Science“ publizierten Arbeit.

Die Bedeutung neuronaler Verbindungen für Krankheiten

Bei der Ausbildung von Verbindungen zwischen den Nervenzellen spielen Proteine, insbesondere das SIP1 genannte Protein, eine entscheidende Rolle. Ist es abwesend, verzögern sich Wachstum und Verzweigung der Nervenfasern. Die Folge: Krankheiten, die mit motorischen und geistigen Einschränkungen einhergehen, wie das Mowat Wilson Syndrom.

In Neuronen aktiviert das Protein SIP1 die Bildung eines weiteren Proteins namens Ninein. Das Protein Ninein wiederum bindet Mikrotubuli innerhalb der Axone und stabilisiert diese Strukturen. „In Anwesenheit von Ninein kann das Mikrotubuli-Gerüst effektiv aufgebaut werden und damit den Nervenverbindungen Wachstum ermöglichen,“ erklärt Swathi Srivatsa, Erstautorin der Studie. „Fehlt jedoch SIP1, ist auch das Level von Ninein im Neuron reduziert. Dadurch werden Mikrotubuli destabilisiert und eher abgebaut, was zu einem verminderten Wachstum und geringerer Verzweigung des Axons führt.“ Letztendliche Folge: Wichtige neuronale Verbindungen werden nicht ausgebildet. Im schlimmsten Fall fehlen ganze axonale Leitungsbündel zwischen verschiedenen Regionen des Gehirns oder ist die Verbindung zwischen beiden Gehirnhälften, beziehungsweise zum Rückenmark, nicht angelegt.

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