Neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, ALS und BSE stellen eine wachsende Herausforderung für die alternde Bevölkerung dar. Obwohl jede Krankheit einzigartige klinische Merkmale aufweist, deuten Forschungsergebnisse darauf hin, dass gemeinsame Mechanismen, insbesondere die Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen, eine Rolle bei ihrer Pathogenese spielen. Im Fokus dieser Betrachtung stehen Synuclein Plaques und ihre Verstrickung in die Neurodegeneration, insbesondere im Kontext der Parkinson-Krankheit und in Wechselwirkung mit anderen neurodegenerativen Prozessen wie der Amyloid-β-Plaquebildung bei Alzheimer.
Die Rolle von Alpha-Synuclein bei Parkinson
Die Parkinson-Krankheit (PK) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die durch den Verlust dopaminerger Neurone in der Substantia nigra gekennzeichnet ist. Ein Schlüsselfaktor bei der PK ist die Aggregation von Alpha-Synuclein (αSyn) und die Bildung intraneuronaler Einschlüsse, bekannt als Lewy-Körperchen (LK). αSyn spielt eine wichtige Rolle bei der neuronalen Plastizität, dem Transport und der Freisetzung synaptischer Vesikel und beeinflusst die Dopamin-Homöostase über verschiedene biochemische Signalwege.
Alpha-Synuclein: Mehr als nur ein Übeltäter
Jacqueline Burré, eine deutsche Biochemikerin am Weill Cornell Medical College in New York City, forscht seit etwa 15 Jahren an dem für Parkinson relevanten Protein Alpha-Synuclein. Bei Erkrankten reichern sich fehlgefaltete Versionen davon in rundlichen Ablagerungen an, den Lewy-Körperchen. Die Verklumpungen sind insbesondere in der für Bewegungsprozesse wichtigen Substantia nigra im Mittelhirn zu finden. Burré interessiert aber vor allem, welche Aufgaben es im Normalzustand erfüllt. »Wir denken, dass Alpha-Synuclein dabei hilft, das Gehirn gesund zu halten«, sagt sie. Grundsätzlich ist Alpha-Synuclein, wenn auch nur in geringen Mengen, in der gesamten Nervenzelle verteilt, wo es verschiedene Funktionen hat: So ist es an der DNA-Reparatur beteiligt, reguliert die Bereitstellung von Energie in den Mitochondrien oder interagiert mit Fetten. Mit Abstand am häufigsten kommt es jedoch in der präsynaptischen Nervenendigung vor, wo es die Signalübertragung zwischen den Zellen unterstützt.
Das Gleichgewicht zwischen löslicher und aggregierter Form
Es wird angenommen, dass das Gleichgewicht zwischen löslicher und aggregierter αSyn-Form für das Überleben dopaminerger Neurone entscheidend ist. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass präfibrilläre, lösliche Oligomere die Hauptursache für Neurotoxizität sind, während LK möglicherweise einen Schutzmechanismus durch die Isolierung toxischer Oligomere darstellen.
Alpha-Synuclein und die synaptische Funktion
Alpha-Synuclein stabilisiert das Gefüge an der Synapse, indem es mit einem weiteren Protein in der Vesikelmembran interagiert. Diese Funktion haben Burré und ihr Team im Jahr 2010 bei Untersuchungen an Zellen und Mäusen entdeckt. Zwei Jahre lang beobachteten sie Nagetiere, die kein Alpha-Synuclein bilden konnten. »Zunächst ging es ihnen gut«, sagt die Biochemikerin. »Das änderte sich aber irgendwann.« Die Mäuse entwickelten unter anderem Bewegungsstörungen und starben früher als gesunde Nager. In einer Analyse von Gewebeproben stellten die Fachleute fest, dass die Mäuse im Alter weniger SNARE-Komplexe bildeten als betagte Vergleichstiere. Burré vermutet deshalb, dass sich die SNARE-Proteine ohne Alpha-Synuclein stärker abnutzen: »Wenn Proteine immer und immer wieder eingesetzt werden, entstehen kleine Fehler in ihrer Struktur.« Auch wenn Alpha-Synuclein wohl nicht unabdingbar für die Fusion von Membranen ist: »Es macht den Prozess wirkungsvoller oder erhält ihn über die lange Zeit, die wir leben, aufrecht«, erklärt die Biochemikerin. Außerdem übernimmt das Protein noch eine weitere Funktion in den Synapsen, wie die New Yorker Gruppe 2013 gezeigt hat: Es verbindet mehrere Vesikel miteinander, indem es sich an ihre Membranen bindet. Dadurch entsteht eine Art Vesikel-Pool, aus dem einzelne Bläschen nur langsam wieder freikommen. »Es könnte sein, dass der Pool als Reserve dient«, spekuliert Burré. Wenn eine Nervenzelle ein besonders starkes Signal weitergeben muss, könnten die dafür notwendigen Botenstoffe durch den Vesikelvorrat in ausreichender Menge bereitgestellt werden. Fehlt Alpha-Synuclein, verkleinert sich die Vesikelreserve.
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Alpha-Synuclein und der Prion-Mechanismus
Die Rolle von αSyn im Zusammenhang mit dem Prion-Mechanismus ist Gegenstand aktueller Forschung. Während einige Studien darauf hindeuten, dass αSyn sich wie ein Prion verhalten kann, argumentieren andere, dass dies nicht der Fall ist. Forscher um Donato Di Monte vom Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen kritisieren Experimente, bei denen Prion-Formen von αSyn in Versuchstiere gespritzt werden, da diese wenig mit dem natürlichen Krankheitsprozess zu tun haben. Di Monte geht davon aus, dass bei manchen Parkinsonformen die Nerven viel zu viel αSyn bilden und fragt, ob es nicht auf die Menge ankommt anstatt auf eine krankhafte Form des Proteins. Experimente an Mäusen zeigten, dass sich ein Überschuss an αSyn innerhalb des Gehirns ausbreitet und zwar nach dem Muster, das man von Parkinson her kennt. Dieses Protein wird offenbar aktiv von Nervenzelle zu Nervenzelle weitergereicht. Nach sechs bis zwölf Wochen lassen sich auch erste Schädigungen an den feinen Ausläufer der Neurone beobachten.
Kontroverse um die Prion-Hypothese
Die Frage, ob αSyn Prion-Eigenschaften besitzt, ist umstritten. Mathias Jucker vom Hertie Zentrum für klinische Hirnforschung in Tübingen betont, dass die Experimente von Donato Di Monte darauf ausgelegt waren, den Prion-Mechanismus auszuhebeln, weshalb es kein Wunder sei, dass sie nichts gefunden haben. Di Monte beschreibt nach seiner Meinung einen zweiten Weg, über Alpha-Synuclein die Nerven schädigen kann. Dass die Probleme allerdings schon nach wenigen Wochen zu sehen sind, macht Mathias Jucker stutzig. Bei Parkinsonpatienten braucht es nämlich Jahrzehnte, bis Nervenschäden auftreten.
Therapieansätze und Forschungsrichtungen
Trotz der unterschiedlichen Theorien sind sich beide Lager einig, dass es wichtig ist, mit Therapien möglichst früh anzusetzen, um eine dauerhafte Schädigung zu vermeiden. Die unterschiedlichen Theorien führen jedoch zu sehr verschiedenen Forschungsansätzen bei der Entwicklung neuer Medikamente.
Wechselwirkungen mit anderen neurodegenerativen Prozessen
Alpha-Synuclein interagiert auch mit anderen Proteinen, die an neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt sind, wie Amyloid-β (Aβ) bei Alzheimer. Bachhuber et al. (2015) zeigten, dass αSyn die Bildung von Amyloid-β-Plaques inhibieren kann. Diese Wechselwirkungen sind komplex und noch nicht vollständig verstanden, aber sie deuten darauf hin, dass es gemeinsame Mechanismen gibt, die verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen zugrunde liegen.
Alpha-Synuclein und Tau-Pathologie
Alzheimer’s and Parkinson’s disease are the most prevalent neurodegenerative disorders globally, each characterized by distinct pathological hallmarks; primarily tau neurofibrillary tangles and amyloid-beta plaques in AD, and alpha-synuclein (α-Syn) Lewy bodies in PD. However, evidence suggests a complex interplay between these proteins, particularly α-Syn and tau, which may contribute to the progression of both diseases. Recent observations demonstrate the co-occurrence of α-Syn and tau pathologies in both AD and PD patients. At the molecular level, both proteins exhibit prion-like propagation properties and can undergo cross-seeding, where one misfolded protein species induces the misfolding, aggregation of the other and increasing neurotoxicity. These proteins also share common post-translational modifications, cellular clearance mechanisms, and are influenced by similar microenvironmental factors that favor protein aggregation. This review explores the potential mechanisms by which α-Syn in PD may influence tau pathology, potentially exacerbating AD like disease progression that may potentially contribute to cognitive decline in PD. This review also delves into the underlying molecular pathways, such as prion-like propagation, cross-seeding, and inflammatory responses that could mediate this interaction, leading to enhanced neurodegeneration in comorbid cases.
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Diagnostische Biomarker und Stadieneinteilung bei Alzheimer
Die Früherkennung und Diagnose von neurodegenerativen Erkrankungen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Therapien. Im Falle von Alzheimer wird das AT(N)-Scoring-System verwendet, um die Krankheit auf Basis der neuropathologischen Veränderungen zu diagnostizieren. A steht für Amyloidbeta-Pathologie, T für Tau-Pathologie und N für neurodegenerative Prozesse, die aber nicht Alzheimer-spezifisch sind.
Biomarker für Alzheimer
Zu den Biomarkern für Aβ-Plaques (mit „A“ gekennzeichnet) gehören die kortikale Amyloid-PET-Ligandenbindung und niedriges Aβ42 im Liquor. Zu den Biomarkern für fibrilläres Tau-Protein (mit „T“ gekennzeichnet) gehören erhöhtes phosphoryliertes Tau (p-tau) im Liquor und kortikale Tau-PET-Ligandenbindung. Schließlich wurden t-tau (totales Tau) im Liquor, FDG-PET-Hypometabolismus und Atrophie im MRT als Biomarker für Neurodegeneration und neuronale Schädigung (N) betrachtet.
Core-Biomarker und Stadieneinteilung
Nach der neuen Klassifizierung reicht eine Veränderung der Core-1-Biomarker (A und T) aus, um die biologische Diagnose der Alzheimerkrankheit zu stellen. Insbesondere sind die folgenden Tests für die Diagnose von AD geeignet: Amyloid-PET, Aβ42/40 im Liquor, p-tau181/Aβ42 im Liquor, t-tau/Aβ42 im Liquor, „genaue“ Plasmatests oder Kombinationen dieser Tests.
Serumbiomarker
Ein Merkmal der neuen Klassifizierung ist die Verwendung von Serummarkern bei der Diagnose. Verschiedene Kits stehen hier zur Auswahl. Die besten Ergebnisse liefern Kits, die das phosphorylierte Tauproteinp-tau217 bestimmen können. Diese zeigen eine hohe Korrelation mit Liquorbiomarkern.
Neue Therapieansätze
Aktuelle Therapieoptionen der PK umfassen insbesondere symptomatische Behandlungsstrategien. Aktuelle Forschungsansätze konzentrieren sich auf die zugrundeliegende Pathologie. Ein generelles Problem für die Wirkung von Arzneimitteln im ZNS stellt jedoch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) dar, welche eine effektive Barriere für kleinere Moleküle darstellt.
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Low-Intensity fokussierter Ultraschall (FUS)
Low-intensity fokussierter Ultraschall (FUS) ist eine neuartige Technologie, die akustische Energie zur Behandlung bestimmter Hirnregionen einsetzt ohne, dass eine Eröffnung des Schädels notwendig ist. Mit Hilfe von FUS und i.v. injizierten gasgefüllten Mikrobläschen (MB) kann die BHS vorübergehend eröffnet werden. Diese Technologie bietet daher interessante Optionen zur Behandlung der PK und anderen neurodegenerativen Erkrankungen mit Proteinaggregation. Die Arbeitsgruppe von Jürgen Götz am Queensland Brain Institute entwickelte ein Ultraschallverfahren (Scanning ultrasound, SUS), mit Hilfe dessen die Ultraschallenergie schrittweise im gesamten Maushirn appliziert werden kann. Sie konnte in verschiedenen Mausmodellen eine signifikante Reduktion von extrazellulären Amyloid-β-Plaques und intrazellulären Tau Fibrillen durch die SUS-Anwendung zeigen.
Die Bedeutung der Grundlagenforschung
Die Erforschung der eigentlichen Aufgaben von Proteinen wie Alpha-Synuclein, Beta-Amyloid und Huntingtin im gesunden Zustand ist von entscheidender Bedeutung, um die Mechanismen zu verstehen, die zu ihrer Fehlfaltung und Aggregation führen.
Die Rolle von Beta-Amyloid bei Alzheimer
Beta-Amyloid hält den Aktivitätspegel von Nervenverbindungen innerhalb eines Netzwerks stabil und kann ihn bei Bedarf hoch- und herunterregulieren. Jene so genannte synaptische Plastizität wird dann wichtig, wenn Teile des Nervensystems geschädigt sind und ihr Ausfall kompensiert werden muss: Senden einzelne Zellen zu starke Signale, feuern andere dafür weniger und umgekehrt. Ohne Beta-Amyloid fehlt den Nervenzellen diese Fähigkeit, wie Fachleute unter Beteiligung von Ulrike Müller von der Universität Heidelberg 2021 zeigten. »Beta-Amyloid macht aber nur ein kleines Stück des Vorläufer-Proteins APP aus«, sagt die Alzheimerforscherin. Denn APP besitzt vielseitige, zum Teil überlebenswichtige Funktionen.
Die Rolle von Huntingtin bei Chorea Huntington
So schädlich die mutierte Variante ist, so unentbehrlich ist das nicht mutierte Gen. Es wirkt an der DNA-Reparatur mit sowie am Vesikeltransport in der Synapse und schützt vor Zelltod. Darüber hinaus scheint Huntingtin ein entscheidender Faktor in der Embryonalentwicklung zu sein.