Die Alzheimer-Demenz, eine der häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen, stellt die Forschung vor große Herausforderungen. Typisch für diese unheilbare Krankheit sind Ablagerungen von Amyloid-Beta-Proteinen und Tau-Proteinen im Gehirn. Die Suche nach wirksamen Medikamenten gestaltet sich schwierig, da viele getestete Stoffkandidaten bisher keine zufriedenstellenden Ergebnisse lieferten. Neue Ansätze und Erkenntnisse, insbesondere im Bereich der Bakterienforschung und der Entwicklung von Antikörpertherapien, könnten jedoch Hoffnung im Kampf gegen diese verheerende Krankheit geben.
Collinolacton: Ein vielversprechender Stoff aus Bodenbakterien
Ein Forschungsteam hat das Molekül Collinolacton untersucht, das bereits vor mehr als 20 Jahren aus dem Bodenbakterium Streptomyces collinus isoliert wurde. Interessanterweise ist die chemische Struktur von Collinolacton identisch mit der von Rhizolutin, einem Stoff, der aus Bakterien an den Wurzeln der asiatischen Heilpflanze Ginseng gewonnen wurde.
Identifizierung und Strukturkorrektur von Rhizolutin
Durch die Neubewertung früherer Daten und die Korrektur der chemischen Struktur von Rhizolutin konnte festgestellt werden, dass es sich um dasselbe Molekül wie Collinolacton handelt. Diese Erkenntnis ist von Bedeutung, da Collinolacton ein ungewöhnliches Kohlenstoffgerüst aus drei verknüpften Ringen mit einer seltenen 6-10-7-Kombination aufweist, was es von bisher getesteten Substanzen unterscheidet.
Schutzwirkung auf Nervenzellen und Auflösung von Plaques
In Laborversuchen stellten die Forscher chemische Abkömmlinge von Collinolacton her und testeten deren Einfluss auf künstlich gestresste Nervenzellen. Dabei zeigte sich, dass nur der unveränderte Naturstoff Collinolacton eine schützende Wirkung auf die Nervenzellen hatte. Diese Wirkung ist unabhängig von der zuvor belegten Fähigkeit von Rhizolutin, die bei der Alzheimer-Krankheit typischen Plaques in Labor- und Tierversuchen aufzulösen.
Potenzial für die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten
Die Kombination aus schützender Wirkung auf Nervenzellen und der Fähigkeit, Plaques aufzulösen, macht Collinolacton zu einem interessanten Stoffkandidaten für die Entwicklung von Alzheimer-Medikamenten. Tierversuche mit Rhizolutin haben bereits gezeigt, dass der Stoff ins Säugerhirn gelangen und dort seine Wirkung entfalten kann.
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Bakterielle Amyloidfibrillen: Mehr als nur ein "Betriebsunfall" der Natur?
Ein weiteres interessantes Forschungsgebiet befasst sich mit der Rolle von Bakterien bei der Bildung von Amyloidfibrillen, die als typisches Merkmal der Alzheimer-Krankheit gelten. Wissenschaftler entdeckten, dass auch Bakterien ähnliche Fasern ausbilden können, was die Frage aufwirft, ob die Plaques im Gehirn mehr als nur ein "Betriebsunfall" der Natur sind.
Curli-Fasern von Escherichia coli ähneln Amyloid-Plaques
Matthew Chapman und seine Kollegen untersuchten faserartige Strukturen, die von dem Bakterium Escherichia coli gebildet werden. Diese Fasern, die auch bei anderen Bakterien wie Salmonella auftreten, werden als Curli bezeichnet und dienen den Mikroorganismen zur Vernetzung zu Biofilmen, wodurch ihre Abwehrfähigkeit gegen Antibiotika gesteigert wird.
Molekulare Maschinerie der Amyloid-Produktion bei Bakterien
Die Analyse der Curli von E. coli zeigte eine verblüffende Ähnlichkeit zu den Amyloid-Plaques im Gehirn von Alzheimer-Patienten. Das Bakterium gibt Proteine namens CsgA an das Außenmedium ab, die sich mit CsgB verbinden und so ein engmaschiges Netz bilden, mit dem sich die Bakterien untereinander zu einem undurchdringlichen Biofilm zusammenschließen.
Bedeutung für das Verständnis und die Bekämpfung von Alzheimer
Die Entdeckung dieser molekularen Maschinerie der Amyloid-Produktion bei Bakterien könnte dazu beitragen, die Bildung der Plaques im Gehirn besser zu verstehen und möglicherweise sogar Mittel für ihre Bekämpfung zu finden. Zudem spekulieren die Forscher, dass bakterielle Infektionen bei der Alzheimer-Krankheit eine bisher noch unbekannte Rolle spielen könnten.
Künstliche Intelligenz und die Vorhersage der Proteinfaltung
Die Aufklärung der komplexen dreidimensionalen Struktur von Proteinen ist entscheidend für das Verständnis ihrer Funktion im Körper. Das KI-Programm "AlphaFold" des Google-Ablegers "DeepMind" hat in diesem Bereich große Fortschritte erzielt und soll das Proteinfaltungsproblem praktisch gelöst haben.
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Chancen und Grenzen der KI bei der Proteinfaltung
AlphaFold liefert für die große Mehrheit der Proteinstrukturen extrem genaue Modelle, was die experimentelle Bestimmung von Proteinstrukturen erheblich beschleunigt. Allerdings hat die KI auch ihre Grenzen, insbesondere bei der Vorhersage von Umformungen, die durch Veränderungen der Umwelt oder Fehlbildungen entstehen.
Bedeutung für die Alzheimer-Forschung
Trotz dieser Einschränkungen ist die Leistungsfähigkeit der KI ein großer wissenschaftlicher Erfolg, der auch für die Alzheimer-Forschung von Bedeutung ist. Die genaue Kenntnis der Proteinstrukturen, insbesondere von fehlgefalteten Proteinen, ist entscheidend für die Entwicklung von Medikamenten gegen die Krankheit.
Fehlgefaltete Proteine als Ursache neurodegenerativer Erkrankungen
Fehlgefaltete Proteine spielen eine zentrale Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und anderen Formen der Demenz. Diese Proteine lagern sich zu langen Fasern, sogenannten Fibrillen, zusammen, die zu Amyloid-Ablagerungen verklumpen.
Kryoelektronenmikroskopie ermöglicht hochaufgelöste Bilder von Fibrillen
Die Kryoelektronenmikroskopie (Kryo-EM) hat der Strukturbiologie einen gewaltigen Schub nach vorne verliehen und liefert hochaufgelöste Bilder von komplexen Biomolekülen, einschließlich der Fibrillen fehlgefalteter Proteine. Mithilfe dieser Technik konnten überraschend viele Übereinstimmungen zwischen Proteinen, die mit Alzheimer und Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht werden, festgestellt werden.
Gemeinsamkeiten zwischen Alzheimer und Diabetes
In beiden Fällen krümmen sich die Proteine in einer s-förmigen Faltung und stapeln sich Schicht für Schicht in den Fasern aufeinander. Diese Ähnlichkeit der Strukturen legt einen Mechanismus nahe, nach dem die beiden Proteine miteinander interagieren könnten. So sei es vorstellbar, dass fehlgefaltetes IAPP (Insel-Amyloid-Polypeptid), das bei Diabetes eine Rolle spielt, das Amyloid-beta förmlich ansteckt und dessen übliche Molekülform einfach umklappt.
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Entwicklung von Medikamenten zur Hemmung der Proteinverklumpung
Die hochaufgelösten Bilder der Kryo-EM ermöglichen es, die Einzelbausteine zu identifizieren, die für das Zusammenkleben der fehlgefalteten Proteine entscheidend sind. Dies könnte dazu beitragen, Medikamente gegen beide Leiden zu entwickeln, die die Verklumpung der Proteine hemmen oder bereits entstandene Fibrillen wieder abbauen.
Das Darmmikrobiom und sein Einfluss auf neurodegenerative Erkrankungen
Das Darmmikrobiom, die Gesamtheit der Mikroorganismen im Darm, spielt eine wichtige Rolle für die Gesundheit des Menschen. Störungen des Mikrobioms können sich auf verschiedene Organe auswirken, einschließlich des Gehirns, und möglicherweise auch neurodegenerative Erkrankungen beeinflussen.
Die Darm-Hirn-Achse
Über die Darm-Hirn-Achse gibt es Einflüsse des Mikrobioms auf Multiple Sklerose, Morbus Parkinson und möglicherweise auch auf Depressionen. Viele Forscher beschäftigen sich mit Zusammenhängen mit Autoimmunerkrankungen sowie der Entstehung und Therapieresistenz von Krebs.
Stuhltransplantationen zur Wiederherstellung des Gleichgewichts im Darm
Bei schweren Durchfallerkrankungen mit Clostridioides difficile wird die Übertragung von gesundem Mikrobiom bereits mit Erfolg angewendet. Langfristig möchte man jedoch weg von der Stuhlspende und stattdessen therapeutische Probiotika einsetzen, die direkt im Labor kultiviert werden.
Interaktionen zwischen Mikroorganismen im Darm
Die Interaktionen zwischen gesundheitsfördernden und schädlichen Mikroorganismen im Darm sind sehr komplex. Das Verständnis dieser Interaktionen ist entscheidend, um gezielt in das Mikrobiom eingreifen und Krankheiten vorbeugen oder behandeln zu können.
Lecanemab: Ein neuer Antikörper zur Behandlung von Alzheimer
Die europäische Arzneimittelbehörde EMA hat erstmals grünes Licht für eine Alzheimertherapie gegeben, die auf zu Grunde liegende Krankheitsprozesse abzielt. Die Behörde empfahl die Zulassung des Antikörpers Lecanemab zur Behandlung von leichter kognitiver Beeinträchtigung oder leichter Demenz in einem frühen Stadium der Alzheimerkrankheit.
Wirkungsweise und Einschränkungen von Lecanemab
Lecanemab soll das Proteinfragment beta-Amyloid (Aß) aus dem Gehirn entfernen. Der Antikörper bessert die Symptomatik nicht, sondern kann lediglich das Fortschreiten der Krankheit bremsen. Daher wird er nur für Betroffene im frühen Stadium der Erkrankung empfohlen. Zudem gibt es Einschränkungen bei der Anwendung von Lecanemab, da bei Patienten mit zwei Kopien von ApoE4, einer bestimmten Form des Gens für das Protein Apolipoprotein E, ein höheres Risiko für schwer wiegende Nebenwirkungen besteht.
Bedeutung für die Alzheimertherapie
Trotz dieser Einschränkungen stellt Lecanemab einen wichtigen Fortschritt in der Alzheimertherapie dar, da es sich um die erste Therapie handelt, die auf die ursächlichen Prozesse im Gehirn abzielt und nicht nur die Symptome behandelt.
Forschungsschwerpunkte in der Infektionsforschung
Das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) widmet sich der Beantwortung drängender, klinisch relevanter Fragestellungen in der Infektionsforschung. Dabei spielen verschiedene Research Foci eine zentrale Rolle, die sich mit unterschiedlichen Aspekten von Infektionen und ihren Auswirkungen auf den Körper befassen.
Relevante Research Foci für die Alzheimer-Forschung
Für die Alzheimer-Forschung sind insbesondere die Research Foci „Mikrobielle Gemeinschaften“ (MICO) und „Infektionen und Neurodegeneration“ (INEU) von Bedeutung. MICO befasst sich mit den komplexen Wechselwirkungen zwischen Krankheitserregern, dem Immunsystem und der Mikrobiota, während INEU die Mechanismen der Erreger-Abwehr im Gehirn und die Rolle von Infektionen bei der Entstehung und dem Verlauf altersbedingter neurodegenerativer Erkrankungen untersucht.
Synergistische Zusammenarbeit und interdisziplinäre Forschung
Die Research Foci profitieren von der synergistischen Zusammenarbeit innerhalb des HZI und den Stärken und Kompetenzen der Kooperationspartner. Durch die Kombination von Expertise aus verschiedenen Fachgebieten können innovative Ansätze zur Prävention, Behandlung und Rehabilitation von Infektionen entwickelt werden.
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