Glioblastom Ursachen: Ein umfassender Überblick

Glioblastome sind aggressive Hirntumoren, die von den Gliazellen ausgehen. Sie stellen die häufigsten primären Hirntumoren dar und sind durch schnelles Wachstum und Infiltration in das umliegende Hirngewebe gekennzeichnet. Obwohl Hirntumore insgesamt seltene Erkrankungen sind, ist das Glioblastom die häufigste Form unter ihnen.

Was ist ein Glioblastom?

Das Glioblastom, auch Astrozytom Grad IV genannt, ist der bösartigste und häufigste hirneigene Tumor im Erwachsenenalter. Es entsteht aus Gliazellen, den Stützzellen des zentralen Nervensystems. Diese Zellen ernähren und stützen die Nervenzellen und sind an deren Regeneration beteiligt. Entarten diese Zellen, spricht man von einem Astrozytom. Glioblastome gehören zum Grad IV der WHO-Einteilung und sind die am schnellsten wachsenden Astrozytome. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 3000 Menschen an einem Glioblastom, wobei Männer etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Frauen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 50 und 70 Jahren.

Gliazellen und ihre Rolle

Gliazellen sind ein wesentlicher Bestandteil des Gehirns und des zentralen Nervensystems. Sie erfüllen wichtige Funktionen wie den Schutz und die Unterstützung der Nervenzellen. Es gibt verschiedene Arten von Gliazellen, darunter Astrozyten, Oligodendrozyten und Ependymzellen. Astrozyten sind die häufigsten Gliazellen und spielen eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hirnfunktion. Bei einem Glioblastom entarten diese Astrozyten und beginnen, unkontrolliert zu wachsen.

WHO-Grad und Klassifikation

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) klassifiziert Tumore des Zentralnervensystems nach ihrem Wachstumsverhalten und ihrer Bösartigkeit in vier Grade. Grad I entspricht gutartigen, langsam wachsenden Tumoren mit günstiger Prognose, während Grad IV, zu dem das Glioblastom gehört, besonders bösartig ist, schnell wächst und eine schlechte Prognose hat.

Ursprung und Entwicklung

Glioblastome entstehen meist neu (de novo), können sich aber auch aus weniger bösartigen Astrozytomen entwickeln. In diesem Fall treten sie häufig als Rezidiv des Astrozytoms auf. Obwohl in 95 % der Fälle keine genetische Vorbelastung identifiziert werden kann, gibt es bestimmte Erkrankungen, die mit einem gehäuften Auftreten von Glioblastomen assoziiert sind und somit teilweise vererbbar sein können. Im Allgemeinen geht man jedoch davon aus, dass Glioblastome nicht vererbbar sind.

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Ursachen und Risikofaktoren

Die genauen Ursachen für die Entstehung von Glioblastomen sind noch nicht vollständig geklärt. Im Gegensatz zu anderen Krebsarten, bei denen beispielsweise Rauchen als Risikofaktor bekannt ist, gibt es keine bekannten spezifischen Risikofaktoren für Glioblastome. Es gibt jedoch einige Faktoren, die das Risiko erhöhen können:

• Alter: Das Risiko, an einem Glioblastom zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter. Der Altersgipfel liegt zwischen dem 45. und 70. Lebensjahr.
• Strahlenexposition: Eine therapeutische Strahlentherapie im Kindesalter kann nach vielen Jahren zu einem Hirntumor führen. Menschen, die ionisierender Strahlung ausgesetzt waren, haben ein erhöhtes Risiko für einen Hirntumor.
• Genetische Veranlagung: In seltenen Fällen können bestimmte genetische Veranlagungen das Risiko erhöhen. Erkrankungen wie die Neurofibromatose Typ 1 und das Turcot-Syndrom sind mit einem erhöhten Risiko für Gliome verbunden. Auch das Li-Fraumeni-Syndrom ist mit einer erhöhten Tumorneigung im zentralen Nervensystem verbunden.

Kontroverse Diskussionen

Ein möglicher Zusammenhang zwischen starker elektromagnetischer Strahlung (Handy, Hochspannungsleitungen etc.) und Hirntumoren wurde lange diskutiert, ist aber bis heute nicht eindeutig belegt. Ebenso gibt es keine Hinweise darauf, dass Stress oder Verletzungen des Kopfes ein Glioblastom auslösen.

Fehlende Schuldzuweisung

Es ist wichtig zu betonen, dass Betroffene keine Schuld trifft. Sie haben nichts „falsch“ gemacht. Ein Glioblastom entsteht meist zufällig, und man kann ihm derzeit nicht sicher vorbeugen. Auch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen zur Früherkennung von Hirntumoren gibt es mangels klarer Risikofaktoren nicht.

Symptome

Aufgrund des schnellen Wachstums des Tumors und der engen Begrenzung durch den Schädelknochen treten Symptome relativ frühzeitig auf. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

• Kopfschmerzen: Lang andauernde, auf Medikamente schlecht oder nicht ansprechende Kopfschmerzen sind eines der ersten Symptome bei etwa 60 % der Patienten.
• Hirndruckzeichen: Erbrechen, Somnolenz (Benommenheit, Schläfrigkeit) oder eine Stauungspapille (Drucksteigerung im Auge, wodurch der Sehnerv geschädigt wird) können aufgrund der Drucksteigerung im Gehirn auftreten.
• Neurologische Ausfälle: Verdrängung bestimmter Bereiche des Hirngewebes durch den Tumor kann zu speziellen Ausfällen wie Seh- und Sprechstörungen, Lähmungen oder Persönlichkeitsstörungen führen.
• Epileptische Anfälle: Je nachdem, an welcher Stelle sich der Tumor im Gehirn befindet, können epileptische Anfälle auftreten.
• Gedächtnisstörungen: Glioblastome können Gedächtnisstörungen verursachen.
• Gefühlsstörungen: Auch Gefühlsstörungen können auftreten.
• Veränderungen der Persönlichkeit: Veränderungen der Persönlichkeit können ebenfalls ein Symptom sein.

Diagnose

Die Diagnostik beginnt stets mit der Erhebung einer ausführlichen Anamnese und körperlichen Untersuchung. Auffallend kann in der Anamnese sein, dass sich eventuell bestehende Kopfschmerzen nicht durch eine Medikamenteneinnahme verbessern oder Anzeichen für einen gesteigerten Hirndruck vorliegen. Diese Hinweise sollten an einen Gehirntumor denken lassen und bildgebende Verfahren sollten veranlasst werden.

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Bildgebende Verfahren

Die Radiologie kann ein Glioblastom mittels Magnetresonanztomographie (MRT) und anderer bildgebender Verfahren, wie die CT (Computertomographie), diagnostizieren. Aktuell gilt die MRT-Untersuchung des Gehirns als Standardverfahren, da hierbei das Nervengewebe besonders gut zur Darstellung kommt. Zur genaueren Darstellung des Tumors bezüglich seiner Ausbreitung und Bösartigkeit wird zusätzlich ein Kontrastmittel gegeben, welches meist zu einem für den Tumor typischen (aber nicht immer eindeutigen) CT- bzw. MRT-Befund führt. Zusätzlich können auch ein Angiogramm (Darstellung der Blutversorgung) des Tumors oder eine PET-CT notwendig sein. Das letztere Verfahren stellt die Stoffwechselaktivität der Gewebe dar. Da diese bei schnell wachsenden Tumorzellen sehr hoch ist, eignet sich das Verfahren gut zur Diagnostik.

Biopsie und genetische Untersuchung

Schließlich kann eine Tumorzellbiopsie, also die Entnahme einer Tumorgewebeprobe, nötig sein, um die definitive Diagnose zu stellen. Das Gewebe wird hierzu unter einem Mikroskop untersucht und verschiedenen Testungen unterzogen. Ganz besonders wichtig ist heutzutage auch die genetische Untersuchung der Tumorzellen, um das Vorhandensein bestimmter Mutationen zu identifizieren. Dies kann sehr wichtig für die Wahl einer geeigneten Therapie sein. Die neuropathologische Diagnosesicherung anhand von histologischen Gewebeschnitten und molekularer Diagnostik ist der Goldstandard in der Diagnostik der Hirntumoren. Zunächst wird häufig noch während der Operation Material zur sogenannten Schnellschnittdiagnostik eingesandt. Die aktuelle neuropathologische Diagnostik der Hirntumoren integriert auch die molekularen Befunde der Gewebeprobe.

Neurologische Untersuchung

Sehvermögen, Gehör, Gleichgewicht, Koordination und Reflexe der Patient:innen werden überprüft.

Behandlung

Da es sich bei der Therapie eines Hirntumors um einen komplexen Eingriff handelt, muss die Therapie auf den Gesundheitszustand und das Alter des Patienten angepasst werden. Es empfiehlt sich, die Behandlung im Rahmen einer klinischen Studie durchzuführen. Die Behandlung eines Glioblastoms erfordert einen multidisziplinären Ansatz. Die derzeitige Standardtherapie umfasst eine maximal sichere chirurgische Entfernung des Tumors, gefolgt von einer kombinierten Therapie nach dem Stupp-Schema, bestehend aus Bestrahlung und einer begleitenden Chemotherapie mit einem oralen alkylierenden Zytostatikum (Temozolomid). Der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus beeinflusst dabei die Wirksamkeit der Chemotherapie.

Operation

Bei Erstauftreten des Tumors wird dieser in jedem Fall durch die Neurochirurgie operativ entfernt. Die Operation zählt zu den minimalinvasiven Therapien, welche ein möglichst kleines Operationsfeld benötigt und somit ein kleineres Operationsrisiko und bessere Heilungschancen besitzt. Leider ist die vollständige Entfernung des gesamten Tumorgewebes in den meisten Fällen nicht möglich. Die wichtigste Methode in der Therapie von Glioblastomen ist die Operation. Diese Tumoren liegen häufig in Regionen, die für die neurologische Funktion entscheidend sind. Das Hauptziel einer Resektion besteht darin, so viel Tumorgewebe wie möglich zu entfernen, ohne das umgebende gesunde Hirngewebe zu schädigen. Da Glioblastome von einer Zone infiltrierender Zellen umgeben sind, ist eine vollständige Entfernung nicht möglich. Die Operation verringert die Tumormasse, entfernt therapieresistente Zellen im Zentrum und senkt den intrakraniellen Druck. So kann das Überleben verlängert und die Lebensqualität verbessert werden. Da der Tumor nie vollständig entfernt werden kann, erhalten die meisten Patient:innen nach der Operation weitere Behandlungen.

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Strahlentherapie

Zusätzlich zur Operation erfolgt sowohl eine Strahlentherapie als auch eine Chemotherapie, die je nach Alter des Patienten angepasst wird. Neben der konventionellen Bestrahlung mit Photonen kann auch eine Protonentherapie in Betracht gezogen werden. Auch eine radiochirurgische Bestrahlung mit Gamma Knife oder CyberKnife kann geprüft werden. Für eine Kombination aus Radio- und Chemotherapie konnte in verschiedenen Studien gegenüber der alleinigen Bestrahlungstherapie ein signifikanter Vorteil gezeigt werden. Die Strahlentherapie wird im Anschluss an die Resektion oder Biopsie im Rahmen der Standardbehandlung simultan (gleichzeitig) mit einer Chemotherapie durchgeführt. Bei der Bestrahlung wird die Zellteilung durch hochenergetische ionisierende Strahlen, sogenannte Photonenstrahlung, behindert. Dies hemmt das weitere Wachstum der Tumorzellen und führt im besten Fall auch zum Absterben der Tumorzellen. Gesunde Zellen reagieren auf die Bestrahlung anders als die Zellen des Glioblastoms. Sobald die Operationswunde verheilt ist, folgt die Strahlentherapie. Ziel ist es, verbliebene Tumorzellen, die in gesundes Hirngewebe eingedrungen sind, gezielt abzutöten. Die standardmäßige externe Bestrahlung umfasst den Tumor und einen Randbereich und wird in mehreren Sitzungen durchgeführt. Sie führt meist zu besseren Ergebnissen als eine alleinige Operation. Die Strahlentherapie wird dabei mit einer Chemotherapie kombiniert. Bei Patient:innen, die nicht operiert werden können, kann eine Radio-Chemo-Therapie auch primär eingesetzt werden.

Chemotherapie

Hinsichtlich der Wahl des Chemotherapeutikums sollte eine molekulargenetische Untersuchung der Tumorzellen diskutiert werden. Obwohl es sich nicht um ein vorgeschriebenes Standardvorgehen handelt, kann das Vorliegen bestimmter genetischer Muster (vor allem der MGMT-Promotor-Methylierungsstatus) entscheidende Hinweise für die Wirksamkeit eines Chemotherapeutikums liefern. Neben der Bestrahlung gehört zur Standardbehandlung des Glioblastoms eine Chemotherapie mit dem Medikament Temozolomid. Die Chemotherapie hindert die Tumorzellen daran, sich zu vermehren. Temozolomid gehört unter den Chemotherapeutika (Zytostatika) zu den sogenannten Alkylanzien. Alkylanzien können die Erbinformation des Glioblastoms (DNA) nachhaltig schädigen und die DNA-Vervielfältigung (Replikation) behindern. Patient:innen erhalten während der Bestrahlung Temozolomid, gefolgt von sechs Erhaltungszyklen. Der molekulare MGMT-Status hilft bei der Beurteilung, ob Temozolomid besonders wirksam ist.

Tumor Treating Fields (TTF)

Ein neuer Ansatz in der Behandlung eines Glioblastoms ist der Einsatz sogenannter Tumor Treating Fields, kurz TTF. Hierbei werden wechselnde elektrische Felder eingesetzt, um die Teilung der Tumorzellen zu stoppen und damit den Zelluntergang zu erwirken. Obwohl dieses Verfahren noch nicht zum Standardverfahren zählt, konnte eine große Studie eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten zeigen, die während der Erhaltungstherapie neben dem Chemotherapeutikum zusätzlich eine TTF-Behandlung erhielten. Für den Einsatz bei Rezidiven liegen bisher keine ausreichenden Studiendaten vor. Die Therapie wird über vier spezielle Arrays verabreicht. Neben Operation sowie Strahlen- und Chemotherapie gehört die TTFields-Therapie zu den Standardbehandlungen beim Glioblastom und Astrozytom Grad 4 bei Erwachsenen. Es handelt sich bei der TTFields-Therapie um eine lokale, nicht-invasive Behandlung, die zu Hause durchgeführt wird.

Therapie des Rezidivs

Die Therapie eines Rezidivs (erneut auftretender Tumor) beinhaltet das Herausschneiden des Tumors (Resektion) sowie entweder eine erneute Chemotherapie (mit eventuell verändertem Chemotherapeutikum) oder eine Strahlentherapie. Hier sollten immer die individuellen Patientenfaktoren wie Alter, Allgemeinzustand oder Nebenerkrankungen sowie vor allem auch der Wunsch des Patienten berücksichtigt werden. Bei einem erneuten Tumorwachstum (Rezidiv) gibt es kein komplett standardisiertes Vorgehen. Oft gibt es verschiedene zu diskutierende Optionen. Dies hängt von der Tumorlokalisation, Größe und Ausdehnung, dem Zustand der Patienten, der Verträglichkeit bisheriger Therapien und dem grundsätzlichen Patientenwunsch ab. Eine Rezidivbehandlung kann z. B. folgendermaßen aussehen: eine erneute Operation, eine zweite Strahlentherapie (in der Regel maximal zweimal an der gleichen Stelle, mit mindestens sechs Monaten Abstand), eine (erneute) Chemotherapie mit Temozolomid, eine Weiterführung der TTFields-Therapie, eine Chemotherapie mit Lomustin (CCNU), eine medikamentöse Therapie mit Bevacizumab (in Deutschland nur bei Strahlennekrose zugelassen) oder eine experimentelle Therapie mit neueren verfügbaren Substanzen (z. B. auch nach Untersuchung in einem molekularen Tumorboard (MTB), beides nur auf Antrag und mit Genehmigung der Krankenkasse). Auch eine rein palliative Versorgung mit möglichst optimaler Versorgung der Symptome kann bei einem schlechten Zustand eine sinnvolle Möglichkeit sein.

Weitere Therapieansätze

Immuntherapien (Antikörper etc.): Diese Behandlungsformen können im Rahmen kontrollierter Studien in neuroonkologischen Zentren eingesetzt werden, mit dem Ziel, die Prognose und damit das Überleben zu verbessern. Diese Therapien können auch im Rezidiv, nach Ausschöpfung aller „Standardtherapien“, eine Rolle spielen. „Unspezifische“ Immuntherapien, die meist auch nicht von der Krankenkasse übernommen werden, sollten kritisch hinterfragt werden. Oft sind diese beim Einsatz bei Patienten mit einem Glioblastom nicht hilfreich, erwecken aber falsche Hoffnungen; dies sollten Sie unbedingt mit Ihren betreuenden Ärzten diskutieren!

Palliativmedizin und supportive Therapie

Da es sich bei einem Glioblastom um eine sehr belastende Erkrankung handelt, sollte jedem Patienten eine ergänzende Psychotherapie oder psychoonkologische Beratung angeboten werden. Zudem kann in einigen Fällen auch eine Physio- oder Ergotherapie sinnvoll sein. Hierbei geht es um die Linderung von Beschwerden wie Schmerzen, neurologischen Ausfällen oder Hirndrucksymptomen. Palliativmediziner:innen begleiten Patient:innen, Angehörige und das Behandlungsteam, um die Lebensqualität zu erhalten und die Behandlung bestmöglich zu unterstützen.

Klinische Studien

In vielen neuroonkologischen Zentren werden klinische Studien angeboten. In Studien können Patienten unter jeweils bestimmten Voraussetzungen eingeschlossen werden und erhalten somit frühzeitig Zugang zu innovativen Behandlungsverfahren. Damit sollen neue Medikamente, neue Therapieansätze oder neue diagnostische Verfahren untersucht werden in der Hoffnung, dadurch den Krankheitsverlauf, die Lebensqualität und die Prognose der Erkrankten verbessern zu können. Dies erfolgt nur mit dem Einverständnis der Patienten nach streng vorgegebenen Studienprotokollen. Die Sicherheit der Teilnehmer muss zu jedem Zeitpunkt gewährleistet sein. Mögliche Vorteile können der Zugang zu neuen Medikamenten oder Behandlungsverfahren und eine noch engmaschigere Betreuung sein. Nachteile können zusätzliche Nebenwirkungen und weitere Vorstellungstermine oder Behandlungen ohne Mehrwert sein, aber auch die Anreise zu Studienzentren in weiter Entfernung bedeuten.

Verlauf und Prognose

Bislang gilt das Glioblastom als nicht heilbarer Tumor. Dies bedeutet, dass trotz Operation, Bestrahlung und Chemotherapie mit dem Wiederauftreten (Rezidiv) der Erkrankung zu rechnen ist. Da das Glioblastom zu den schnell wachsenden Tumoren zählt, kehren die Krankheitssymptome relativ rasch, binnen weniger Monate, zurück. Die Überlebenszeit beträgt im Durchschnitt trotz Therapie nur wenige Monate bis Jahre (1-2). Günstig für die Prognose ist ein jüngeres Alter und Tumorzellen, die weniger bösartig (besser ausdifferenziert) sind.

Rückbildung und Regression

Ein Glioblastom bildet sich nicht von selbst zurück. Durch die Behandlung mit Bestrahlung und Chemotherapie kann die Größe des Tumors aber reduziert werden. Man spricht im Medizinischen von einem sogenannten Regress. Im Gegensatz dazu nimmt die Ausdehnung des Tumors im Falle einer Progression zu. Trotz der zeitweisen Regression des Tumors konnte bislang keine Therapieform die vollständige Heilung eines Glioblastoms erzielen. Dennoch gilt die Reduzierung der Tumormasse als vorrangiges Therapieziel, da es das Überleben der Patienten verlängern und die Symptomatik lindern kann.

Leben mit dem Glioblastom

Eine Rehabilitation kann stationär oder ambulant sinnvoll sein, insbesondere wenn es darum geht, Symptome und Funktionen wie die muskuläre Beweglichkeit oder die Sprache zu verbessern. Erfahrungsgemäß ist es jedoch bei Hirntumorpatienten besonders wichtig, die familiäre und psychische Situation zu bedenken und diejenigen, die gern in ihrer häuslichen und familiären Umgebung sein möchten, nicht um jeden Preis in eine stationäre Rehabilitation ohne ihr Umfeld zu schicken. Oft ist eine Stabilisierung der Situation zu Hause erst einmal wichtiger. Darüber hinaus ist auch immer die Frage zu stellen, wo welches Defizit sinnvoll beübt und behandelt werden kann.

Psychoonkologie

Patienten, die an einem bösartigen Hirntumor leiden, erleben die Diagnose in der Regel als einen massiven Einschnitt in ihr Leben und als eine sehr starke Belastung. Häufig sind Verunsicherung, Angst und Ärger oder auch eine beeinträchtigte Stimmungslage die Folge. Hinzu kommen mehr oder minder stark ausgeprägte Einbußen der geistigen Funktionen, wie Konzentration und Gedächtnis. All diese Folgen führen oft zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität. Aber es sind nicht nur die Patienten selbst betroffen, häufig sind auch die Familienangehörigen belastet.

Spezialisten und Kliniken

Glioblastome sind die am schnellsten wachsenden Gehirntumore, weshalb der Zeitfaktor bei der Behandlung eine entscheidende Rolle spielt. Zudem ist in der Therapie stets ein hohes Maß an Flexibilität notwendig, um für jeden Patienten ein individuelles Therapiekonzept erstellen zu können. Spezialisiert auf die Behandlung eines Glioblastoms sind Fachärzte für Neurologie und Neuroonkologie. Dabei ist eine enge Zusammenarbeit mit Neurochirurgen und Radioonkologen erforderlich.

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