Die Migräne ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen, von der schätzungsweise 6-8 % aller Männer und 12-17 % aller Frauen betroffen sind. Charakteristisch sind wiederkehrende, oft sehr starke Kopfschmerzen, die von Begleiterscheinungen wie Übelkeit, Erbrechen, Licht- und Lärmempfindlichkeit begleitet sein können. Die Diagnose stützt sich in der Regel auf die Anamnese und eine klinisch-neurologische Untersuchung, wobei apparative Zusatzuntersuchungen meist nicht erforderlich sind.
Akutbehandlung und Prophylaxe der Migräne
Akute Migräneattacken werden in der Regel mit Analgetika oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelt. Wenn diese nicht ausreichend wirksam sind, können Triptane zum Einsatz kommen, die meist gut verträglich sind und ein günstiges Nebenwirkungsprofil aufweisen. Bei häufigen Migräneattacken ist jedoch eine Migräneprophylaxe angezeigt, die sowohl nichtmedikamentöse als auch medikamentöse Maßnahmen umfasst.
Zu den empfohlenen nichtmedikamentösen Maßnahmen gehören regelmäßiger Ausdauersport, Entspannungsverfahren, Stressbewältigung, ein regelmäßiger Tagesrhythmus sowie die Identifizierung und das Management von Triggerfaktoren. Für die medikamentöse Prophylaxe standen bisher Betablocker (Propranolol, Metoprolol), Flunarizin, Amitriptylin und die Antikonvulsiva Valproinsäure und Topiramat zur Verfügung. Bei chronischer Migräne hat sich Topiramat und OnabotulinumtoxinA als wirksam erwiesen, wobei es auch Evidenz für weitere Substanzen wie Candesartan gibt, die jedoch keine Zulassung für die Migräneprophylaxe besitzen.
Monoklonale Antikörper: Eine neue Ära in der Migräneprophylaxe
In den letzten Jahren hat sich die Behandlung der Migräneprophylaxe durch die Entwicklung monoklonaler Antikörper, die gegen das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) oder dessen Rezeptor gerichtet sind, grundlegend verändert. CGRP ist ein Polypeptid, das eine wichtige Rolle in Neuronen des zentralen und peripheren Nervensystems spielt und unter anderem ein potenter Vasodilatator ist. Es wurde vor über 30 Jahren entdeckt, dass CGRP während akuter Migräneattacken ausgeschüttet wird, und die Reduktion der CGRP-Freisetzung durch Sumatriptan korrelierte mit der erfolgreichen Behandlung der Attacken.
Diese Erkenntnisse führten zur Entwicklung von CGRP-Rezeptor-Antagonisten zur Akutbehandlung und humanisierten monoklonalen Antikörpern zur Prophylaxe der Migräne. Insgesamt wurden vier monoklonale Antikörper zur Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne entwickelt, von denen drei in Deutschland zugelassen sind: Erenumab, Fremanezumab und Galcanezumab. Eptinezumab ist ein weiterer Antikörper, der intravenös verabreicht wird.
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Wirkweise und Anwendung der monoklonalen Antikörper
Erenumab ist ein Antikörper, der am CGRP-Rezeptor angreift, während Fremanezumab, Galcanezumab und Eptinezumab das CGRP-Molekül selbst blockieren. Diese Antikörper sind hochspezifisch und weisen im Vergleich zu den etablierten Prophylaxen eine sehr gute Verträglichkeit auf. Aufgrund ihrer langen Halbwertszeit muss die Behandlung nur einmal monatlich oder alle drei Monate erfolgen. Die Applikation erfolgt entweder subkutan (Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab) oder intravenös (Eptinezumab).
Die Dosierung und Applikationsfrequenz der einzelnen Antikörper variiert:
- Erenumab (Aimovig®): 70 mg oder 140 mg alle vier Wochen, subkutan
- Galcanezumab (Emgality®): 240 mgInitialdosis, dann 120 mg alle vier Wochen, subkutan
- Fremanezumab (Ajovy®): 225 mg monatlich oder 675 mg alle drei Monate, subkutan
- Eptinezumab (Vyepti®): 100 mg alle 12 Wochen, intravenös (als Infusion)
Die subkutanen Injektionen können in den Bauch, Oberschenkel oder Oberarm erfolgen, wobei die Injektionsstelle regelmäßig gewechselt werden sollte. Nach entsprechender Schulung können die Patienten die Injektionen selbstständig durchführen.
Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper
Alle monoklonalen Antikörper wurden in placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe der episodischen Migräne untersucht. Zielparameter waren die Reduktion der Migränetage und eine 50-%-Responderrate (Reduktion der Kopfschmerz- bzw. Migränetage um mindestens 50 %). Die 50-%-Responderraten lagen zwischen 39 % und 62 % bei episodischer Migräne und zwischen 27 % und 57 % bei chronischer Migräne, wobei die Reduktion der Migränetage im Vergleich zu Placebo zwischen -1,3 und -1,9 Tagen für die episodische Migräne und bei -1,7 bis -2,5 Tagen für die chronische Migräne pro 4 Wochen lag.
Es ist wichtig zu beachten, dass aufgrund fehlender Head-to-Head-Studien keine direkten Aussagen zu einem Wirkvergleich zwischen den einzelnen Antikörpern gemacht werden können. Allerdings zeigte eine Metaanalyse für Fremanezumab die höchste Chance, auf eine Therapie anzusprechen (50-%-Responderrate), gefolgt von Galcanezumab, Erenumab und Eptinezumab. Fasst man jedoch alle Metaanalysen zusammen, zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede in der Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper.
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In allen Studien waren die patientenzentrierten Endpunkte wie Lebensqualität sowie die Beeinträchtigung durch die Migräne unter Verum signifikant mehr gebessert als unter Placebo. Zudem konnte in den Zulassungsstudien mit monoklonalen Antikörpern eine signifikant stärkere Reduktion der Einnahmetage der Akuttherapie im Vergleich zu Placebo erreicht werden.
Monoklonale Antikörper im Vergleich zu bisherigen Migräneprophylaktika
Bisher gibt es nur wenige Studien, die einen direkten Vergleich zwischen monoklonalen Antikörpern und den bisher verwendeten zugelassenen Migräneprophylaktika durchgeführt haben. Die Ergebnisse der HERMES-Studie, die Erenumab mit Topiramat vergleicht, zeigten jedoch, dass Erenumab in der Reduktion der monatlichen Migränetage überlegen war.
Ein großer Vorteil der monoklonalen Antikörper ist ihre Wirksamkeit bei Patienten, bei denen die bisherige Migräneprophylaxe versagt hat. Therapieversagen war definiert als ein Nichtansprechen auf die Therapie, Therapieabbruch wegen unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder bestehende Kontraindikationen und andere Einschränkungen. In dieser Patientengruppe waren die monoklonalen Antikörper signifikant wirksamer als Placebo.
Zudem setzt die Wirkung der monoklonalen Antikörper fast sofort ein, wobei in den Studien zum Teil bereits nach einer Woche ein signifikanter Unterschied zwischen Placebogruppe und Verumgruppe gezeigt werden konnte. Da die Wirksamkeit im Zeitverlauf zuzunehmen scheint, ist ein Therapieversuch über 3 Monate gerechtfertigt. Zeigt sich nach 3 Monaten kein Effekt, sollte die Therapie beendet werden.
Es gibt erste Hinweise darauf, dass Patienten, die auf einen Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor nicht ansprechen, bei einem CGRP-Antikörper eine Wirkung zeigen können und umgekehrt. Aus pharmakologischer Sicht würde dabei insbesondere ein Wechsel von einem CGRP-Rezeptor-Antikörper auf einen CGRP-Liganden-Antikörper oder vice versa Sinn ergeben.
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Kombinationstherapie und Therapiedauer
Bei den etablierten Migräneprophylaktika gab es bisher keine Hinweise aus randomisierten Studien, dass die Kombination von zwei Migräneprophylaktika wirksamer ist als eine Monotherapie. Dies scheint aber zumindest für Fremanezumab nicht zu gelten, da eine Studie eine Überlegenheit von Fremanezumab gegenüber Placebo zeigte, wenn Fremanezumab zusätzlich zu einer Komedikation mit traditionellen Migräneprophylaktika eingesetzt wurde.
In den meisten Zulassungsstudien betrug die Dauer der Therapie in der doppelblinden Phase 3-6 Monate. Für die klinische Anwendung wird daher empfohlen, die Therapie nach 6-9 Monaten zu unterbrechen, um zu überprüfen, ob eine Migräneprophylaxe noch notwendig ist. Aus den Langzeitstudien gibt es bisher keine Hinweise darauf, dass im Lauf der Zeit ein Verlust an Wirkung eintritt.
Sicherheit und Verträglichkeit der monoklonalen Antikörper
Monoklonale Antikörper wirken sehr spezifisch, was ihr sehr gutes Verträglichkeitsprofil erklärt. Die meisten Nebenwirkungen waren unter aktiver Therapie nicht häufiger als unter Placebo. Typische Nebenwirkungen sind Schmerzen an der Injektionsstelle und allergische Reaktionen bis hin zur Anaphylaxie. Gelegentlich werden auch eine Nasopharyngitis oder andere Infekte der oberen Atemwege beobachtet. Erenumab kann in seltenen Fällen zu einer schweren Obstipation führen, sodass Patienten auf diese Nebenwirkung hingewiesen werden müssen. Da monoklonale Antikörper die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, treten keine zentralen Nebenwirkungen auf.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass Patienten mit akuten oder schweren Begleiterkrankungen, Kinder und Jugendliche sowie Menschen im Alter über 65 Jahre von den randomisierten Studien ausgeschlossen waren. Daher gibt es keine Erfahrungen beim Einsatz der monoklonalen Antikörper in diesen Populationen. Da CGRP ein potenter Vasodilatator ist, sollten die Antikörper bei Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen oder einem hohen Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nicht eingesetzt werden. Die Risikogruppe umfasst Patienten mit koronarer Herzerkrankung, ischämischem Schlaganfall, TIA, Subarachnoidalblutung, peripherer Arterienverschlusskrankheit und dem Morbus Raynaud. Bis weitere Sicherheitsdaten vorliegen, sollten auch Patienten mit einer COPD oder pulmonalen Hypertonie nicht behandelt werden. Dies gilt auch für Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Wundheilungsstörungen. Die monoklonalen Antikörper dürfen auch nicht in der Schwangerschaft und Stillzeit angewendet werden.
Voraussetzungen für die Erstattung der Kosten
Der Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses (GBA) sieht eine Übernahme der Therapiekosten durch die gesetzliche Krankenversicherung bei Patienten mit episodischer Migräne vor, wenn mindestens die folgenden fünf zugelassenen medikamentösen Prophylaktika (Betablocker, Flunarizin, Topiramat, Valproinsäure und Amitriptylin) nicht wirksam waren, nicht vertragen wurden oder wenn gegen deren Einnahme Kontraindikationen oder Warnhinweise bestehen. Bei Patienten mit chronischer Migräne wird als zusätzliches Kriterium empfohlen, dass diese nicht auf eine Therapie mit OnabotulinumtoxinA angesprochen haben.