Einführung
Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz und betrifft weltweit Millionen von Menschen. Sie ist gekennzeichnet durch einen fortschreitenden Verlust kognitiver Fähigkeiten, der das Denken, Lernen, Erinnern und die Orientierung beeinträchtigt. Die Ursachen der Alzheimer-Krankheit sind komplex und noch nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass eine Kombination aus genetischen, umweltbedingten und altersbedingten Faktoren eine Rolle spielt. Ein zentraler Aspekt der Alzheimer-Pathologie ist die Beeinträchtigung der synaptischen Übertragung, also der Kommunikation zwischen Nervenzellen im Gehirn. Dieser Artikel beleuchtet die Rolle der synaptischen Übertragung bei der Alzheimer-Krankheit, die zugrunde liegenden Mechanismen und mögliche therapeutische Ansätze.
Die Rolle der Synapsen bei der Alzheimer-Krankheit
Synapsen sind die Kontaktstellen zwischen Nervenzellen (Neuronen) und spielen eine entscheidende Rolle bei der Übertragung von Nervensignalen. Sie ermöglichen die Kommunikation zwischen Neuronen und sind somit essenziell für alle kognitiven Funktionen. Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu einer Beeinträchtigung der synaptischen Funktion, was zu einem Verlust von Synapsen und letztendlich zum Absterben von Nervenzellen führt.
Synaptischer Verlust: Studien haben gezeigt, dass der Verlust von Synapsen einer der frühesten und stärksten Indikatoren für die Alzheimer-Krankheit ist. Dieser Verlust korreliert eng mit dem Ausmaß der kognitiven Beeinträchtigung.
Beeinträchtigung der synaptischen Plastizität: Die synaptische Plastizität, also die Fähigkeit der Synapsen, sich in ihrer Stärke und Effizienz zu verändern, ist entscheidend für das Lernen und das Gedächtnis. Bei der Alzheimer-Krankheit ist die synaptische Plastizität beeinträchtigt, was zu Schwierigkeiten beim Lernen neuer Informationen und beim Abrufen bestehender Erinnerungen führt.
Beta-Amyloid und seine Auswirkungen auf die synaptische Übertragung
Ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind die Ablagerungen von Beta-Amyloid (Aβ) im Gehirn, die sich zu Plaques verklumpen. Diese Plaques wirken toxisch auf Neuronen und beeinträchtigen die synaptische Funktion.
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Toxische Wirkung von Aβ-Oligomeren: Neuere Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass nicht nur die großen Aβ-Plaques, sondern vor allem die kleinen Aβ-Oligomere besonders toxisch für die Nervenzellen sind. Diese Oligomere bilden kleinere, aber viel schädlichere Ablagerungen im Inneren der Nervenzellen und führen zu einer deutlichen Funktionsstörung der Neuronen.
Beeinträchtigung der synaptischen Übertragung durch Aβ: Aβ kann die synaptische Übertragung auf verschiedene Weisen beeinträchtigen. Es kann sich an Synapsen anlagern und die Signalübertragung stören, die Freisetzung von Neurotransmittern beeinflussen und die synaptische Plastizität beeinträchtigen.
Aβ und Kalzium-Dysregulation: Aβ kann die Kalzium-Homöostase in Neuronen stören, was zu einer veränderten Kalzium-Durchlässigkeit von spannungsabhängigen Kalzium-Kanälen führt. Dies kann die Signalübertragung zwischen Neuronen nachhaltig stören. Professor Martin Korte und sein Team an der Technischen Universität Braunschweig konnten in einer Studie belegen, wie ein gestörtes Calcium-Gleichgewicht in Neuronen am Beginn der Alzheimer-Krankheit vorliegt und wohl zu den frühen Gedächtnisausfällen beiträgt.
Die Rolle des Amyloid-Vorläuferproteins (APP)
Das Amyloid-Vorläuferprotein (APP) spielt eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Erst wenn aus diesem Protein das sogenannte Beta-Amyloid ausgeschnitten wird, kann es zu der weit verbreitenden Form der Altersdemenz kommen. Denn dieses Protein verklumpt zu großen Plaques, die toxisch auf Neuronen wirken. Wie ein Team um Professor Dr. Jochen Herms, Zentrum für Neuropathologie und Prionforschung der Ludwig-Maximilians-Universität (LMU) München, jetzt in der Online-Ausgabe des "Journal of Neuroscience" nachweist, hat das Beta-Amyloid aber nicht nur diese schädliche Wirkung. Vielmehr zeigen Nervenzellen ohne APP - und damit ohne Beta-Amyloid - Veränderungen bei der Bildung von Synapsen. Das sind die Kontaktstellen zwischen Neuronen und damit wichtige Stationen bei der Übertragung von Nervensignalen. "Das Beta-Amyloid hat also wohl auch eine normale Funktion im Gehirn", so Herms.
Die Rolle von SNX32
Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) und Sequenzierungsanalysen haben die Entdeckung neuer Gene, die mit der Entstehung der Alzheimer-Demenz (AD) zusammenhängen, beschleunigt. Jedoch hinkt die funktionelle Validierung in Modellsystemen hinterher, wodurch die Translation von Erkenntnissen aus der Genetik in neue Therapien verlangsamt wird. Des Weiteren ist die Zuordnung von Genen zu gewissen Risikoloci nicht eindeutig. In einem neuartigen Ansatz wird dieses Problem umgangen, indem Protein- und Transkriptionssignaturen in GWAS einbezogen werden. Hierbei wurde SNX32 als neues AD-assoziiertes Gen identifiziert. SNX32 gehört zur Sorting-Nextin Familie, deren Funktionen bisher kaum bekannt sind, weshalb Daten fehlen, die deren Fehlregulationen mit der AD Pathophysiologie in Verbindung bringen. Es ist bekannt, dass Sorting-Nexine Proteostase und Proteinsortierung im Retromer-Komplex, einem wichtigen Teil des endosomalen Transportwegs zwischen trans-Golgi-Netzwerk und der Plasmamembran, regulieren. Der Funktionsverlust des Retromer-Komplexes führt zu Behinderung der synaptischen Übertragung und Proteostase.
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Tau-Protein und seine Auswirkungen auf die synaptische Funktion
Ein weiteres Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit sind die Ablagerungen von Tau-Protein im Inneren der Nervenzellen, die sich zu Fibrillen verknäulen. Diese Tau-Fibrillen beeinträchtigen die Struktur und Funktion der Nervenzellen und tragen zum Absterben von Neuronen bei.
Hyperphosphorylierung von Tau: Bei der Alzheimer-Krankheit wird das Tau-Protein von hyperaktiven Enzymen, den Proteinkinasen wie beispielsweise der Kinase MARK, überphosphoryliert. Das heißt, an vielen Stellen von Tau sitzen plötzlich Phosphatgruppen. So kann es seine Funktion nicht mehr ausüben.
Beeinträchtigung des axonalen Transports: Tau stabilisiert die Mikrotubuli, jene röhrenförmigen Proteinfasern, die ein wesentlicher Bestandteil des Grundgerüsts aller Zellen sind. Durch die Hyperphosphorylierung von Tau wird der Transport von Proteinen und Nährstoffen entlang der Axone beeinträchtigt, was zum Verlust von Synapsen und zum Absterben von Nervenzellen führt.
Neuroinflammation und synaptische Dysfunktion
Neben den Ablagerungen von Aβ und Tau spielt auch die Neuroinflammation, also eine Entzündungsreaktion im Gehirn, eine wichtige Rolle bei der Alzheimer-Krankheit.
Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten: Bei der Alzheimer-Krankheit werden Mikroglia und Astrozyten aktiviert, was zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren führt. Diese Entzündungsmediatoren können die synaptische Funktion beeinträchtigen und zum Absterben von Nervenzellen beitragen.
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Defektes Myelin: In einer neuen Studie gingen Forschende der möglichen Rolle des altersbedingten Myelin-Abbaus bei der Entstehung von Alzheimer auf den Grund. Im Fokus ihrer Arbeit lag ein typisches Merkmal der Demenzerkrankung: Kennzeichnend für Alzheimer sind die Ablagerungen bestimmter Proteine im Gehirn, die sogenannten Amyloid-Beta-Peptide oder kurz Aꞵ-Peptide. Gleichzeitig erregen die Myelin-Defekte die Aufmerksamkeit von Immunzellen des Gehirns, den Mikroglia. Werden die Mikroglia jedoch sowohl mit defektem Myelin als auch mit Amyloid-Plaques konfrontiert, entfernen sie in erster Linie die Myelin-Reste, während sich die Plaques weiter ansammeln können. Die Ergebnisse der Studie zeigen erstmals, dass defektes Myelin im alternden Gehirn das Risiko erhöht, dass sich Aꞵ-Peptide ablagern.
Genetische Faktoren und synaptische Übertragung
Genetische Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Mutationen in bestimmten Genen können das Risiko für die Entwicklung der Krankheit erhöhen.
APP-, PSEN1- und PSEN2-Mutationen: Mutationen in den Genen APP, PSEN1 und PSEN2 sind mit der familiären, früh einsetzenden Form der Alzheimer-Krankheit assoziiert. Diese Mutationen beeinflussen die Produktion von Aβ und können die synaptische Funktion beeinträchtigen.
ApoE-ε4-Allel: Das ApoE-ε4-Allel auf dem Chromosom 19 ist ein wichtiger genetischer Risikofaktor für die sporadische, spät einsetzende Form der Alzheimer-Krankheit. Das ApoE-Protein spielt eine Rolle beim Transport von Lipiden im Gehirn und kann die Aβ-Ablagerung und die synaptische Funktion beeinflussen.
Weitere Faktoren, die die synaptische Übertragung beeinflussen
Neben den genannten Faktoren gibt es noch weitere Faktoren, die die synaptische Übertragung bei der Alzheimer-Krankheit beeinflussen können.
Metabolisches Syndrom: Das metabolische Syndrom, eine Kombination aus Übergewicht, Bluthochdruck, erhöhten Blutzuckerwerten und Fettstoffwechselstörungen, ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit assoziiert. Stoffwechselstörungen können die synaptische Funktion beeinträchtigen und die Aβ-Ablagerung fördern.
Entzündungen im Körper: Chronische Entzündungen im Körper, beispielsweise durch Parodontitis, können das Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit erhöhen. Entzündungsmediatoren können ins Gehirn gelangen und die synaptische Funktion beeinträchtigen.
Virale Infektionen: Studien deuten darauf hin, dass bestimmte virale Infektionen, wie beispielsweise Herpes-simplex-Infektionen, das Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit erhöhen können. Viren können ins Gehirn gelangen und Entzündungen und Schäden an Nervenzellen verursachen.
Kupfer: Niedrige Kupferkonzentrationen stören die Amyloid-β-Homöostase im Gehirn, indem sie dessen Produktion und Clearance verändern.
Therapeutische Ansätze zur Verbesserung der synaptischen Übertragung
Die Beeinträchtigung der synaptischen Übertragung ist ein zentraler Aspekt der Alzheimer-Pathologie, daher zielen viele therapeutische Ansätze darauf ab, die synaptische Funktion zu verbessern.
Acetylcholinesterase-Hemmer: Acetylcholinesterase-Hemmer erhöhen die Konzentration des Neurotransmitters Acetylcholin im synaptischen Spalt, was die synaptische Übertragung verbessern kann. Diese Medikamente werden häufig zur Behandlung der Symptome der Alzheimer-Krankheit eingesetzt.
NMDA-Rezeptor-Antagonisten: NMDA-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielsweise Memantin, blockieren die Wirkung des Neurotransmitters Glutamat an den NMDA-Rezeptoren. Dies kann die synaptische Übertragung verbessern und Nervenzellen vor Exzitotoxizität schützen.
Antikörper-Therapie: Moderne Antikörper-Medikamente zielen darauf ab, die Aβ-Plaques im Gehirn zu entfernen. Obwohl diese Medikamente den Krankheitsverlauf etwas verzögern können, können sie den kognitiven Abbau nicht dauerhaft aufhalten.
TwinF Interface Inhibitoren: Ein Forschungsteam unter der Leitung des Neurobiologen Prof. Dr. Hilmar Bading von der Universität Heidelberg hat einen molekularen Mechanismus entdeckt, der entscheidend zum Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit beiträgt. In gemeinsamen Untersuchungen mit Wissenschaftlern der Shandong-Universität (China) wies das Team an einem Alzheimer-Mausmodell nach, dass ein neurotoxisch wirkender Protein-Protein-Komplex für das Absterben von Nervenzellen im Gehirn und den daraus resultierenden kognitiven Verfall verantwortlich ist. Der neurotoxisch wirkende NMDAR/TRPM4-Komplex ist bei Alzheimer-Mäusen im Vergleich mit gesunden Tieren deutlich vermehrt zu finden, wie die Forschungen zeigen. Mithilfe eines neuartigen Wirkstoffprinzips - einem sogenannten „TwinF Interface Inhibitor“ mit der Bezeichnung FP802, den Prof. Bading und sein Team am IZN in früheren Untersuchungen entdeckt haben, ist es gelungen, den tödlichen Protein-Protein-Komplex zu zerlegen.
APPsα-Gentherapie: In einer Studie wurde über eine Langzeitexpression von APPsα versucht, das Gleichgewicht in der APP-Spaltung wiederherzustellen. Damit sollten die Krankheitssymptome - zumindest im Mausmodell der Alzheimer-Krankheit - verhindert bzw. abgemildert werden. Hierbei wurde beobachtetet, dass allein eine langfristige, kompensierende Expression von APPsα in der Lage war, das physiologisch wichtige Calcium-Gleichgewicht wiederaufzubauen. Weiterhin konnte die zuvor beeinträchtigte synaptische Plastizität wiederhergestellt werden.
Lebensstiländerungen: Lebensstiländerungen, wie beispielsweise regelmäßige körperliche Aktivität, eine gesunde Ernährung und kognitives Training, können die synaptische Funktion verbessern und das Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit senken.
Prävention
Im Rahmen der Sekundärprävention können Lebensstilanpassungen und die Vermeidung von Faktoren, die eine Alzheimer-Erkrankung fördern, zu mehr Gehirngesundheit beitragen. In der Regel spielen diese insbesondere in frühen Stadien, wie der leichten kognitiven Störung („mild cognitive impairment“, MCI) eine wichtige Rolle. Aber auch Menschen ohne Beschwerden können von solchen Lebensstilveränderungen als Maßnahmen der Primärprävention profitieren: Alzheimer-Symptome treten häufig erst Jahrzehnte nach Entstehung der charakteristischen Eiweißablagerungen im Gehirn auf. Folgende Lebensstilanpassungen können zu mehr Gehirngesundheit beitragen:
- Kognitive Aktivität: beugt Inaktivität des Gehirns vor.
- Ernährung: können das Alzheimer-Risiko um 30% senken.
- Soziale Interaktion: halten das Gehirn aktiv und können die Lebensqualität erhöhen.
- Hörgeräte: um je nach Situation einem Hörverlust entgegenzuwirken.
- Blutdruckkontrolle: hilft, den Bluthochdruck zu reduzieren.
- Bewegung: um Risikofaktoren zu minimieren.
- Rauchverzicht: um Risikofaktoren zu minimieren.
- Schlaf: um das Wohlbefinden zu steigern.
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