Einführung
Das Gehirn ist ein komplexes Netzwerk von Nervenzellen (Neuronen), die miteinander kommunizieren und so unsere Gedanken, Gefühle und Handlungen steuern. Diese Kommunikation erfolgt über spezielle Kontaktstellen, die Synapsen. Dendritische Dornfortsätze, auch Spines genannt, sind kleine Ausstülpungen an den Dendriten der Nervenzellen, die eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Übertragung und Plastizität spielen. Dieser Artikel beleuchtet die Funktion von Synapsen und Spines, ihre Bedeutung für die neuronale Plastizität und die komplexen Mechanismen, die ihre Dynamik beeinflussen.
Die Architektur des Gehirns: Neuronen und Gliazellen
Das Gehirn besteht aus zwei Hauptzelltypen: Neuronen und Gliazellen. Neuesten Schätzungen zufolge gibt es im Gehirn etwa 86 Milliarden Neuronen und ebenso viele Gliazellen. Neuronen sind die eigentlichen Informationsträger des Gehirns. Sie empfangen, verarbeiten und leiten Signale weiter, während Gliazellen unterstützende Funktionen übernehmen.
Neuronen: Die Informationsträger
Neuronen bestehen aus einem Zellkörper (Soma), einem Axon und mehreren Dendriten. Das Axon leitet Reize weiter, während die Dendriten Reize empfangen. Neurone werden je nach Anzahl der Fortsätze, ihrem Sitz im Körper oder ihrer Funktion in verschiedene Klassen eingeteilt.
Der Zellkörper ist das Stoffwechselzentrum des Neurons und enthält den Zellkern mit dem genetischen Material (DNA). Im Zellkörper befinden sich auch Organellen wie Mitochondrien, Ribosomen und der Golgi-Apparat. Das Cytosol, die flüssige Substanz im Zellkörper, wird von einem Netzwerk von Proteinsträngen, dem Zytoskelett, durchzogen.
Gliazellen: Die Unterstützer
Gliazellen übernehmen vielfältige Aufgaben im Gehirn. Oligodendroglia umhüllen die Axone von Neuronen mit einer Myelinschicht, die die Reizweiterleitung beschleunigt. Astrozyten regulieren das chemische Milieu im extrazellulären Raum und beeinflussen so die Funktion der benachbarten Zellen.
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Die Synapse: Kommunikationsschnittstelle zwischen Neuronen
Die Funktion des Gehirns beruht auf einem regen Austausch zwischen den Nervenzellen, den Neuronen. Dafür sind sie zu einem Geflecht verwoben, über das unablässig Signale wandern. Allerdings sind die Zellen nicht direkt miteinander verknüpft. In der Kontaktzone - der Synapse - sind sie jeweils durch einen hauchdünnen Spalt voneinander getrennt. Auf diesem Streckenabschnitt wirken „Neurotransmitter“, die das Nervensignal von einer Zelle zur nächsten übermitteln.
Neurotransmitter und Rezeptoren
An der Synapse wird ein elektrisches Signal in ein chemisches Signal umgewandelt. Wenn ein Aktionspotential das Axonende erreicht, werden Neurotransmitter in den synaptischen Spalt freigesetzt. Diese Neurotransmitter binden an Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran des Dendriten und lösen dort einen neuen elektrischen Impuls aus.
AMPA-Rezeptoren und ihre Helfermoleküle
Für die aktuelle Studie nahm ein Team um Dr. Jakob von Engelhardt sogenannte AMPA-Rezeptoren in Augenschein. An diese bindet der Neurotransmitter „Glutamat“. Sie sind im Gehirn besonders häufig vertreten. In diesem Fall konzentrierten sich die Forscher jedoch gezielt auf eine bestimmte Region. „Wir haben uns AMPA-Rezeptoren in einem Bereich des Gehirns angeschaut, der den Haupteingang zum Hippokampus darstellt“, erläutert von Engelhardt, der für das DZNE und das DKFZ tätig ist. „Der Hippokampus ist das zentrale Hirnareal für Lernen und Gedächtnisbildung. Hier werden beispielsweise Sinneseindrücke verarbeitet und miteinander kombiniert. Deshalb haben wir uns gefragt, wie der Informationsfluss in den Hippokampus gesteuert wird.“
Konkret widmeten sich die Forscher zwei Eiweißmolekülen: „CKAMP44“ und „TARP Gamma-8“. Sie kommen gemeinsam mit den AMPA-Rezeptoren in den sogenannten Körnerzellen vor - das sind jene Neuronen, über die der Hippokampus Signale empfängt. Bereits bekannt war, dass diese Proteine mit AMPA-Rezeptoren einen Proteinkomplex bilden. „Wir haben nun festgestellt, dass sie die Funktion der Glutamat-Rezeptoren maßgeblich beeinflussen. Jedes Protein auf seine eigene Art, denn chemisch sind sie komplett unterschiedlich“, so der Neurowissenschaftler. „Damit eine Nervenzelle Signale aufnehmen kann, kommt es also nicht allein auf die eigentlichen Rezeptoren an. CKAMP44 und TARP Gamma-8 sind genauso von Bedeutung. Ihre Funktion lässt sich von der Funktion der Rezeptoren gar nicht trennen.“
Einfluss auf die Signalaufnahme
Unter anderem stellten die Forscher fest, dass beide Proteine den Transport von Glutamat-Rezeptoren an die Zelloberfläche fördern. „Damit beeinflussen sie, wie empfänglich die Nervenzelle für eingehende Signale ist“, sagt von Engelhardt. Entscheidend für die Signalaufnahme ist jedoch nicht nur, dass die Rezeptoren zur Zellmembran gelangen, sondern auch, wie lange sie dort verweilen. Denn die Zellmembran ist dynamisch: ständig werden Bausteine ein- und ausgebaut. Darauf haben die Hilfsmoleküle unterschiedliche Wirkung, stellten die Forscher fest: Damit die AMPA-Rezeptoren in der Zellhülle über längere Zeit verankert bleiben, ist TARP Gamma-8 notwendig. CKAMP44 hingegen spielt dafür keine Rolle.
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Kurzzeit- und Langzeitplastizität
„Synapsen verändern ihre Kommunikation in Abhängigkeit davon, wie stark sie beansprucht werden. Diese aktivitätsabhängige Anpassung nennt man Plastizität. Die Veränderungen sind manchmal nur vorübergehend, manchmal von langer Dauer“, erläutert von Engelhardt. „TARP Gamma-8 beeinflusst die Langzeitplastizität. Es verleiht der Zelle die Fähigkeit, die synaptische Kommunikation über längere Zeit zu verstärken. Je mehr Rezeptoren auf der Empfängerseite der Synapse vorkommen, desto besser ist die neuronale Verbindung.“ Die Anzahl der Rezeptoren ändert sich nicht plötzlich, sondern bleibt über einen gewissen Zeitraum weitgehend stabil. „Hier geht es um einen Effekt, der Stunden, Tage oder noch länger andauern kann. Diese Langzeitwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass Erinnerungen entstehen können. Damit etwas im Gedächtnis bleibt, muss sich die Verbindung zwischen Nervenzellen dauerhaft verändern“, sagt der Wissenschaftler.
Wirkung zeigten CKAMP44 und TARP Gamma-8 aber auch auf kurzer Zeitskala. Das Forscherteam fand heraus, dass die Moleküle einen Effekt darauf haben, wie schnell die AMPA-Rezeptoren wieder empfangsbereit sind. „Hat Glutamat angedockt, dauert es einen gewissen Augenblick, bis der Rezeptor auf den nächsten Neurotransmitter reagieren kann. CKAMP44 verlängert diese Zeitspanne. Im Gegensatz dazu führt TARP Gamma-8 dazu, dass sich der Rezeptor schneller erholt“, so von Engelhardt. Infolgedessen schwächt CKAMP44 die synaptische Verbindung vorübergehend ab, wohingegen TARP Gamma-8 die Kommunikation verstärkt. Durch das Zusammenspiel der Proteine kann eine Synapse ihre Empfindlichkeit auf ein bestimmtes Niveau einpegeln. Dieser Zustand kann Millisekunden bis zu einigen Sekunden andauern, bevor die Empfangsstärke erneut angepasst wird. Fachleute sprechen von „Kurzzeitplastizität“. „Letztlich beeinflussen diese Moleküle, wie gut die Nervenzelle auf rasch aufeinanderfolgende Signale reagieren kann“, fasst der Wissenschaftler die Befunde zusammen. „Über derlei Dauerfeuer können Netzwerke von Neuronen ihre Aktivität aufeinander abstimmen. Das ist im Gehirn ein ganz normaler Vorgang.“
Einfluss auf die Gestalt der Nervenzellen
Zur Überraschung der Forscher zeigte sich, dass die beiden Proteine neben den synaptischen Eigenschaften auch die Gestalt der Nervenzellen mitbestimmen: Fehlen die Helfermoleküle, so haben die Neuronen weniger Fortsätze, mit denen sie mit anderen Nervenzellen in Verbindung treten. „Der Organismus kann mittels CKAMP44 und TARP Gamma-8 neuronale Verbindungen auf mehrfache Weise regulieren“, erklärt von Engelhardt. „Dabei kommt es auf die Balance zwischen beiden Partnern an, da sie teils eine konträre Wirkung haben. Wie die Nervenzellen des Hippokampus auf Signale aus anderen Hirnregionen reagieren, hängt somit stark von dem Vorhandensein und Verhältnis dieser Moleküle ab.“ Da die beiden Moleküle so unmittelbar auf die Struktur und die Funktion der Synapsen der Körnerzellen einwirken, hält es Jakob von Engelhardt für durchaus wahrscheinlich, dass sie einen Einfluss auch auf das Lernen und das Gedächtnis haben.
Dendritische Dornfortsätze (Spines): Die Antennen der Neuronen
Dendriten, die sich meist stark verzweigen, tragen kleine Fortsätze, die als dendritische Dornen (engl. "spines") bezeichnet werden. Diese wirken wie die Antennen eines Neurons: Über Synapsen stehen sie in Kontakt mit Axonen oder Nervenzellkörpern, über welche sie hereinkommende Signale aufnehmen. Bis zu 10.000 Fortsätze dendritische Dornen kann ein einzelner Zellkörper haben.
Struktur und Funktion von Spines
Spines sind winzige, pilzförmige Ausstülpungen an den Dendriten von Nervenzellen. Sie dienen als Kontaktstellen für Synapsen und spielen eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Übertragung. Die Anzahl und Form der Spines können sich im Laufe der Zeit verändern, was ein wichtiger Mechanismus der neuronalen Plastizität ist.
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Synaptische Plastizität und Spine-Dynamik
Dauerhafte Veränderungen in der synaptischen Stärke korrelieren mit einer veränderten Größe dendritischer Dornfortsätze, den Spines. Beim Erlernen neuer Erinnerungen verstärken besonders aktive Synapsen ihre Verbindungen in einem Prozess, der als „Langzeitpotenzierung“ (LTP) bekannt ist.
Eine aktuelle Studie legt eine neue Sichtweite nahe, wie benachbarte Synapsen ihre Reaktion auf Plastizitätssignale koordinieren. Forschende aus Bonn und Japan haben herausgefunden, dass die gemeinsame Nutzung von Proteinen und Calcium die synaptische Plastizität zu einer kollektiven Aktion macht, bei der das Verhalten einer Synapse beeinflusst, wie die anderen reagieren können.
„Wenn mehrere Synapsen gleichzeitig potenzieren möchten und nahe beieinanderliegen, konkurrieren sie miteinander, sodass jede Synapse weniger stark potenziert, als wenn sie alleine wäre. Andererseits kann die gleichzeitige Potenzierung weniger Synapsen durch den Überlauf aktivierter Ressourcen die Plastizität anderer Synapsen erleichtern“, sagt Prof. Tatjana Tchumatchenko, vom Institut für Experimentelle Epileptologie und Kognitionsforschung am UKB und Mitglied im Transdisziplinären Forschungsbereich (TRA) „Modelling“ der Universität Bonn.
Wettbewerb und Kooperation zwischen Spines
Die Forschenden aus Bonn und Japan setzten die Freisetzung von Glutamat, einem wichtigen erregenden Botenstoff im Gehirn, in Verbindung mit computergestützten Modellen ein, um die molekularen Prozesse der Plastizität mehrerer Spines zu untersuchen. „Die Glutamat-Freigabe ermöglicht eine präzise Manipulation ausgewählter Synapsen, was uns erlaubt hat, genau zu beobachten, wie viele Synapsen sich potenzieren und in welchem Ausmaß“, erklärt Dr. Thomas Chater, der die Forschung am RIKEN Center for Brain Science in Japan durchführte.
Die Studienleiterinnen Prof. Tchumatchenko und Prof. Goda waren besonders überrascht von dem Ausmaß der Konkurrenz unter benachbarten Dornfortsätzen, die in den ersten zwei bis drei Minuten nach der Auslösung der Plastizität am stärksten war und die Richtung und das Ausmaß der Plastizität beeinflusste. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass die räumliche Anordnung gleichzeitig stimulierter Synapsen die Dynamik des Wachstums oder Schrumpfens von Spines erheblich beeinflusst, was darauf hindeutet, dass mehrere auf demselben Dendriten gespeicherte Erinnerungen einander beeinflussen könnten“, erklärt Prof. Goda.
Die Blut-Hirn-Schranke: Schutz und Herausforderung
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) ist eine physiologische Barriere zwischen dem Blutkreislauf und dem Zentralnervensystem. Aufgrund ihrer sehr selektiven Filterfunktion schützt die BHS das Gehirn einerseits vor Krankheitserregern und Giftstoffen. Andererseits erschwert diese Schutzfunktion zuweilen auch den Transfer von Neurotransmittern und Wirkstoffen, mit denen Ärzte eine neurobiologische Erkrankung behandeln wollen.
Für die BHS sind vor allem zwei Zelltypen wichtig. Zum einen die Endothelzellen der Kapillaren: Sie kleiden die Blutgefäße zum Blut hin aus. Die Zellen sind über so genannte tight junctions eng miteinander verknüpft - das sind schmale Bänder von Membranproteinen, die sich straff um die Zellen herum winden. Diese tight junctions haben einen großen Anteil an der Schrankenfunktion der BHS. Zum anderen prägen Astrozyten die BHS: Sie bedecken mit ihren Fortsätzen („Füßchen“) die Kapillargefäße.
Synapsen und Spines bei neurodegenerativen Erkrankungen
In neurodegenerativen Erkrankungen ist die Stabilität und Dynamik dieser Spines, und damit auch die Stabilität von Synapsen, gestört. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler erforschen daher eine mögliche protektive Rolle von BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) bei der Stabilisierung von Spines. Sie untersuchen die Veränderungen der Dynamik von Spines in Mausmodellen von Alzheimer Demenz (AD) und der Huntington Erkrankung (HD), bei denen BDNF aufgrund genetischer Defekte nur noch reduziert gebildet wird. Um die Funktion von BDNF auf mechanistischer Ebene besser zu verstehen, wird der Einfluss des Zelladhäsionsproteins N-cadherin auf die Dynamik von Spines untersucht.