Die Alzheimer-Forschung hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht, aber auch Rückschläge erlebt. Dieser Artikel beleuchtet aktuelle Studienergebnisse, vielversprechende Therapieansätze und Herausforderungen bei der Früherkennung und Behandlung der Alzheimer-Krankheit.
Früherkennung der Alzheimer-Krankheit
TREND-Studie: Ein Meilenstein in der Früherkennung
Die TREND-Studie, die 2009 begann, hat sich zum Ziel gesetzt, Symptome der Alzheimer- und Parkinson-Erkrankung möglichst früh zu erkennen. Mehr als 1.100 Personen im Alter von 50 bis 80 Jahren werden alle zwei Jahre nach modernsten wissenschaftlichen Kriterien untersucht. Die Studie unter der Leitung von Prof. Daniela Berg legt erste Ergebnisse zur Früherkennung der Alzheimer-Erkrankung vor und sieht darin einen wichtigen Meilenstein.
Depression als Risikofaktor
Eine Depression erhöht das Risiko, an der Alzheimer-Demenz zu erkranken, um das Zwei- bis Dreifache. Tübinger Wissenschaftler fanden heraus, dass bei depressiven Menschen die Menge der Antikörper gegen Amyloid-beta1-42, einem Protein, das eng mit der Alzheimer-Erkrankung assoziiert ist, im Blut reduziert ist. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass bei Alzheimer-Patienten das Autoimmunsystem geschwächt sein könnte, was zu erniedrigten Mengen spezifischer Autoantikörper führt.
Wortfindungsschwierigkeiten und Hirnaktivität
Eine Einschränkung der Wortfindung gehört zu den frühesten Symptomen der Alzheimer-Demenz. Mit der funktionellen Nahinfrarot-Spektroskopie (fNIRS) konnte das Forscherteam der TREND-Studie eine Änderung unterschiedlicher Hirnprozesse mit steigendem Alter belegen. Bei der Suche nach Wörtern senkte das Alter der Versuchsteilnehmer die Aktivität in Bereichen der Sprachzentren, wohingegen die Aktivität in Bereichen der Aufmerksamkeits- und Handlungssteuerung zunahm. Interessanterweise war ein höherer Bildungsstand mit einer erhöhten Aktivität der Sprachzentren und tendenziell mit geringerer Aktivität in den Arealen der Aufmerksamkeits- und Handlungssteuerung verbunden. Laut Prof. Andreas Fallgatter nutzt das Gehirn mit dem Alter Kompensationsstrategien, um geistige Fähigkeiten auf hohem Niveau zu erhalten.
Smartphone-basierte Tests zur Früherkennung
Forschende des DZNE, der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg und der US-amerikanischen University of Wisconsin-Madison haben gemeinsam mit dem Magdeburger Unternehmen neotiv spezielle Testaufgaben auf dem Smartphone entwickelt, mit denen sich „leichte kognitive Beeinträchtigungen“ - die auf eine Alzheimer-Erkrankung hindeuten können - mit hoher Genauigkeit erkennen lassen. Ihre Studie beruht auf Daten von 199 älteren Erwachsenen. Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial mobiler Apps für die Alzheimer-Forschung, klinische Studien und die medizinische Routineversorgung. Die Software läuft auf Smartphones und Tablets und ist wissenschaftlich validiert. Sie wird in der Alzheimer-Forschung verwendet und inzwischen auch als diagnostisches Hilfsmittel für Arztpraxen zur frühzeitigen Erkennung leichter kognitiver Beeinträchtigungen angeboten. Die Testung mit der neotiv-App ist interaktiv und umfasst drei Arten von Gedächtnisaufgaben. Damit werden jeweils unterschiedliche Bereiche des Gehirns angesprochen, die in verschiedenen Phasen einer Alzheimer-Erkrankung betroffen sein können. Im Wesentlichen geht es bei diesen Tests darum, sich Bilder zu merken oder Unterschiede zwischen Bildern zu erkennen, die von der App eingeblendet werden. Die Studie zeigt, dass sich mit diesem digitalen Verfahren Gedächtnisbeschwerden aussagekräftig beurteilen lassen. Weisen die Testergebnisse darauf hin, dass die Gedächtnisleistung im altersspezifischen Normalbereich liegt, kann man vorerst Entwarnung geben. Und für die Alzheimer-Forschung bietet sich hier ein digitales Instrument zur Beurteilung der kognitiven Fähigkeiten, das in klinischen Studien eingesetzt werden kann.
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p-Tau-Proteine als Warnsignale
Die Tau-Protein-Varianten p-Tau 181 und 217 gelten als frühe Warnsignale für Alzheimer, wenn sie vermehrt im Nervenwasser auftreten. Das Verfahren, mittlerweile Teil der diagnostischen Kriterien, ist mit der Lumbalpunktion aber eine für die Patient:innen belastende Prozedur. Eine Studie ergab, dass die Konzentrationen von p-Tau 181 im Blut von ALS-Patient:innen erhöht war, nicht aber im Nervenwasser, wie man es von Menschen mit Alzheimer kennt. Bei ALS sind die Werte von p-Tau 181 im Blut mindestens so hoch wie bei Alzheimer. Erstmals konnte gezeigt werden, dass auch p-Tau 217 in ALS-Fällen erhöht ist. Die Studie bestätigt zum einen, dass die beiden erhofften Bluttests zur Alzheimer-Früherkennung nicht so spezifisch sind wie ursprünglich angenommen. Zum anderen wurden damit mögliche Biomarker für ALS gewonnen, die sich für die Früh- und Verlaufsdiagnostik oder zur Wirkungskontrolle neuer Medikamente eignen könnten. Die p-Tau-Proteine blieben wertvolle Kandidaten für eine Alzheimer-Frühdiagnose mittels Bluttest. Man kann damit noch immer eine Alzheimer-Pathologie erkennen, aber eben nicht so präzise, wie man sich das wünscht und wie es gerne propagiert wird.
Aktuelle Therapieansätze und Rückschläge
Semaglutid: Keine Überlegenheit gegenüber Placebo
Bei EVOKE und EVOKE+ handelt es sich um randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studien, in denen die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von einmal täglich oral verabreichtem Semaglutid (14 mg) im Vergleich zu Placebo bei symptomatischer Alzheimer-Erkrankung im Frühstadium untersucht wurden. Mehr als 3800 Patienten nahmen insgesamt daran teil. Die Studien konnten keine Überlegenheit von Semaglutid gegenüber Placebo hinsichtlich der Verlangsamung des Fortschreitens der Alzheimer-Erkrankung nach zwei Jahren bestätigen. Zwar führte die Behandlung mit Semaglutid in beiden Studien laut Novo Nordisk zu einer Verbesserung der Alzheimer-bezogenen Biomarker, dies habe jedoch nicht zu einer Verzögerung des Krankheitsverlaufs geführt. Professor Dr. Timo Müller äußert sich zu den Studienresultaten: »Es verwundert mich gar nicht, dass Semaglutid hier keine positiven Effekte auf Alzheimer zeigt, denn Semaglutid vermag nicht die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Es gelangt also gar nicht richtig tief in das Hirn hinein. Weniger kritisch ist das Statement von Professor Dr. Emrah Düzel, demzufolge es berechtigte Hoffnung gab, dass GLP-1-Rezeptoragonisten durch eine Beeinflussung entzündlicher Prozesse, der Nervenzell-Synapsenfunktion und möglicherweise auch vaskulärer Faktoren das Fortschreiten der Alzheimer-Erkrankung verlangsamen können.
Fehlschläge in der Alzheimer-Forschung
Die Suche nach Therapien, die den Ausbruch der Alzheimer-Demenz verhindern oder das Fortschreiten verlangsamen können, bleibt bislang ohne Erfolge. Laut einer Analyse des Verbands der amerikanischen Pharmaunternehmen scheiterten zwischen 1998 und 2017 146 Ansätze, ein wirksames Alzheimer-Therapeutikum auf den Markt zu bringen. Geschafft haben es in diesem Zeitraum gerade einmal 4 Wirkstoffe, die jedoch alle lediglich Symptome verbessern. Jüngste Substanz in der Liste der Fehlschläge ist der BACE1-Inhibitor CNP520. Im Juli wurde bekannt, dass sich die kognitiven Leistungen der Teilnehmer in 2 Studien unter dem Wirkstoff Umibecestat sogar eher verschlechterten. Daraufhin wurde das gesamte Studienprogramm eingestellt. Weitere prominente Studienabbrüche betrafen die BACE1-Inhibitoren Verubecestat und Atabecestat. Im März 2019 wurde eine Phase-III-Studie mit dem monoklonalen Antikörper Aducanumab eingestellt, da keine positiven Effekte auf die Entwicklung neurokognitiver Defizite zu verzeichnen waren. Die Antikörper binden in Gehirnzellen lösliche Oligomere und Ablagerungen von Amyloid-β. Eine weitere getestete Substanz ist das entzündungshemmende, nichtsteroidale Antirheumatikum (NSAR) Naproxen. Im Ergebnis zeigten sich keine signifikanten positiven Behandlungseffekte. Der RAGE-Inhibitor Azeliragon scheiterte, obwohl er zumindest positive Ergebnisse in der Subgruppe der Typ-2-Diabetes-Patienten zeigte. „Erneut erwiesen sich die zerebralen Amyloid-Plaques nicht als klinisch effektives Therapietarget, sodass sich zunehmend die Hypothese aufdrängt, dass Amyloid-β zwar ein Marker, aber kein direkter ,Marker‘ der Erkrankung ist“, erklärt Prof. Dr. med. Agnes Flöel.
Tau-Protein als neues Angriffsziel
Ein relativ neues Angriffsziel ist das Tau-Protein, das im Zellinneren Bestandteil der Mikrotubuli ist. Bei Alzheimer-Patienten ist die Molekülstruktur des Tau-Proteins verändert, sodass es zur Bildung von Fibrillen kommt, die sich in den Zellen ablagern und zum Funktionsverlust der Zellkommunikation sowie zum Zelltod führen. Die Substanz Leuko-Methylthioninium verhindert die Ablagerung von Tau-Fibrillen - erste vielversprechende Studienergebnisse liegen bereits vor.
Weitere Therapieansätze in der Entwicklung
Andere Phase-III-Studien untersuchen sogenannte „small molecules“, die schützend in Stoffwechselprozesse der Gehirnzellen eingreifen sollen, indem sie Kinasen hemmen oder bestimmte Rezeptoren blockieren. Weiter werden sogenannte Autophagie-Enhancer, das heißt Substanzen wie zum Beispiel das Spermidin, die das körpereigene Abräumen von „Zellschrott“ ankurbeln sollen, in Phase-IIb-Studien an Patienten in sehr frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit untersucht. Auch Alzheimer-Impfstoffe wurden nun, nachdem vor einigen Jahren Studien wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden mussten, erfolgreich weiterentwickelt und befinden sich in der klinischen Prüfung. „Sie haben zwar letztlich das gleiche Therapietarget wie die Substanzen, die nun negativ getestet wurden, aber möglicherweise ist die körpereigene Abwehr effektiver“, so Neurologin Flöel.
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Leqembi (Lecanemab): Ein Hoffnungsschimmer
Leqembi (Lecanemab) ist der erste Alzheimer-Antikörper, der in der EU zugelassen wurde. Lecanemab ist ein Antikörper-Wirkstoff, der gezielt eine Vorstufe der für Alzheimer typischen Amyloid-beta-Protein-Plaques im Gehirn bindet. Dadurch wird das körpereigene Immunsystem, die Mikrogliazellen, aktiviert, die die Ablagerungen abbauen oder deren Neubildung hemmen. Leqembi ist nur für Menschen mit einer Alzheimer-Diagnose zugelassen, die sich im Stadium eines Mild Cognitive Impairment (MCI, leichte kognitive Beeinträchtigung) oder einer frühen Alzheimer-Demenz befinden. Die Amyloid-beta-Ablagerungen müssen nachgewiesen werden - entweder durch eine Lumbalpunktion oder ein Amyloid-PET. Auch genetische Voraussetzungen spielen eine Rolle: Erkrankte dürfen höchstens eine Kopie des sogenannten ApoE4-Gens tragen. Personen mit zwei Kopien sind wegen des erhöhten Risikos für Hirnblutungen von der Behandlung ausgeschlossen. Leqembi eignet sich außerdem nicht für Menschen, die Gerinnungshemmer einnehmen. In Kombination mit dem Medikament steigt das Risiko für eine Hirnblutung deutlich. Vor dem Beginn der Behandlung mit Leqembi wird geprüft, ob die Patientin oder der Patient das so genannte ApoE4-Gen besitzt. Menschen mit einer doppelten Kopie dieses Gens (ApoE4-Homozygote) haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen und können deshalb nicht mit Leqembi behandelt werden. Leqembi wird als Infusion (Tropf) alle zwei Wochen direkt in die Vene verabreicht. Vor und während der Behandlung sind MRT-Untersuchungen notwendig, um mögliche Nebenwirkungen wie Hirnschwellungen oder kleine Blutungen frühzeitig zu erkennen. In Studien wurden bei einem Teil der Teilnehmenden Hirnschwellungen (ARIA-E) und Hirnblutungen (ARIA-H) beobachtet. Diese traten meist ohne erkennbare Symptome auf, wurden aber engmaschig kontrolliert. Das Risiko für solche Nebenwirkungen hängt stark vom ApoE4-Gen ab: Menschen mit zwei Kopien dieses Gens sind besonders gefährdet und daher von der Behandlung ausgeschlossen. Ziel der Behandlung ist es, den geistigen Abbau bei Menschen im frühen Krankheitsstadium zu verlangsamen. In der großen Phase-3-Studie CLARITY AD zeigte sich, dass die Erkrankung bei den Teilnehmenden, die Leqembi erhielten, langsamer fortschritt als in der Placebo-Gruppe. Trotz der messbaren Wirksamkeit wird die Wirkung von Leqembi von vielen Expertinnen und Experten eher als moderat eingeschätzt. Es ist fraglich, inwieweit die Wirkung für an Alzheimer erkrankte Menschen spürbar ist und im Alltag einen Unterschied macht. Die Studie hat jedoch gezeigt, dass sich der verzögernde Effekt mit der Dauer der Einnahme zunimmt. Das könnte bedeuten, dass eine Einnahme über den Zeitraum der bisher untersuchten 18 Monate hinaus die Wirksamkeit von Lecanemab noch erhöht.
Responderanalysen: Bedeutung für Patienten
In klinischen Studien werden Daten gewonnen und mit statistischen Methoden ausgewertet. Ein übliches Verfahren hierfür ist die Responderanalyse. Dabei werden für jede einzelne Person in der Studie die beiden Ergebnisse der Befragungen (Punktwert vor und nach der Behandlung) verglichen und die Differenz errechnet. Dann werden die Patientinnen und Patienten gezählt, bei denen es eine spürbare Veränderung gab, also eine Veränderung, die sich im Alltag hinreichend sicher bemerkbar macht. In der klinischen Studie zu Lecanemab wurden Personen mit spürbarer Verschlechterung als Responder gezählt. Da die Spanne des CDR-SB von 0 bis 18 Punkten reicht, liegt die Schwelle für den CDR-SB bei 2,7 Punkten (15 % von 18). Für den CDR-SB wird eine Person ab einer Veränderung um 3 Punkte als Responder definiert, denn aufgrund der Bewertung des Fragebogens sind nur Schritte von 0,5 Punkten möglich.
THS-Therapie: Ein positiver Trend bei älteren Patienten
42 Patienten mit der Diagnose einer Alzheimer-Erkrankung im frühen Stadium im Alter von 45 bis 85 Jahren nahmen an der klinischen Studie ADvance I teil. Obwohl bei der Gesamtbeurteilung der Teilnehmer keine THS-bedingten Verbesserungen des Gedächtnisses zu verzeichnen waren, wurde bei einer getrennten Beurteilung der Teilnehmer über 65 ein positiver Trend in der Gedächtnisleistung beobachtet, der auf die THS zurückgeführt werden kann. Basierend auf diesen Studienergebnissen ist die THS für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit CE-zugelassen.
Herausforderungen und zukünftige Perspektiven
Warum versagen die neuen Substanzen?
Kritik wird beispielsweise an den Entwicklungsprogrammen der pharmazeutischen Firmen geäußert. Sehr rasch werden umfangreiche Studien durchgeführt, die große Hoffnungen wecken, obwohl die aus kleineren Untersuchungen vorliegenden Daten oft lückenhaft oder uneindeutig sind. Als weiterer möglicher Grund für die ausbleibende Wirksamkeit der neuen Substanzen wird diskutiert, dass die Behandlung zu spät beginnt. Alle in jüngster Zeit gescheiterten klinischen Studien wurden im Krankheitsstadium der geringen kognitiven Beeinträchtigung oder der sehr leichtgradigen Demenz durchgeführt. Auch wenn die Symptome zu diesem Zeitpunkt nicht sehr ausgeprägt sind, haben wichtige Regionen des Gehirns bereits eine irreparable Schädigung erlitten, sodass die untersuchten Wirkstoffe nur noch wenig ausrichten können.
Ist Amyloid das richtige Ziel?
Eine weitere Frage ist auch, ob Amyloid tatsächlich ein richtiges Ziel der Behandlung ist. Vieles spricht dafür. Alle genetischen Veränderungen, die zur Alzheimer-Krankheit führen, sind mit einer besonders ausgeprägten Ablagerung von Amyloid verbunden. Wenn bei Menschen mit leichtgradigen Gedächtnisstörungen Amyloidablagerungen im Gehirn nachgewiesen werden können, besteht ein sehr hohes Risiko für eine zukünftige Demenz. Dennoch haben wir in den letzten Jahren lernen müssen, dass die Verminderung der Amyloidablagerungen allein nicht ausreicht, um die Krankheit aufzuhalten.
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Keine Wunderpille in Aussicht
Grundsätzlich werden wir uns aber darauf einstellen müssen, dass es in den nächsten Jahren keine „Wunderpille“ geben wird. Aber die Effekte dieser Medikamente werden begrenzt sein. Wahrscheinlich müssen wir auf die Kombination von mehreren Substanzen setzen, um größere Wirkungen zu erzielen. Vielleicht ist es auch erforderlich, völlig neuartige Therapieansätze zu entwickeln, beispielsweise solche, die sich auf die chronisch entzündlichen Vorgänge beziehen, die bei der Alzheimer-Krankheit im Gehirn ablaufen, oder sogar auf allgemeine, nicht für bestimmte Krankheiten spezifische Alterungsprozesse der Gehirnzellen.