Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), bei der das Immunsystem fälschlicherweise körpereigenes Nervengewebe angreift. Dieser Angriff führt zu Entzündungen und Schädigungen der Myelinscheiden, die die Nervenfasern umhüllen und für eine schnelle und reibungslose Signalübertragung verantwortlich sind. Lange Zeit wurde angenommen, dass vor allem der Verlust der Myelinscheiden im Vordergrund steht. Neuere Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass auch das Absterben von Nervenzellen (Neuronen) eine wichtige Rolle im Krankheitsverlauf spielt und entscheidend zu den bleibenden Behinderungen der Betroffenen beiträgt.
Das Immunsystem als treibende Kraft
Der Startschuss für die MS fällt vermutlich im peripheren Immunsystem. Dort werden feindliche Viren fälschlicherweise mit den körpereigenen Myelinscheiden verwechselt, was eine Immunreaktion auslöst. Im Zuge dieser Reaktion wandern T-Zellen, ein wichtiger Bestandteil der Immunabwehr, über die Blut-Hirn-Schranke ins Gehirn. Dort setzen sie Botenstoffe frei, die die Schranke öffnen und den Weg für weitere Entzündungszellen ebnen. Diese Entzündungszellen greifen dann die Myelinscheiden an und verursachen so die typischen Schübe, die in den frühen Phasen der MS auftreten.
Die Rolle der Mikroglia
Anders als früher angenommen, setzen sich die Entzündungsreaktionen auch in späteren Krankheitsphasen fort, in denen die MS fortschreitet. Allerdings spielen sie sich dann hinter einer wieder geschlossenen Blut-Hirn-Schranke ab, abgekoppelt vom peripheren Immunsystem. In dieser Phase scheinen vor allem die hirneigenen Mikrogliazellen die Erkrankung voranzutreiben. Mikrogliazellen sind die Immunzellen des Gehirns und durchkämmen das Gewebe ständig auf der Suche nach Gefahren. Bei MS geraten sie jedoch aus dem Gleichgewicht und tragen zur Entzündung und Schädigung des Nervengewebes bei.
Nervenzellschäden: Ein komplexes Zusammenspiel
Früher dachte man, dass Entzündungsprozesse nur in den frühen, schubförmigen Phasen der MS auftreten. In späteren Phasen, in denen die Krankheit fortschreitet, würden dagegen Nervenzellen degenerieren. Heute wissen wir allerdings, dass schon in frühen Phasen Nervenzellen und ihre Fortsätze degenerieren und auch in den fortschreitenden Phasen Entzündungsreaktionen eine wichtige Rolle spielen.
"Kollateralschäden" durch T-Zellen
Zwei Arbeitsgruppen haben zeitgleich erstmals beschrieben, dass bestimmte T-Zellen des Immunsystems nicht nur die myelinbildenden Zellen direkt beeinträchtigen, sondern auch "Kollateralschäden" bei Nervenzellen oder deren Fortsätzen hervorrufen. Das Team von Professor Wiendl von der Universität Würzburg konnte diesen Effekt anhand von Hirngewebekulturen nachweisen: T-Zellen, die ausschließlich eine bestimmte Struktur auf der Oberfläche der myelinbildenden Zellen attackieren, verursachten darin innerhalb weniger Stunden auch einen signifikanten Untergang von Nervenzellen. Geradezu wie Serienkiller gehen die aggressiven T-Zellen dabei vor: „Eine einzige davon kann bis zu 30 myelinbildende Zellen und gleichzeitig bis zu zehn Nervenzellen töten“, so Wiendl. Diese T-Zellen schneiden die Fortsätze von Nervenzellen regelrecht durch.
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Die Rolle der B-Zellen
An der Entstehung der multiplen Sklerose sind offenbar nicht nur gefährliche T-Zellen des Immunsystems beteiligt. Auch andere Abwehrzellen, die B-Zellen, könnten eine größere Rolle spielen als gedacht. Forscher der Universität Zürich, des Universitätsspitals Zürich und des renommierten schwedischen Karolinska Instituts haben herausgefunden, dass auch ein anderer Typ von Abwehrzellen des menschlichen Immunsystems an den Nervenschädigungen beteiligt ist: die B-Zellen. Im Blut aktivieren sie nämlich die schädlichen und aggressiven T-Zellen. Die Forscher untersuchten anhand von Blutproben im Labor, welche Rolle die B-Zellen genau bei der multiplen Sklerose spielen. Im Blut von MS-Patienten ließ sich Folgendes nachweisen: Die T-Zellen, welche die schützenden Nervenhüllen attackieren, waren verstärkt aktiv und teilten sich schnell. Der Grund dafür waren die B-Zellen, die mit den T-Zellen in Wechselwirkung traten.
Kalzium-Ungleichgewicht als möglicher Auslöser
Aktuelle Forschungsergebnisse liefern Indizien für ein möglicherweise beiden Mechanismen zugrundeliegendes Ausgangsproblem: ein Überschuss an dem Universal-Botenstoff Kalzium. Er lässt Nervenzellen absterben und macht Immunzellen aggressiv gegenüber körpereigenem Gewebe. In neun eng miteinander vernetzten Einzelprojekten widmen sich die Neurologen, Pharmakologen und Neurobiologen der Forschungsgruppe den verschiedenen Zelltypen, die bei MS eine Rolle spielen, darunter Immun-, Blutgefäß- und Nervenzellen, untersuchen Kalzium-abhängige Signalwege innerhalb und zwischen den Zellen, fahnden nach möglichen Defekten bei Kalzium-Transportproteinen, prüfen, wie das Ungleichgewicht an Kalzium zustande kommt und wie die einzelnen Zellen darauf reagieren. Zudem gehen sie der Frage nach, ob Kalzium die Blut-Hirn-Schranke, die normalerweise Immunzellen den Zutritt zum Gehirn verwehrt, durchlässig macht.
Myelin: Schutz oder Bedrohung?
Die Multiple Sklerose (MS) betrifft weltweit Millionen von Menschen und bisher ist keine Heilung dieser Erkrankung des zentralen Nervensystems möglich. Die Beschädigung von Nervenfasern, auch Axone genannt, ist verantwortlich für die Erkrankungsschwere von Patient*innen und den Verlauf der MS. Die Schutzschicht der Axone, das Myelin, spielt dabei eine Schlüsselrolle und Forschende der Universität Leipzig und des Max-Planck-Instituts (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften in Göttingen haben nun herausgefunden, dass das bisher als schützend angesehene Myelin das Überleben der Axone sogar gefährden kann. In der aktuellen Studie konnten die Forschungsgruppen zeigen, dass das bisher als schützend angesehene Myelin, das Überleben der Axone sogar gefährden kann. Das ist zum Beispiel der Fall, wenn Myelinscheiden durch Immunzellen angegriffen wurden, aber weiterhin die Axone umhüllen und damit von der Außenwelt isolieren.
Therapieansätze im Wandel
Die Erkenntnis, dass Nervenzellen bei MS absterben, hat zu einem Umdenken in der Therapie geführt. Während frühere Therapieansätze vor allem auf die Unterdrückung des Immunsystems und die Reduktion von Entzündungsschüben abzielten, rücken nun auch neuroprotektive Strategien in den Fokus. Ziel ist es, die Nervenzellen vor Schäden zu schützen und ihre Regeneration zu fördern.
Gezielte Immunmodulation
In Zukunft wird es eine wichtige Aufgabe sein, MS gezielter zu behandeln und nur die schädlichen Immunzellen zu blockieren. Andere Immunzellen, die an der Regeneration von Nervengewebe beteiligt sind, gilt es dagegen zu schützen. Bislang wisse man allerdings noch gar nicht, was genau die guten und was die schlechten Immunzellen sind. "Von daher entfernen wir momentan vollkommen unspezifisch etwa alle T-Zellen oder hindern sie am Einwandern ins Gehirn, - als wären alle Immunzellen schlecht." In Zukunft müsse man jene Untergruppen der Entzündungszellen identifizieren, die tatsächlich negativ sind, und diese therapeutisch gezielt anvisieren.
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Förderung der Myelinisierung
Ein weiterer vielversprechender Therapieansatz ist die Förderung der Myelinisierung, also der Neubildung von Myelinscheiden. Wissenschaftler der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) ist es zusammen mit Forschern der Universität Mainz und der LMU München gelungen, das Wachstum bestimmter Gehirnzellen zu stimulieren. Dies könnte langfristig dazu beitragen, neue Ansätze für die Therapie neurologischer Krankheiten wie der Multiplen Sklerose zu finden. Die Forschergruppe, an der Prof. Dr. Dieter Chichung Lie, Institut für Biochemie der FAU, beteiligt ist, hat nun ein Signal identifiziert, das im Modell die Vermehrung der Oligodendrozyten im Gehirn stimuliert. Wird dieser Übertragungsweg blockiert, bildet das Gehirn umgekehrt keine neuen Oligodendrozyten.
N-Acetylglucosamin (GlcNAc) als neue Therapieoption?
Forschende des Berliner ECRC sind gemeinsam mit einem Team aus den USA und Kanada auf ein Zuckermolekül gestoßen, dessen Konzentration im Blut von Patient*innen mit besonders schwerer Multipler Sklerose verringert ist. Wie das Team in seiner Studie berichtet, könnte der Einfachzucker N-Acetylglucosamin, kurz GlcNAc genannt, eine wichtige Rolle bei der Entstehung der progredienten MS spielen. Im Organismus ist GlcNAc gemeinsam mit anderen Zuckermolekülen kettenartig an Proteine auf der Zelloberfläche gebunden. Dieser als Glykosylierung bekannte Mechanismus kontrolliert über eine Verzweigung dieser Zuckerketten diverse Zellfunktionen. In den Mäuseexperimenten konnten die Forscher zudem beobachten, dass N-Acetylglucosamin die Vorläuferzellen des Myelins aktiviert und auf diese Weise sowohl die primäre Myelinisierung als auch die Reparatur von beschädigtem Myelin fördert. Die Forschenden hoffen daher, dass sich GlcNAc nicht nur als Biomarker für die progrediente MS eignet, sondern darüber hinaus eine neue Therapieoption eröffnen könnte.
Fazit
Die Multiple Sklerose ist eine komplexe Erkrankung, bei der neben der Schädigung der Myelinscheiden auch das Absterben von Nervenzellen eine wichtige Rolle spielt. Die Forschung hat in den letzten Jahren wichtige Fortschritte im Verständnis der Krankheitsmechanismen erzielt und neue Therapieansätze entwickelt. Es bleibt zu hoffen, dass diese Fortschritte in Zukunft zu einer besseren Behandlung und Lebensqualität der MS-Patienten führen werden.
Die eigentliche Ursache von Multiple Sklerose liegt trotz aller Anstrengungen seitens der Forschung im Dunkeln. „Für MS gibt es wahrscheinlich eine genetische Veranlagung", sagt Wolfgang Brück, Direktor des Instituts für Neuropathologie an der Universitätsmedizin Göttingen. Heute seien rund 200 Risikogene bekannt, die zum Ausbruch von MS beitragen. "Wir wissen, dass Immunzellen aus der Peripherie ins Gehirn einwandern", so Manuel Friese, Direktor des Instituts für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. "Allerdings ist bisher ungeklärt, ob die MS tatsächlich im Immunsystem in der Peripherie oder im Zentralen Nervensystem (ZNS) beginnt. Manche Forscher sehen diese Aktivität des Immunsystems lediglich als Reaktion auf Vorgänge, die im ZNS ihren Anfang nehmen.
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