Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind eine Gruppe von seltenen, chronischen Bluterkrankungen, bei denen es zu einer Überproduktion von Blutzellen im Knochenmark kommt. Zu den häufigsten MPN gehören die Essentielle Thrombozythämie (ET), die Polycythaemia Vera (PV) und die Primäre Myelofibrose (PMF). Obwohl die Symptome je nach Art der MPN variieren können, berichten viele Patienten über belastende Muskelkrämpfe. Dieser Artikel beleuchtet die möglichen Ursachen von Muskelkrämpfen im Zusammenhang mit MPN und diskutiert verschiedene Behandlungsansätze.
Grundlagen der Myeloproliferativen Neoplasien
Die Myelofibrose (MF) gehört zu den BCR::ABL1-negativen chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Auf der Basis der WHO Klassifikation wird die Erkrankung einheitlich als Myelofibrose (MF) bezeichnet. Neben der präPMF und der MF werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Polycythaemia Vera (PV) zu den klassischen Philadelphia-Chromosom-negativen bzw. BCR::ABL1-negativen MPN-Entitäten gezählt. Darüber hinaus entwickeln etwa 15% der Pat. mit ET oder PV im Laufe der Zeit einen MF ähnlichen Phänotyp, der als Post-ET- oder Post-PV-MF bezeichnet wird. Die Internationale Konsensus-Klassifikation (ICC) für hämatologische Erkrankungen und die fünfte Ausgabe der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die 2022 veröffentlicht wurden, ordnen die Myelofibrose (MF) weiterhin den „klassischen“ BCR::ABL1-negativen MPN zu. Die Klassifikation der WHO von 2022 bleibt im Vergleich zur vierten WHO Auflage von 2016 weitgehend unverändert.
Genetische Grundlagen
Die MF ist eine biologisch und klinisch heterogene Erkrankung. Sie entsteht auf der Ebene der hämatopoetischen Stammzelle. Durch die Entdeckung krankheitsassoziierter somatischer Genmutationen (sog. Treiber- oder ‚Driver‘-Mutationen) können mehrere molekulare Subtypen unterschieden werden. Die Mutationen sind z. T. auch bei den anderen MPN nachweisbar. Die Folge sind konstitutiv aktivierte Signaltransduktionswege (z.B. von JAK2), die zu einer gesteigerten und von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren unabhängigen Hyperproliferation der Hämatopoiese führen. Weitere genetische und epigenetische Aberrationen sowie Interaktionen mit dem Knochenmarksstroma und dem Immunsystem beeinflussen das Krankheitsbild. Heute wird davon ausgegangen, dass eine abnorme Zytokin Produktion durch klonale Zellen und eine spezielle Immunreaktion des Patienten zu den MF assoziierten Veränderungen des Knochenmarkstromas, einer ineffektiven Erythropoese und auch den konstitutionellen Symptomen beitragen.
Die häufigste DNA-Veränderung liegt im Gen der Janus-Kinase 2 (JAK2V617F), gefolgt von der Calreticulin (CALR) und der Thrombopoetin-Rezeptor (MPL) Mutation. Die bessere Prognose der CALR-mutierten MF kann auf die häufigere Typ 1 Variante dieser Mutation zurückgeführt werden. Die drei ‚Driver‘-Mutationen“ schließen sich in der Regel gegenseitig aus, so dass in der überwiegenden Mehrzahl dieser Fälle nur eine dieser Treiber-Mutationen vorliegt. Bei ca. 10% der Pat. liegt keine dieser drei Treiber-Mutationen vor, weshalb diese als ‚triple‘ negativ bezeichnet werden. Die ‚triple‘ negative MF hat eine signifikant kürzere Überlebenszeit.
Zusätzlich zu den ‚Driver‘-Mutationen“ JAK2-, CALR- und MPL finden sich nicht selten weitere Genmutationen. Hierbei handelt es sich um sogenannte ‚Non-Driver’- oder ‚Passenger‘-Mutationen (z.B. in den Genen TET2 (17%), ASXL1 (13%), EZH2 (7%), DNMT3A (7%), IDH1/IDH2 (4%), SRSF2 (17%), U2AF1 (16%) SF3B1 (7%), TP53 (4%) sowie auch Mutationen im NF-E2 Gen (3,5%)). Diese Mutationen sind nicht MPN-spezifisch, da sie auch bei anderen myeloischen Neoplasien auftreten können. Es wird allgemein angenommen, dass die ‚Driver‘-Mutationen für den MPN-Phänotyp bedeutsam sind, während die ‚Non-Driver‘-Mutationen zum Fortschreiten der Erkrankung und zur leukämischen Transformation beitragen. Bei der PMF gelten Mutationen in ASXL1, EZH2, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1Q157 und TP53 als sogenannte molekulare Hoch-Risikomutationen (HMR), da diese mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind. Auch Karyotyp Anomalien haben prognostische Bedeutung.
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Mögliche Ursachen von Muskelkrämpfen bei MPN
Muskelkrämpfe sind ein häufiges und oft quälendes Symptom bei Patienten mit MPN. Die genauen Ursachen sind vielfältig und können direkt oder indirekt mit der Erkrankung selbst oder mit deren Behandlung zusammenhängen.
Elektrolytstörungen
Elektrolytstörungen, insbesondere ein Mangel an Magnesium, Kalium oder Kalzium, können Muskelkrämpfe auslösen. Bei MPN können Elektrolytstörungen durch verschiedene Faktoren verursacht werden:
- Medikamente: Einige Medikamente, die zur Behandlung von MPN eingesetzt werden, wie z.B. Diuretika, können die Elektrolytwerte beeinflussen.
- Erkrankungsbedingte Faktoren: Die vermehrte Zellproduktion bei MPN kann den Elektrolythaushalt beeinträchtigen.
- Begleiterkrankungen: Nierenerkrankungen oder andere Begleiterkrankungen können ebenfalls zu Elektrolytstörungen beitragen.
Medikamenteninduzierte Muskelkrämpfe
Einige Medikamente, die zur Behandlung von MPN eingesetzt werden, können direkt Muskelkrämpfe verursachen. Hierzu gehören insbesondere:
- Hydroxyurea: Dieses Zytostatikum wird häufig zur Reduktion der Blutzellzahlen eingesetzt, kann aber als Nebenwirkung Muskelkrämpfe verursachen.
- Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI): Imatinib, ein TKI, der bei bestimmten MPN eingesetzt wird, kann ebenfalls Muskelkrämpfe verursachen.
Durchblutungsstörungen
Bei MPN kann es aufgrund der erhöhten Blutzellzahlen und der damit verbundenen Verdickung des Blutes zu Durchblutungsstörungen kommen. Diese Durchblutungsstörungen können Muskelkrämpfe verursachen, insbesondere in den Beinen. Die Essentielle Thrombozythämie (ET) gehört zu den seltenen, chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN), Erkrankungen des Knochenmarks. Bei ET kommt es ohne erkennbare Ursache zu einer Überproduktion von Blutplättchen (Thrombozyten). Thrombozyten sind für die Blutstillung zuständig. Bei Gefäßverletzungen verklumpen sie miteinander und dichten so das Blutgefäß ab. Eine zu große Anzahl von Thrombozyten im Blut erhöht die Gefahr von Thrombosen (Blutgerinnseln), dadurch steigt das Risiko für Durchblutungsstörungen, die bis zum Gefäßverschluss führen können.
Fatigue und Inaktivität
Viele Patienten mit MPN leiden unter Fatigue, einem Zustand extremer Müdigkeit und Erschöpfung. Fatigue kann zu Inaktivität führen, was wiederum Muskelkrämpfe begünstigen kann.
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Andere Faktoren
Weitere mögliche Ursachen von Muskelkrämpfen bei MPN sind:
- Dehydration: Mangelnde Flüssigkeitsaufnahme kann Muskelkrämpfe auslösen.
- Nervenschädigungen: In seltenen Fällen können Nervenschädigungen, die durch die MPN selbst oder durch deren Behandlung verursacht werden, Muskelkrämpfe verursachen.
- Grunderkrankungen: Das Auftreten neuer Erkrankungen kann das Risiko für Blutungskomplikationen zusätzlich erhöhen (z. B. Tumorerkrankungen des Magen-Darm-Trakts, Leberzirrhose, Nierenerkrankungen).
Diagnostische Abklärung
Um die Ursache von Muskelkrämpfen bei MPN-Patienten zu ermitteln, sind verschiedene diagnostische Maßnahmen erforderlich:
- Anamnese und körperliche Untersuchung: Der Arzt wird den Patienten nach seinen Symptomen, seiner Krankengeschichte und seinen Medikamenten fragen. Bei der körperlichen Untersuchung werden unter anderem die Muskeln und Nerven untersucht.
- Blutuntersuchungen: Blutuntersuchungen können Elektrolytstörungen, Nierenfunktionsstörungen und andere mögliche Ursachen von Muskelkrämpfen aufdecken.
- Neurologische Untersuchungen: In seltenen Fällen können neurologische Untersuchungen erforderlich sein, um Nervenschädigungen auszuschließen.
Behandlungsansätze
Die Behandlung von Muskelkrämpfen bei MPN richtet sich nach der zugrunde liegenden Ursache.
Elektrolytausgleich
Bei Elektrolytstörungen ist ein Ausgleich der fehlenden Elektrolyte erforderlich. Dies kann durch die Einnahme von Elektrolytpräparaten oder durch eine Infusion erfolgen.
Medikamentenanpassung
Wenn Medikamente für die Muskelkrämpfe verantwortlich sind, kann eine Dosisreduktion oder ein Wechsel des Medikaments erforderlich sein.
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Verbesserung der Durchblutung
Bei Durchblutungsstörungen können Maßnahmen zur Verbesserung der Durchblutung helfen, wie z.B. regelmäßige Bewegung, das Tragen von Kompressionsstrümpfen und die Einnahme von durchblutungsfördernden Medikamenten.
Behandlung von Fatigue
Die Behandlung von Fatigue kann dazu beitragen, die Aktivität zu steigern und Muskelkrämpfen vorzubeugen. Hierzu gehören unter anderem:
- Körperliches Training: Regelmäßiges körperliches Training kann die Fatigue reduzieren und die Muskelkraft verbessern.
- Psychologische Unterstützung: Psychologische Unterstützung kann helfen, mit der Fatigue umzugehen und Strategien zur Bewältigung zu entwickeln.
- Medikamente: In einigen Fällen können Medikamente zur Behandlung von Fatigue eingesetzt werden.
Weitere Maßnahmen
Weitere Maßnahmen, die bei Muskelkrämpfen helfen können, sind:
- Dehydration: Ausreichende Flüssigkeitsaufnahme ist wichtig, um Muskelkrämpfen vorzubeugen.
- Wärme- und Kälteanwendungen: Wärme- und Kälteanwendungen können helfen, Muskelkrämpfe zu lindern.
- Massagen: Massagen können die Muskeln entspannen und Krämpfe lösen.
- Dehnübungen: Regelmäßige Dehnübungen können die Muskeln flexibler machen und Krämpfen vorbeugen.
Zielgerichtete Medikamente
Manche Formen seltener MPN, wie z.B. die CEL mit Nachweis der Genfusion FIP1L1-PDGFRA, sprechen ebenfalls auf eine Therapie mit Imatinib an. Dies gilt jedoch nicht für Patienten mit ET, PV und PMF, da die Mutation V617F im JAK2-Gen nicht Imatinib-empfindlich ist. Unterschiedliche JAK2-Inhibitoren sind zur Zeit in klinischer Erprobung. Erste Studienphasen zu den Substanzen sind abgeschlossen. Zum Ende des Jahres 2010 werden erneute Studienaktivitäten erwartet, die die Behandlung von MPN-Patienten mit einem JAK2-Inhibitor ermöglichen. Neben den JAK2-Inhibitoren sind derzeit weitere Substanzen wie z.B. die IMiDe, insbesondere bei MF-Patienten in Erprobung. MF-Patienten können, wenn Sie die Einschlusskriterien erfüllen, derzeit in die MPNSG-01-09 Studie eingeschlossen werden (Abb. 4). Hierbei handelt es sich um eine einarmige Studie mit Pomalidomid, die im Dezember 2009 aktiviert wurde. Pomalidomid gehört zu der Gruppe immunmodulatorischer Medikamente. Hintergrund für den Einsatz von IMiDen sind Daten, die eine Verbesserung der Blutbildung bei MF-Patienten aufzeigen. Die als Tablette verfügbare Substanz scheint insbesondere wirksam bei der Behandlung von Blutarmut und erniedrigten Thrombozytenzahlen zu sein.
Bedeutung der Lebensqualität und interdisziplinären Betreuung
Die Behandlung von MPN erfordert eine umfassende und individualisierte Betreuung, die nicht nur die Kontrolle der Erkrankung, sondern auch die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten zum Ziel hat. Muskelkrämpfe können die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen und sollten daher ernst genommen und behandelt werden.
Symptomerfassung durch standardisierte Tools
Es wird noch mehr Wert auf die Gewichtung der Symptomerfassung durch standardisierte Tools gelegt (z.B. MPN-SAF TSS etc.).
Interdisziplinäre Zusammenarbeit
Eine interdisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hämatologen, Neurologen, Physiotherapeuten und anderen Fachärzten ist wichtig, um die bestmögliche Behandlung zu gewährleisten.
Aktuelle Entwicklungen in der MPN-Therapie
Die MPN-Therapie hat in den letzten Jahren erhebliche Fortschritte gemacht. Neue Medikamente und Therapieansätze haben die Prognose und Lebensqualität von MPN-Patienten verbessert.
Molekulargenetische Diagnostik
In der initialen Diagnostik empfehlen wir neben den Treiber Mutationen nun auch die Hochrisiko Mutationen, am besten im Sinne eines NGS, durchzuführen, auf jeden Fall bei den Betroffenen, die noch eine Allo Transplantation zugeführt werden können. Hier sollte auch die Zytogenetik durchgeführt werden. Diese molekulargenetische und zytogenetische Diagnostik wird auch im Verlauf empfohlen, wenn sich Hinweise auf eine Akzeleration, Therapieresistenz oder Blasten Krise ergeben.
Risikobewertung
Bezüglich der Risiko Erfassung, resp. den Risikoscores legten wir nun auch hier den Fokus auf die zusätzliche Erfassung von molekulargenetischen und zytogenetischen Parametern, wie z.B. im MIPSSv2, der damit Risikoscores wie z.B. den DIPSS ablösen soll. Hintergrund dieser Änderung ist die Tatsache, dass wir durch diese zusätzlichen Krankheitsbiologischen Faktoren frühzeitig und präzise die Kandidaten für eine allogene Transplantation erfassen wollen. Die allogene Transplantation ist und bleibt die einzige kurative Option und hat sich in den letzten Jahren von den Ergebnissen bzw. Überlebensraten nochmals deutlich verbessert, sodass dieses Verfahren für möglichst alle dafür in Frage kommenden Patienten Anwendung finden muss.
Neue Therapieoptionen
Das Kapitel der präfibrotischen Myelofibrose wurde in den Leitlinien 2025 deutlich erweitert. Die präPMF wurde als eigenständige Subentität der Myelofibrose klinisch und biologisch beschrieben und von anderen MPN Erkrankungen abgegrenzt. Darüber hinaus werden die therapeutischen Optionen der präPMF benannt und auch das Management einschließlich der Risiko Erfassung beschrieben. Neu eingeführt wurde das Kapitel Ruxolitinib Versagen und sowohl klinische Kriterien als auch der sogenannte RR6 Score als Erfassung Tool eines Ruxolitinib Versagens aufgeführt. Und damit verbindet sich die eindeutige Empfehlung, dass nach Feststellung eines Ruxolitinib Versagens aktuell 2 neue zugelassene JAK Inhibitoren mit Fedra und Mome zu Verfügung stehen, die im Falle eines Ruxolitinib Versagens die Prognose nochmals eindeutig verbessern können, wenn sie denn dann auch eingesetzt werden. Komplett neu ist durch die neue Zulassung das Kapitel zu Momelotinib.
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