Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems, von der in Deutschland etwa 130.000 Menschen betroffen sind. Ein häufiges Symptom der MS ist die Spastik, eine krankhaft erhöhte Muskelspannung, die bei etwa 80 % der MS-Patienten im Laufe der Erkrankung auftritt. Spastik kann sich massiv auf das tägliche Leben der Patienten auswirken, den Alltag beeinträchtigen und die Lebensqualität mindern. Krämpfe, Steifheit und Schmerzen können die Nachtruhe empfindlich stören und die Berufstätigkeit, Freizeitgestaltung und das Familienleben erschweren.
Spastik bei MS: Ein Überblick
Mehr als die Hälfte der Patienten mit Multipler Sklerose (MS) entwickeln im Laufe der Erkrankung Symptome einer Spastik. Fast alle MS-Patienten mit Spastik leiden an Begleitsymptomen der Spastik. Hierzu zählen vor allem Fatigue, Blasenstörungen, Schmerzen und Sensibilitätsstörungen, aber auch Depressionen, kognitive Störungen, Sexualfunktionsstörungen und Stuhlinkontinenz.
Etwa ein Drittel aller Patienten entwickelt nur leichte Beschwerden, doch ein weiteres Drittel ist von spastischen Krämpfen oder Lähmungen mäßig bis schwer betroffen.
Konventionelle Therapien und ihre Grenzen
Für eine medikamentöse Therapie der Spastik werden bisher vor allem Baclofen, Tizanidin und Tetrazepam eingesetzt. Auch die Antikonvulsiva Gabapentin und Clonazepam finden Anwendung. Allerdings sind nur 29% der MS-Patienten mit der Wirksamkeit ihrer antispastischen Medikamente zufrieden; von den Ärzten bewerteten sogar nur 7% die aktuellen medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten gegen Spastik als zufriedenstellend. Dies deutet auf einen hohen ungedeckten Therapiebedarf hin.
Sativex®: Ein neues Oromukosalspray mit Cannabinoiden
Seit Mitte des Jahres steht für Patienten mit MS-induzierter Spastik, die auf andere antispastische Medikamente nicht angemessen ansprechen, eine neue Therapieoption zur Verfügung. Das Oromukosalspray (Sativex®) enthält Extrakte aus speziell gezüchteten Hanfpflanzen (Cannabis sativa) mit besonders hohem und reproduzierbarem Gehalt an den Cannabinoiden Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) und Cannabidiol (CBD). In den USA wird die in diesem Arzneimittel enthaltene Wirkstoffkombination als Nabiximols bezeichnet, ein internationaler Freiname (INN) existiert hierfür nicht.
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Das Cannabis-Spray ist nicht frei käuflich, sondern muss von einer Ärztin oder einem Arzt auf einem Rezept verordnet werden. Die Verordnung des Cannabis-Sprays ist bei durch Multiple Sklerose ausgelösten Muskelkrämpfen (Spastik) möglich. Jede Ärztin und jeder Arzt können das Cannabis-Spray auf Rezept verschreiben, mit Ausnahme von Zahnärztinnen und Zahnärzten sowie Tierärztinnen und Tierärzten.
Wirkstoffe und ihre Wirkung
Sativex® ist ein medizinisches Cannabis-Spray, das die beiden Wirkstoffe THC und CBD in einem ausgewogenen Verhältnis kombiniert und unter strengen Qualitätsstandards hergestellt wird. Jeder Sprühstoß enthält 2,7 mg THC und 2,5 mg CBD.
- Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC): Wirkt antispastisch und schmerzlindernd, allerdings auch psychotrop.
- Cannabidiol (CBD): Wirkt ebenfalls analgetisch und kann den psychotropen Wirkungen von THC entgegenwirken.
Die Wirkung des Sprays beruht auf einer Modulation des körpereigenen Endocannabinoidsystems. Die physiologischen Cannabinoide, auch als Endocannabinoide bezeichnet, erfüllen im Körper verschiedene Aufgaben, wie die Impulsübertragung von einem Nerven zum nächsten.
Herstellung von Sativex®
Die Herstellung von Sativex® erfolgt in mehreren sorgfältig kontrollierten Schritten:
- Anbau der Cannabis-Pflanzen: Es werden 2 spezielle Cannabis-Sorten angebaut, die einen hohen THC- und CBD-Gehalt aufweisen. Um eine gleichbleibende Qualität zu gewährleisten, werden die Pflanzen durch Stecklinge (Klonen) vermehrt. So haben alle Pflanzen identische genetische Eigenschaften. Dabei erfolgt der Anbau in streng überwachten Gewächshäusern mit kontrollierter Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Lichtzufuhr. Die Pflanzen werden angepflanzt, vermehrt und verarbeitet.
- Ernte und Vorbereitung: Nach der Ernte werden die Blüten und Blätter getrocknet. Das getrocknete Pflanzenmaterial wird danach fein zerkleinert, um die Wirkstoffe besser extrahieren zu können.
- Aktivierung der Wirkstoffe, Extraktion und Reinigung: Das zerkleinerte Pflanzenmaterial wird bei niedriger Temperatur erhitzt, um die inaktiven Vorstufen der Wirkstoffe in ihre aktive Form umzuwandeln. Danach werden die aktivierten Cannabinoide THC und CBD mit flüssigem Kohlendioxid (CO₂) extrahiert. Dieses Verfahren ermöglicht eine saubere und effiziente Gewinnung der Wirkstoffe ohne den Einsatz von schädlichen Lösungsmitteln. Der gewonnene Extrakt wird anschließend mit kaltem Ethanol behandelt und auf etwa -20 °C gekühlt. Dabei setzen sich Wachse und andere unerwünschte Bestandteile ab und können durch Filtration entfernt werden.
- Mischung und Standardisierung: Die gereinigten THC- und CBD-reichen Extrakte werden in einem festgelegten Verhältnis gemischt, um eine gleichbleibende Dosierung sicherzustellen. Zur Verbesserung der Stabilität und des Geschmacks werden Ethanol, Propylenglycol und Pfefferminzöl hinzugefügt.
- Abfüllung: Die fertige Lösung wird in Sprühflaschen abgefüllt, die eine präzise Dosierung ermöglichen. Jeder Sprühstoß enthält 2,7 mg THC und 2,5 mg CBD.
Anwendung und Dosierung
Vor der Anwendung sollte das Cannabis-Spray Sativex® gut geschüttelt werden. Um einen gleichmäßigen Sprühnebel zu erhalten, ist es ratsam, 2- bis 3-mal in ein Papiertuch oder das Waschbecken zu sprühen. Danach ist das Spray einsatzbereit.
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Der Sprühstoß erfolgt auf die Innenseite der Wange oder unter der Zunge. Es sollte direkt danach mehrere Minuten lang nicht geschluckt oder getrunken werden, damit die Mundschleimhaut Zeit hat, die Wirkstoffe aufzunehmen. Es ist dosierbar.
Die Dosierung des Cannabis-Sprays Sativex® gibt die Ärztin oder der Arzt vor. In der Regel wird mit einer niedrigen Dosis begonnen und diese langsam gesteigert. Die pharmakokinetischen Parameter des oromukosal verabreichten Sprays können bei verschiedenen Patienten variieren, so dass eine individuelle Dosistitration nach einem vorgeschriebenen Schema über zwei Wochen notwendig ist. Die Gesamtzahl der Sprühstöße wird dabei von 1/Tag auf maximal 12/Tag erhöht, bis eine optimale Linderung der Symptome erreicht ist. Durchschnittlich werden von den Patienten 8 Sprühstöße pro Tag benötigt. Zwischen den einzelnen Sprühstößen sollten Abstände von mindestens 15 Minuten liegen.
Nach der Titrationsphase sollten die Patienten die optimale Dosis beibehalten und die Sprühstöße je nach individuellem Ansprechen und Verträglichkeit über den Tag verteilen. Ist nach einem vierwöchigen Behandlungsversuch keine deutliche Verbesserung eingetreten, sollte die Anwendung des Sprays beendet werden.
Wirkungseintritt und Wirkdauer
Wenn die Wirkstoffe mit der gut durchbluteten Schleimhaut in Kontakt kommen, gelangen sie direkt ins Blut. Dadurch umgehen sie den Verdauungstrakt und die Leber, sodass die Wirkung relativ schnell eintritt, meist nach 15 bis 45 Minuten. Abhängig ist der Wirkungseintritt unter anderem von der Dosis sowie der individuellen Aufnahmefähigkeit der Mundschleimhaut.
Die Wirkung hält in der Regel etwa 4-6 Stunden an. Bei manchen Menschen kann sie auch länger oder kürzer wirken, je nach Stoffwechsel und Dosierung.
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Lagerung
Vor Anbruch ist das Arzneimittel bei 2-8 °C zu lagern (z.B. in einem abschließbaren Kühlschrank), nach Anbruch kann es je nach Packungsgröße für 28 bis 42 Tage bei maximal 25 °C aufbewahrt werden.
Responder und Non-Responder
Es gibt Patienten, die gut ansprechen (Responder), und solche, bei denen keine nennenswerten Verbesserungen erzielt werden (Nonresponder).
Klinische Studien und Ergebnisse
In der 2011 im European Journal of Neurology publizierten Zulassungsstudie wurde eine vierwöchige Studiendauer der Randomisierung vorgeschaltet, in der alle 572 Patienten mit den Cannabinoiden behandelt wurden. Danach erfüllten 241 das Einschlusskriterium einer Reduktion der spastischen Beschwerden um mindestens 20 Prozent. Diese Patienten wurden randomisiert und erhielten über zwölf Wochen entweder weiterhin das Cannabinoid-Spray oder Placebo.
In die jüngste Zulassungsstudie von Novotna et al. wurden Patienten mit multipler Sklerose und einer Spastik, die mit einer bestehenden antispastischen Medikation nur unzureichend behandelt werden konnte, eingeschlossen. Um die Responder herauszufinden, erhielten zunächst alle Studienteilnehmer einfachblind das Cannabinoid-Spray über vier Wochen zusätzlich zur bestehenden antispastischen Medikation (Phase A). Von 572 Patienten in Phase A sprachen 272 (47,5%) auf die Behandlung an. Als Responder waren Patienten definiert, bei denen sich der Wert auf einer numerischen Selbstbeurteilungs-Skala (Numerical rating scale [NRS], Skala von 0 bis 10) um mindestens 20% verbesserte.
Von den Respondern gingen 241 Patienten in die 12-wöchige, doppelblinde, randomisierte, Plazebo-kontrollierte Parallelgruppenstudie über (Phase B). Die Veränderung des NRS-Spastizitäts-Scores, der primäre Wirksamkeitsendpunkt, unterschied sich in der Intention-to-treat-Analyse zwischen den beiden Gruppen um 0,83 Punkte signifikant zugunsten des Verums (Verum -0,19; Plazebo +0,64; p=0,0002).
Auch bei den sekundären Wirksamkeitsendpunkten Häufigkeit der Spastik, Schlafunterbrechungen, Gesamteinschätzung der Veränderungen durch Ärzte, Betreuer und Patienten sowie Barthel-Index zu Aktivitäten des täglichen Lebens war das Verum dem Plazebo signifikant überlegen. 74% der mit dem Cannabinoid-Spray behandelten Phase-B-Patienten zeigten eine Verbesserung der Spastik um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert vor Beginn der Phase A (Plazebo: 51%; p=0,0003).
Studienergebnisse bestätigen eine stark ausgeprägte subjektive Verbesserung der MS-bedingten Symptome. Im Rahmen eines systematischen Reviews randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) mit Nabiximols kamen Forschende zum Schluss, dass die Behandlung mit Nabiximol wahrscheinlich zu einer Verbesserung der Spastizität führt und im Vergleich zu Placebo keine schwerwiegenden schädlichen Effekte hat. Patient:innen berichten demnach häufig von einer klinisch relevanten Besserung der Krampfsymptome und der damit verbundenen Schmerzen und des Schlafs.
Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten
Ergänzend zu dem bereits bekannten Sicherheitsprofil von Nabiximols aus randomisierten kontrollierten Studien zeigten sich in der Studienübersicht aus der klinischen Praxis als typische adverse Ereignisse Schwindel, Fatigue und Schläfrigkeit.
In Phase A war die häufigste Nebenwirkung Schwindel (14%). In Phase B traten am häufigsten Harnwegsinfekte auf (Verum: 7%; Plazebo: 10%). Der Großteil der unerwünschten Wirkungen war leicht bis mäßig. Im Beck-Depressionstest (Beck depression inventory II) zeigten sich keine Unterschiede zwischen Verum- und Plazebo-Gruppe.
Insgesamt liegen für das Spray klinische Erfahrungen bei über 1500 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik vor, was 1200 Patientenjahren entspricht. In den klinischen Studien wurden Dosierungen bis zu 48 Sprühstößen pro Tag untersucht.
Mögliche Nebenwirkungen
Wie jedes Medikament kann auch das Cannabis-Spray Sativex® Nebenwirkungen verursachen. Um diese gering zu halten, beginnen Patientinnen und Patienten in der Regel mit einer niedrigen Dosis.
Zu Beginn der Behandlung treten je nach Dosis und individueller Toleranz häufig Nebenwirkungen auf, darunter unter anderem:
- Müdigkeit
- Schwindel
- Mundtrockenheit
- Magenbeschwerden
Meist lassen die Nebenwirkungen nach kurzer Zeit nach, wenn sich der Körper an das Medikament gewöhnt hat. Bis dahin sollte sicherheitshalber kein Auto gefahren und keine Maschinen bedient werden.
Um die Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten, wird Sativex® in der Regel zunächst niedrig dosiert und dann langsam gesteigert. Andernfalls könnten bei hohen Dosen folgende unerwünschte Wirkungen auftreten:
- Verwirrtheit
- Angst oder Reizbarkeit
- Halluzinationen
- Depressive Verstimmung
- Durchfall oder Verdauungsprobleme
Kontraindikationen
Sativex® darf nicht angewendet werden bei:
- Überempfindlichkeit gegen Cannabinoide oder einen der sonstigen Bestandteile
- Bekannter oder vermuteter Schizophrenie oder anderen psychotischen Erkrankungen in der Vorgeschichte
- Schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen
- Schwangerschaft und Stillzeit
Nutzenbewertung durch das IQWiG
Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat bei einer frühen Nutzenbewertung gemäß AMNOG überprüft, ob der neue Wirkstoff gegenüber der optimierten Standardtherapie einen Zusatznutzen bietet. Aus dem Dossier lässt sich ein solcher Zusatznutzen jedoch nicht ableiten, da der Hersteller von der Festlegung des G-BA abweicht und eine andere Vergleichstherapie wählt.
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat eine optimierte Standardtherapie festgelegt, die Baclofen, Tizanidin oder Wirkstoffe enthält, die zur Behandlung von Spastik bei neurologischen Grunderkrankungen zugelassen sind. Es sollen mindestens zwei Therapieversuche vorangegangen sein, in denen jeweils verschiedene orale Spasmolytika optimiert eingesetzt wurden. Davon musste wiederum mindestens ein Arzneimittel die Wirkstoffe Baclofen oder Tizanidin enthalten haben.
Der Hersteller weicht jedoch von dieser Festlegung des G-BA ab, ohne dies ausreichend zu begründen. In seinem Dossier macht er keine Aussagen zum Ausmaß und zur Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens gegenüber der vom G-BA festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie. Die von ihm vorgelegten Studien waren nicht geeignet, Aussagen zum Zusatznutzen im Vergleich zu einer optimierten Standardtherapie zu machen. Denn bei keiner dieser Studien war geplant, die antispastische Vormedikation zu optimieren. Vielmehr sollte sie unverändert fortgeführt werden.
Weitere Anwendungsgebiete von medizinischem Cannabis bei MS
Cannabis kann nicht nur bei der Linderung von Spastik helfen:
- Neuropathische Schmerzen: MS-assoziierte Nervenschmerzen sprechen oft schlecht auf klassische Schmerzmittel an. Cannabinoide gelten als vielversprechende Option zur Schmerzlinderung.
- Fatigue und Stimmung: Viele Patienten berichten über positive Effekte auf die chronische Erschöpfung (Fatigue) und depressive Verstimmungen, hier ist die Datenlage jedoch weniger eindeutig und erfordert weitere Forschung.
Es gibt derzeit keine klinischen Studien, die belegen, dass Cannabis das Fortschreiten der MS-Behinderung oder die Krankheitsaktivität selbst positiv beeinflusst.